王思楊，鄒家群，陳懿

400042 重慶，陸軍軍醫(yī)大學(xué)大坪醫(yī)院 乳腺甲狀腺外科

乳腺癌是最常見的惡性腫瘤，2020 年全球癌癥統(tǒng)計(jì)新發(fā)病例數(shù)和死亡病例數(shù)在女性惡性腫瘤中均排名首位［1］。據(jù)報(bào)道，人表皮生長因子受體（human epidermal growth factor receptor， HER）2 在15%～20%乳腺癌患者中呈過表達(dá)或基因擴(kuò)增狀態(tài)［2］，中國一項(xiàng)多中心臨床研究顯示HER2 陽性乳腺癌約占所有乳腺癌的24.7%［3］。隨著單克隆抗體（曲妥珠單抗、帕妥珠單抗）、小分子酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor， TKI）及抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC）等抗HER2 治療的相繼問世，HER2 陽性乳腺癌患者預(yù)后顯著改善［4-9］。

作為首個(gè)具有抗HER1/HER2/HER4 活性的國產(chǎn)第二代小分子TKI，吡咯替尼（pyrotinib）用于治療HER2 陽性乳腺癌顯示出令人鼓舞的抗腫瘤效果［10］。研究表明，單次口服吡咯替尼（80～400 mg）后3～5 小時(shí)達(dá)到峰值血藥濃度，平均消除半衰期為18.2 h，平均清除率為141 L/h，重復(fù)給藥后第8 天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度［11-13］。吡咯替尼口服后與血漿蛋白高度結(jié)合（86.9%～99.7%），主要由肝臟細(xì)胞色素P450 3A4 酶代謝，最終吡咯替尼及其代謝產(chǎn)物隨糞便（90.9%）和尿液（1.7%）排出體外［14-15］。吡咯替尼的臨床應(yīng)用往往受到抗HER2 治療相關(guān)不良事件阻礙，其相關(guān)性腹瀉可導(dǎo)致藥物劑量減少或治療中斷從而削弱療效且大大降低患者生活質(zhì)量。隨著吡咯替尼越來越廣泛的應(yīng)用，其相關(guān)性腹瀉愈發(fā)多見，本文將簡(jiǎn)要介紹吡咯替尼治療相關(guān)性腹瀉的發(fā)生特點(diǎn)、潛在病理機(jī)制以及適當(dāng)?shù)念A(yù)防和干預(yù)策略。

1 吡咯替尼相關(guān)性腹瀉發(fā)生特點(diǎn)

一項(xiàng)Ⅰ期的單中心、開放、劑量遞增的臨床研究（NCT01937689）首次評(píng)估了吡咯替尼在HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者中的安全性和耐受性［12］。38 例入組患者按劑量遞增設(shè)計(jì)分別口服80 mg、160 mg、240 mg、320 mg、400 mg、480 mg，以28 天為周期給藥（1 次/天），480 mg 組中2 例患者出現(xiàn)劑量限制性毒性（3 級(jí)腹瀉），由此確定400 mg（1 次/天）為口服吡咯替尼最大耐受劑量。38 例患者中最常見的吡咯替尼相關(guān)不良事件是腹瀉（44.7%），且腹瀉是唯一的吡咯替尼相關(guān)3 級(jí)不良事件（13.2%），未見4~5 級(jí)腹瀉發(fā)生。研究中，腹瀉的中位發(fā)病時(shí)間為治療開始后7.5 天，中位持續(xù)時(shí)間為4 天，大多數(shù)腹瀉發(fā)生在治療的第1 個(gè)周期，隨后的第2 周期腹瀉發(fā)生率降為8.3%。80～400 mg 劑量組中僅有400 mg 劑量組中的1 例患者因3 級(jí)腹瀉停藥1 天，其余腹瀉患者均在不中斷治療或減少吡咯替尼劑量情況下腹瀉癥狀緩解。

在上述吡咯替尼單藥研究基礎(chǔ)上，研究者們開展了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2 陽性轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的Ⅰ期臨床研究（NCT02361112）［13］，觀察到28 例患者中腹瀉為最常見不良事件（24 例，85.7%），其中3 例患者發(fā)生3 級(jí)腹瀉（10.7%），未見4～5 級(jí)腹瀉發(fā)生。中位腹瀉發(fā)病時(shí)間為治療開始后3 天，中位持續(xù)時(shí)間為2 天，大多數(shù)腹瀉發(fā)生在治療的第1 個(gè)周期，接下來的治療周期中發(fā)生率持續(xù)下降。腹瀉往往反復(fù)發(fā)作，每位患者腹瀉不良事件發(fā)生中位頻次為3 次，總計(jì)168 次腹瀉不良事件發(fā)生，大多數(shù)為1 級(jí)腹瀉（89.9%）。3 例3 級(jí)腹瀉患者其中1例因3級(jí)腹瀉中斷和減少吡咯替尼用藥劑量，1 例中斷卡培他濱治療，1 例停用卡培他濱。該聯(lián)合方案中觀察到腹瀉不良事件高于吡咯替尼單藥研究（排 除80 mg 和480 mg 劑 量 組，89.9% vs 45.4%），其中3 級(jí)腹瀉發(fā)生率也稍高于吡咯替尼單藥研究（10.7% vs 9.1%），原因可能是吡咯替尼和卡培他濱兩種藥物相關(guān)不良事件發(fā)生譜重疊導(dǎo)致腹瀉不良事件發(fā)生率升高。

徐兵河院士發(fā)起的多中心、開放、隨機(jī)Ⅱ期臨床研究（NCT02422199）［16］在未行腹瀉初級(jí)預(yù)防的情況下，發(fā)現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組96.9%患者發(fā)生腹瀉，其中15.4%的患者發(fā)生3 級(jí)腹瀉，腹瀉發(fā)生率和3 級(jí)腹瀉發(fā)生率均明顯高于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組（44.4%、4.8%）；兩組患者均未發(fā)生4～5級(jí)腹瀉。吡咯替尼組75%的病例在第1 次給藥后1～4 天即發(fā)生腹瀉，3 級(jí)腹瀉主要發(fā)生在治療的第1 個(gè)周期，其中50%的病例發(fā)生在開始治療后第2～15 天。隨著治療的進(jìn)行，腹瀉的發(fā)生率總體呈下降趨勢(shì)，2 例患者因腹瀉減少吡咯替尼劑量，腹瀉不良事件沒有導(dǎo)致研究治療的中斷。PHENIX 研究（NCT02973737）評(píng)估了吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱治療HER2 陽性局部復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者（既往接受曲妥珠單抗和紫杉類化療）的療效和安全性［17］。最常見的治療相關(guān)不良事件是腹瀉，吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組腹瀉發(fā)生率高于安慰劑聯(lián)合卡培他濱組（98.4% vs 68.1%），其中3 級(jí)腹瀉吡咯替尼組也高于安慰劑組（30.8% vs 12.8%），安慰劑組患者進(jìn)展后吡咯替尼單藥治療期間腹瀉發(fā)生率為88.7%，其中3 級(jí)腹瀉發(fā)生率22.5%。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組24.3%的患者在第1 個(gè)治療周期即出現(xiàn)3 級(jí)腹瀉，中位發(fā)生時(shí)間為8 天，隨著治療周期進(jìn)行發(fā)生率逐漸下降至較低水平，僅1 例患者因腹瀉而停用吡咯替尼。

與之前的研究發(fā)現(xiàn)相似，PHOEBE 研究（NCT-030-80805）［18］發(fā)現(xiàn)吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱組患者最常見不良事件仍是腹瀉（95%），其1～2 級(jí)和3 級(jí)腹瀉的發(fā)生率均明顯高于拉帕替尼聯(lián)合卡培他濱組（64% vs 54%、31% vs 8%），未見4～5 級(jí)腹瀉不良事件。吡咯替尼組第1 個(gè)治療周期25 例患者出現(xiàn)3級(jí)腹瀉（19%），第2 個(gè)周期3 級(jí)腹瀉發(fā)生率降至11例（8%），在隨后的治療周期維持在較低水平。2022年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)年會(huì)上，徐兵河院士牽頭開展的吡咯替尼聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽對(duì)比安慰劑聯(lián)合曲妥珠單抗和多西他賽治療HER2 陽性復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的PHILA 研究（NCT03863223）［19］以口頭匯報(bào)形式公布，在常見的治療相關(guān)不良事件方面吡咯替尼組3級(jí)腹瀉發(fā)生率顯著高于安慰劑組（46.5% vs 3.1%），3 級(jí)腹瀉主要發(fā)生在治療第1 周期，在第2 周期之后發(fā)生率顯著降低。

綜上，腹瀉是吡咯替尼抗HER2 治療期間最常見的不良事件，其癥狀出現(xiàn)時(shí)間早，持續(xù)時(shí)間短。吡咯替尼聯(lián)合卡培他濱方案腹瀉發(fā)生率高達(dá)85.7%～98.4%，3 級(jí)腹瀉發(fā)生率為10.7%～31%。面對(duì)如此高發(fā)的治療相關(guān)不良事件，了解吡咯替尼相關(guān)性腹瀉潛在機(jī)制有助于制定適當(dāng)?shù)念A(yù)防措施和治療策略。

2 吡咯替尼相關(guān)性腹瀉潛在機(jī)制

表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor， EGFR）是EGFR 大家族中的一種酪氨酸激酶跨膜受體，與表皮生長因子（epidermal growth factor，EGF）結(jié)合后可介導(dǎo)HER 同源/異源二聚體形成和自身磷酸化，從而發(fā)揮生物學(xué)作用［20］。EGF 可通過以下3 種途徑調(diào)節(jié)腸道屏障功能［21］：①激活EGFR-磷脂酶C-γ/蛋白激酶C（PLC-γ/PKC）和EGFR-細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶/絲裂原激活蛋白激酶（ERK/MAPK）調(diào)控緊密連接蛋白復(fù)合物，并與細(xì)胞質(zhì)支架蛋白相互作用形成腸道屏障；②刺激杯狀細(xì)胞分化產(chǎn)生黏蛋白Muc2，激活ERK1/2-PKC 通路，從而促進(jìn)Muc5AC 和Muc3 的表達(dá)，在腸黏膜上形成厚厚的黏液保護(hù)層，維持腸道屏障的完整性；③減少腸道細(xì)菌定植和移位來維持腸道菌群平衡。EGFR家族成員（HER1、HER2 、HER3、 HER4）通常在腸上皮中表達(dá)，并對(duì)腸細(xì)胞遷移、存活和分化進(jìn)行調(diào)節(jié)［22］。目前吡咯替尼治療相關(guān)性腹瀉機(jī)制并不清楚，鑒于上述EGFR 在調(diào)節(jié)腸道屏障功能中的作用，其中一種可能是吡咯替尼抑制EGFR 下游信號(hào)通路，阻礙腸上皮細(xì)胞增殖和電解質(zhì)、營養(yǎng)物質(zhì)的運(yùn)輸，引起腸黏膜萎縮，從而破壞腸道屏障完整性，導(dǎo)致腹瀉。

腸液分泌是由腸細(xì)胞向腸腔分泌活性氯離子引起的，氯離子通過Na-K-2Cl 協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白-1（NKCC1）從基底外側(cè)膜或血液進(jìn)入細(xì)胞，并通過環(huán)磷酸腺苷（cAMP）和鈣離子通道進(jìn)入腸腔。既往研究表明，HER-TKI 引起腹瀉的主要機(jī)制是通過激活腸細(xì)胞基底外側(cè)膜鉀離子通道和頂端膜的氯離子通道增加腸細(xì)胞氯離子分泌，在TKI 誘導(dǎo)的大鼠腹瀉模型中，鉀離子通道和氯離子通道抑制劑可減少最高達(dá)75%的糞便含水量［23］。EGFR 在腸細(xì)胞的基底外膜上大量表達(dá)，通過磷脂酰肌醇3 激酶/蛋白激酶B（PI3K/AKT）和PKC 信號(hào)通路抑制氯化物分泌，當(dāng)TKI 抑制受體磷酸化，它們不再能夠負(fù)調(diào)控氯離子分泌，這導(dǎo)致過量的氯化物進(jìn)入腸腔，為鈉和水的細(xì)胞旁運(yùn)動(dòng)提供動(dòng)力，導(dǎo)致分泌性腹瀉［24］。基于此，吡咯替尼相關(guān)性腹瀉另一種可能機(jī)制是當(dāng)吡咯替尼與EGFR 結(jié)合抑制其磷酸化時(shí)，激活腸細(xì)胞基底外側(cè)膜鉀離子通道和頂端膜的氯離子通道，EGFR失去負(fù)調(diào)節(jié)氯化物分泌能力，導(dǎo)致氯化物過度進(jìn)入管腔，導(dǎo)致分泌性腹瀉。

了解吡咯替尼相關(guān)性腹瀉的致病機(jī)制對(duì)于制定有效的預(yù)防和干預(yù)方案以降低發(fā)病率和嚴(yán)重程度非常重要。然而，吡咯替尼相關(guān)性腹瀉的確切機(jī)制仍不清楚，可能是多因素共同作用結(jié)果。

3 吡咯替尼相關(guān)性腹瀉預(yù)防及干預(yù)

腹瀉是最常見的吡咯替尼治療相關(guān)不良事件，美國國立癌癥研究所不良事件通用術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)（National Cancer Institute-Commin Terminology Criteria for Adverse Events， NCI-CTCAE）5.0 版基于與正常每天排便量相比每天排便量增加程度將腹瀉進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)分級(jí)［25］，吡咯替尼治療期間需要每天口服用藥，即使是1～2 級(jí)腹瀉也會(huì)影響患者生活質(zhì)量，而3 級(jí)甚至更高級(jí)別腹瀉可導(dǎo)致水、電解質(zhì)紊亂，日常生活活動(dòng)受限，嚴(yán)重時(shí)可能危及患者生命。因此，腹瀉的預(yù)防和干預(yù)至關(guān)重要。

基于CTCAE 5.0 版本腹瀉分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)，口服吡咯替尼治療前需了解患者是否合并消化系統(tǒng)基礎(chǔ)疾病以及近6 周的日常排便情況。根據(jù)2019 年EGFR-TKI 不良反應(yīng)管理中國專家共識(shí)［26］和2020年乳腺癌靶向HER2 的TKI 不良反應(yīng)管理共識(shí)建議［27］，充分告知患者吡咯替尼治療相關(guān)副反應(yīng)，腹瀉常見且大多數(shù)程度較輕，飲食調(diào)整和預(yù)防性止瀉可改善癥狀。服用吡咯替尼期間囑患者應(yīng)低脂低纖維清淡飲食，避免酒精、咖啡因、西柚汁、乳制品和辛辣刺激食物，少食多餐。

對(duì)于無惡心、嘔吐、發(fā)熱、便血或脫水等并發(fā)癥的1～2 級(jí)腹瀉，患者可繼續(xù)經(jīng)口進(jìn)食，每天飲用1～1.5 L 等滲液體預(yù)防脫水，同時(shí)使用洛哌丁胺止瀉（初始劑量4 mg，每次腹瀉服用2 mg，每天最大劑量16 mg）治療，如果癥狀沒有改善，可考慮使用奧曲肽、阿片類藥物或暫停治療。如患者發(fā)生3～4級(jí)腹瀉或腹瀉伴并發(fā)癥，則先行停用卡培他濱；如果停用卡培他濱3 天后腹瀉仍未緩解，3 級(jí)腹瀉者中斷吡咯替尼，4 級(jí)腹瀉者則永久停用吡咯替尼，期間靜脈補(bǔ)液，同時(shí)使用洛哌丁胺（初始劑量4 mg，隨后2 g/2h，每天最大劑量16 mg）治療，必要時(shí)可與阿托品（5 mg，1 次/6 h）、可待因（30 mg，1 次/4 h）聯(lián)合應(yīng)用抗腹瀉治療。治療后直至腹瀉程度降至≤1 級(jí)，可在洛哌丁胺預(yù)防性止瀉（持續(xù)21 天）的基礎(chǔ)上重新開始原劑量的吡咯替尼治療。一項(xiàng)回顧性隊(duì)列研究結(jié)果表明，洛哌丁胺單藥腹瀉控制率為95.3%，洛哌丁胺聯(lián)合蒙脫石散、益生菌方案腹瀉控制率為100%，而非洛哌丁胺的止瀉方案有效率較低（78.6%），但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P = 0.26）。這表明洛哌丁胺是吡咯替尼相關(guān)性腹瀉治療的首選藥物，可能受限于入組患者數(shù)量，該研究中洛哌丁胺聯(lián)合應(yīng)用止瀉藥物（蒙脫石散、益生菌）不能顯著提高腹瀉控制率［28］。而在吡咯替尼用于HER2 陽性晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的群體藥代動(dòng)力學(xué)研究中發(fā)現(xiàn)使用蒙脫石散止瀉治療可使吡咯替尼生物利用度降低50.3%，因此蒙脫石散在吡咯替尼相關(guān)性腹瀉治療需謹(jǐn)慎應(yīng)用［29］。此外，腹瀉患者應(yīng)定期行糞便檢查和培養(yǎng)，以評(píng)估排除需要抗生素治療的感染性腹瀉［30］。

然而，預(yù)防性應(yīng)用洛哌丁胺仍然有其副作用，包括非治療劑量使用下的心臟毒性（惡性心律失常、心臟驟停）、便秘等［31-32］。PHEDRA 研究（NCT03588091）建議實(shí)施主動(dòng)腹瀉管理策略，即腹瀉早期識(shí)別和腹瀉積極管理，其研究結(jié)果表明主動(dòng)腹瀉管理策略實(shí)施提高了乳腺癌患者吡咯替尼耐受性，明顯降低了3 級(jí)腹瀉發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間［33］。此外，研究表明布地奈德和鹽酸考來維侖在奈拉替尼誘導(dǎo)的大鼠腹瀉模型中都顯示出良好的干預(yù)效果［34］。另一項(xiàng)轉(zhuǎn)移性腎癌患者TKI 相關(guān)性腹瀉研究發(fā)現(xiàn)，糞便微生物群移植可以緩解TKI 相關(guān)性腹瀉發(fā)生率且未發(fā)生嚴(yán)重不良事件［35］。上述研究表明，布地奈德、鹽酸考來維侖和糞便微生物群移植可能成為吡咯替尼相關(guān)性腹瀉的潛在治療選擇。

4 總結(jié)與展望

腹瀉是吡咯替尼治療最常見的不良反應(yīng)，腹瀉預(yù)防和早期干預(yù)對(duì)提高患者依從性至關(guān)重要，其中預(yù)防比干預(yù)更重要。主動(dòng)腹瀉管理策略提高了患者吡咯替尼耐受性，降低了腹瀉發(fā)生率和持續(xù)時(shí)間，可以防止治療中斷或劑量調(diào)整從而提高患者治療效果。了解吡咯替尼治療相關(guān)性腹瀉的危險(xiǎn)因素從而預(yù)測(cè)哪些患者發(fā)生腹瀉風(fēng)險(xiǎn)更高的潛在標(biāo)志物可能是進(jìn)一步優(yōu)化吡咯替尼相關(guān)性腹瀉主動(dòng)管理策略的研究目標(biāo)。

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