周明珠,康詩然,夏育民

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是一種多系統(tǒng)、多器官受累的慢性自身免疫性疾病,主要特征是致病性抗體大量產(chǎn)生以及免疫復(fù)合物沉積。SLE患者的病情常常遷延不愈,復(fù)發(fā)和緩解過程交替進(jìn)行,對重要器官和系統(tǒng)造成巨大損害,嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。近年來隨著治療方法的不斷進(jìn)步, SLE患者10年生存率可達(dá)91%,20年生存率可達(dá)78%[1]。但是SLE患者的死亡率仍然較高,與普通人群相比,SLE 患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡比是其2.6倍,其中感染、心血管疾病、腎臟疾病是主要的死亡原因[2]。

慢病管理是指對慢性非傳染性疾病及其風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行定期檢測、連續(xù)監(jiān)測、評估與綜合干預(yù)管理的醫(yī)學(xué)行為及過程。通過對SLE患者進(jìn)行慢病管理,可以降低疾病復(fù)發(fā)率,減少器官系統(tǒng)損害,延長患者生存時(shí)間,降低死亡率,并減輕醫(yī)療負(fù)擔(dān)。本文將從疾病活動(dòng)性評估、治療目標(biāo)、常規(guī)藥物管理、慢病管理體系等幾個(gè)方面分別闡述SLE患者的慢病管理。

1 疾病活動(dòng)度與重要靶器官損害評估

在SLE的慢病管理中,對疾病活動(dòng)度和器官損傷的評估至關(guān)重要。準(zhǔn)確評估疾病活動(dòng)度及器官損害,將有助于?？漆t(yī)生制定合適的治療策略,控制病程進(jìn)展,降低器官及系統(tǒng)受損的程度,并最大限度地降低藥物不良反應(yīng)。目前,評估SLE疾病活動(dòng)度的工具包括SLE疾病活動(dòng)指數(shù)(SLEDAI-2000)、英島狼瘡評定組指數(shù)(BILAG-2004)、歐洲狼瘡活動(dòng)度指標(biāo)(ECLAM)、醫(yī)師全球評估(PGA)等。SLEDAI-2000評分法應(yīng)用廣泛,可以將疾病活動(dòng)分級為:輕度活動(dòng)(≤6分)、中度活動(dòng)(7～12分)和重度活動(dòng)(>12分)[3]。評分系統(tǒng)的應(yīng)用幫助醫(yī)生更加準(zhǔn)確地了解患者疾病活動(dòng)狀態(tài),也為SLE患者的分組管理提供了依據(jù)。

對SLE患者的疾病活動(dòng)度監(jiān)測頻率,目前尚無統(tǒng)一定論。中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病學(xué)分會(huì)頒布的《2020中國系統(tǒng)性紅斑狼瘡診療指南》建議,對于活動(dòng)期患者,應(yīng)該每月評估1次疾病活動(dòng)度;對于疾病穩(wěn)定期患者,每3～6個(gè)月評估1次[4]。此外,臨床監(jiān)測頻率需根據(jù)患者的疾病狀況進(jìn)行調(diào)整,若病情出現(xiàn)反復(fù),應(yīng)按活動(dòng)期處理,每月進(jìn)行1次疾病活動(dòng)度評估,直至疾病穩(wěn)定。

2 SLE的慢病管理目標(biāo)

SLE慢病管理的目標(biāo)為控制疾病活動(dòng),預(yù)防和減少疾病復(fù)發(fā),減少藥物不良反應(yīng),減少靶器官損害,提高患者的生活質(zhì)量。根據(jù)SLE緩解定義,完全緩解是指在僅使用羥氯喹的情況下,患者無臨床活動(dòng)性并且血清學(xué)指標(biāo)陰性;臨床緩解是指在潑尼松劑量≤5 mg/d,并且穩(wěn)定使用免疫抑制劑或生物制劑情況下,患者無臨床活動(dòng)性[5]。然而,完全緩解是一個(gè)難以實(shí)現(xiàn)的狀態(tài),即使達(dá)到這一狀態(tài),患者仍然面臨復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)[6]。相較之下,新定義的狼瘡低疾病活動(dòng)狀態(tài)(lupus low disease activity state,LLDAS)可能更易達(dá)成,該狀態(tài)是指潑尼松劑量≤7.5 mg/d,以及穩(wěn)定地使用免疫抑制劑或生物制劑情況下,SLEDAI-2000評分≤4[7]。研究表明,LLDAS與完全緩解的短期結(jié)局相似[8],器官損傷的風(fēng)險(xiǎn)隨著 LLDAS或緩解期的時(shí)間長度而降低[9],提高了SLE患者的生活質(zhì)量,降低了直接醫(yī)療費(fèi)用[10],降低了器官損害風(fēng)險(xiǎn)及死亡率[11]。因此,SLE患者的治療應(yīng)以達(dá)到緩解為目標(biāo),如果無法實(shí)現(xiàn)這一狀態(tài),則應(yīng)盡量延長LLDAS的時(shí)間。

3 常規(guī)藥物管理

3.1抗瘧藥 抗瘧藥是SLE治療的基石,推薦患者均長期使用抗瘧藥作為基礎(chǔ)治療。羥氯喹是最常用的抗瘧藥物,400 mg/d羥氯喹能夠降低疾病活動(dòng)度及器官損傷風(fēng)險(xiǎn),減少糖皮質(zhì)激素使用,預(yù)防心血管并發(fā)癥,從而提高患者生存率[12]。羥氯喹是一種相對安全的藥物,但長期使用仍存在視網(wǎng)膜病變風(fēng)險(xiǎn)。因此,長期服用羥氯喹的患者應(yīng)當(dāng)定期進(jìn)行眼科檢查[13]。

3.2糖皮質(zhì)激素 糖皮質(zhì)激素是活動(dòng)期紅斑狼瘡患者的關(guān)鍵藥物之一,能夠快速抑制機(jī)體免疫狀態(tài)、減輕臨床癥狀,誘導(dǎo)緩解,降低復(fù)發(fā)率。長期使用糖皮質(zhì)激素有諸多不良反應(yīng),對于長期無法減至安全劑量的SLE患者,應(yīng)當(dāng)考慮聯(lián)用免疫抑制劑或生物制劑。目前關(guān)于穩(wěn)定期是否使用糖皮質(zhì)激素尚無統(tǒng)一定論。研究表明,低劑量潑尼松并不會(huì)導(dǎo)致器官不可逆損傷風(fēng)險(xiǎn)的增加[14]。而Mathian等[15]研究提示,病情穩(wěn)定至少1年的患者,若停用5 mg/d潑尼松,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加4倍。因此,建議SLE緩解期患者長期使用5 mg/d潑尼松(或等量其他激素)維持治療。

3.3免疫抑制劑 免疫抑制劑是紅斑狼瘡治療的重要組成部分。免疫抑制劑適用情況如下:①對于羥氯喹和糖皮質(zhì)激素治療效果不佳者;②病情控制后無法將激素的劑量調(diào)整至相對安全劑量者;③伴有臟器受累的SLE患者;④狼瘡危象患者。免疫抑制劑類型多樣,需要根據(jù)患者疾病特點(diǎn)選擇合適的藥物。甲氨蝶呤和硫唑嘌呤適用于輕中度SLE,對皮膚、關(guān)節(jié)損害有顯著改善作用。霉酚酸酯適用于中重度SLE患者,尤其對狼瘡性腎炎有較好的改善作用[16]。對于難治性增殖性狼瘡性腎炎,嚴(yán)重神經(jīng)精神系統(tǒng)或血液系統(tǒng)受累的SLE患者,環(huán)磷酰胺聯(lián)合糖皮質(zhì)激素可能是最有效的治療方案[17]。根據(jù)患者病情選擇合適的免疫抑制劑往往能起到事半功倍的效果。

3.4生物制劑 生物制劑是指針對SLE的特異性靶向藥物,例如貝利尤單抗(berimumab)及泰它西普(telitacicept)已被廣泛應(yīng)用于臨床。貝利尤單抗適用于常規(guī)治療基礎(chǔ)上仍表現(xiàn)出高疾病活動(dòng)性、自身抗體陽性,或患有活動(dòng)性狼瘡性腎炎的SLE患者[18-19],可以減少糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑的不良反應(yīng)。目前,泰它西普治療SLE仍正在進(jìn)行全球多中心的Ⅲ期臨床研究,國內(nèi)的SLE Ⅲ期臨床研究(NCT04082416)數(shù)據(jù)表現(xiàn)良好。此外,一些新型的生物制劑也在研發(fā)過程中,例如,針對Ⅰ型干擾素受體的阿尼夫魯單抗(anifrolumab)[20]和JAK抑制劑巴瑞替尼(baricitinib)[21]。隨著SLE發(fā)病新機(jī)制的發(fā)現(xiàn)和靶向性藥物的開發(fā),未來10～20年SLE慢性管理策略有望產(chǎn)生變革。

4 重要并發(fā)癥及合并癥管理

4.1狼瘡性腎炎 腎臟是SLE最常累及的器官,也是導(dǎo)致SLE預(yù)后不良的重要影響因素之一。狼瘡性腎炎患者建議早期行腎臟活檢,以便盡早確定腎炎分型以及指導(dǎo)治療方案[22]。狼瘡性腎炎的治療往往需要多學(xué)科合作,共同制定治療方案,控制疾病活動(dòng),減輕腎臟損害[23]。除了狼瘡性腎炎,若部分患者還伴有糖尿病或高血壓等其他腎臟損害性疾病,在治療時(shí),必須同時(shí)管理這些疾病,以減輕腎臟負(fù)擔(dān)。

4.2SLE與心血管疾病 心血管疾病是SLE患者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一,也是導(dǎo)致SLE患者死亡的三大原因之一。年輕SLE女性群體(19～39歲)的心血管疾病發(fā)生率是同齡人的50多倍[24]。SLE患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)既有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素,如高血壓、高脂血癥、心臟疾病,也有SLE相關(guān)因素,如存在自身抗體、神經(jīng)系統(tǒng)損害、腎臟損害等。歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟(EULAR)指南建議監(jiān)測SLE患者的心血管疾病風(fēng)險(xiǎn),推薦使用系統(tǒng)冠狀動(dòng)脈風(fēng)險(xiǎn)評估(SCORE)等方法評估10年心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)[25]。對于尚且沒有危險(xiǎn)因素的患者,應(yīng)當(dāng)予以重視,對于有傳統(tǒng)危險(xiǎn)因素的SLE患者,應(yīng)當(dāng)輔以藥物治療,協(xié)同心血管內(nèi)科進(jìn)行管理。

4.3SLE合并感染 由于SLE導(dǎo)致的免疫紊亂以及免疫抑制劑的使用,感染已成為SLE患者死亡的首要原因,且混合感染更為常見。SLE的典型癥狀如疲勞、關(guān)節(jié)疼痛、發(fā)熱、皮疹等,在合并感染時(shí)也可能出現(xiàn)。因此,醫(yī)生應(yīng)特別關(guān)注患者的感染相關(guān)指標(biāo),避免病情遺漏,并重新評估疾病活動(dòng)度,以及時(shí)發(fā)現(xiàn)由感染引發(fā)的SLE復(fù)發(fā)。針對此問題,SLE患者應(yīng)采取預(yù)防措施,如及時(shí)接種流感疫苗、避免接觸感染源、保持良好衛(wèi)生等,從而盡可能避免感染。

4.4SLE合并妊娠 SLE多見于育齡期婦女,嚴(yán)重影響妊娠,因此妊娠期間的治療需特別關(guān)注。建議疾病活動(dòng)期的SLE患者嚴(yán)格避孕,以免不良妊娠結(jié)局。有妊娠意愿的女性應(yīng)停用可能致畸的藥物,疾病穩(wěn)定超過6個(gè)月且無重要臟器損害后,可考慮妊娠。妊娠期的SLE患者應(yīng)密切監(jiān)測疾病活動(dòng)和胎兒健康,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增高時(shí)推薦全程服用羥氯喹,必要時(shí)加用激素、硫唑嘌呤控制病情[26]。這些措施都有助于減少妊娠期間的并發(fā)癥,保障母嬰的健康。

5 SLE復(fù)發(fā)的管理

盡管 SLE 的早期診斷對于啟動(dòng)合適的治療和預(yù)防器官損傷很重要,但捕捉復(fù)發(fā)跡象也很重要。復(fù)發(fā)是指患者的疾病活動(dòng)度增加,包括原癥狀加重、新發(fā)癥狀以及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常。復(fù)發(fā)是疾病活動(dòng)度明顯增加的標(biāo)志,亦是導(dǎo)致器官損害和不良預(yù)后的主要原因。無論嚴(yán)重程度如何,患者的復(fù)發(fā)次數(shù)都會(huì)與累積損傷呈正比關(guān)系[27]。復(fù)發(fā)有時(shí)不可避免,研究表明大約70%的SLE患者遵循復(fù)發(fā)緩解病程,SLE患者4年內(nèi)總復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為60%[28]。紅斑狼瘡國家評估(SELENA)- SLEDAI發(fā)作指數(shù)(SSFI)是專門用于衡量紅斑狼瘡復(fù)發(fā)的工具,在SLEDAI的基礎(chǔ)上綜合患者癥狀和醫(yī)生意見進(jìn)行評估,SSFI評分增加≥3分說明輕度復(fù)發(fā),增加>12分說明嚴(yán)重復(fù)發(fā)。此外,SLEDAI-2000評分增加>3分也說明疾病復(fù)發(fā)。需要注意的是,SLE復(fù)發(fā)需要與疾病的輕微波動(dòng)以及具有活動(dòng)性但疾病穩(wěn)定的情況進(jìn)行鑒別。對于復(fù)發(fā)患者,首先需要確定復(fù)發(fā)的原因,采取相應(yīng)的措施祛除誘因。其次,需要重新全面評估疾病的活動(dòng)程度,調(diào)整治療方案。

6 健康教育管理

健康教育是慢性管理的重要環(huán)節(jié),關(guān)系到所有治療的執(zhí)行程度以及慢性管理的效果。醫(yī)生應(yīng)當(dāng)綜合患者病情給予個(gè)體化的宣教,同時(shí)也可以對疾病本身進(jìn)行統(tǒng)一的宣教,加強(qiáng)患者對于疾病本身的認(rèn)知。SLE教育的形式可以采取個(gè)人教育、小組宣傳、線上知識(shí)講座、自媒體或微信公眾號推送等。不同的教育形式互為補(bǔ)充,以方便患者獲得需要的信息資訊。SLE患者的健康教育是一個(gè)長期漸進(jìn)的過程,規(guī)范的健康教育能幫助患者及家屬了解正確的疾病相關(guān)知識(shí),提高患者自我管理能力和依從性,對疾病控制、防止并發(fā)癥、減少復(fù)發(fā)、減輕經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和提高生活質(zhì)量起到促進(jìn)作用。

生活方式是影響SLE疾病的重大誘因,良好的生活方式幫助更好的控制疾病。故患者需保持均衡飲食、適當(dāng)運(yùn)動(dòng)、限制煙酒、足夠睡眠等健康的生活習(xí)慣。紫外線是疾病加重的重要原因之一,SLE患者應(yīng)該避免紫外線直接照射,無法避免時(shí)需嚴(yán)格進(jìn)行物理或化學(xué)防曬。SLE患者由于缺少紫外線照射以及使用糖皮質(zhì)激素等原因,應(yīng)當(dāng)常規(guī)補(bǔ)充鈣片、維生素D、骨化三醇等,預(yù)防骨質(zhì)疏松。

7 SLE慢性疾病管理體系

隨著醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的深入研究,研究者逐漸認(rèn)識(shí)到SLE是一種涉及多個(gè)系統(tǒng)、具有高度復(fù)雜性的慢性疾病。因此,建立完善的慢病管理體系對于SLE患者的長期健康至關(guān)重要。在此背景下,我國已經(jīng)通過建立專病研究協(xié)作、建立研究網(wǎng)絡(luò)等措施,加強(qiáng)風(fēng)濕免疫科?？平ㄔO(shè);通過國家臨床醫(yī)學(xué)研究中心引領(lǐng),啟動(dòng)了中國風(fēng)濕免疫病學(xué)界的多中心協(xié)作研究,發(fā)布了多個(gè)中國風(fēng)濕免疫病診治指南,加強(qiáng)了對SLE的診治和管理水平[29]。此外,部分醫(yī)院通過開設(shè)紅斑狼瘡專病門診,紅斑狼瘡多學(xué)科聯(lián)合門診(MDT),為患者提供更為全面、規(guī)范、專業(yè)、合理的個(gè)體化診斷治療方案,更好的診治并發(fā)癥,提高患者生存質(zhì)量。同時(shí),一些專注于紅斑狼瘡領(lǐng)域的醫(yī)生更是積極行動(dòng),創(chuàng)建紅斑狼瘡患者專病管理群,為患者進(jìn)行統(tǒng)一宣教,集中解答患者的疑問,從而進(jìn)一步加強(qiáng)了對患者的管理和教育。

在醫(yī)學(xué)的未來發(fā)展中,數(shù)字技術(shù)在慢病管理的作用將愈發(fā)凸顯,如移動(dòng)健康和遠(yuǎn)程醫(yī)療將不僅極大地提升醫(yī)療服務(wù)效益,更將為患者帶來更為簡便的健康管理方法。再者,隨著電子健康檔案在全國的互聯(lián)互通,患者的醫(yī)療數(shù)據(jù)可以得到更為高效的整合,為醫(yī)生呈現(xiàn)一個(gè)更為完備的疾病史,進(jìn)一步提高治療的精準(zhǔn)度和有效性。這些數(shù)字化手段的引入,將為未來慢病管理領(lǐng)域帶來新的機(jī)遇與變革,為患者提供更智能、個(gè)性化的醫(yī)療服務(wù)。

8 總結(jié)和展望

SLE病情遷延反復(fù),長期有效的慢病管理有利于延緩疾病進(jìn)展,降低器官損害,改善預(yù)后。根據(jù)患者病情精準(zhǔn)選擇治療藥物并最大程度降低藥物副作用至關(guān)重要。SLE的復(fù)發(fā)率很高,需要定期對患者進(jìn)行疾病活動(dòng)度評估,并針對復(fù)發(fā)及時(shí)治療。由于SLE對器官系統(tǒng)的損害,還應(yīng)當(dāng)關(guān)注患者的重要并發(fā)癥和合并癥。腎臟損害、心血管事件、感染是導(dǎo)致SLE死亡的主要原因,需要早期預(yù)防,多科室會(huì)診進(jìn)行治療。對于有妊娠意向的SLE患者,需要更換無致畸作用的藥物,以確保妊娠期間治療的安全性和有效性。此外,應(yīng)該重視患者的健康教育、生活方式管理以及心理狀況管理。整體上,提高SLE患者慢性管理效果,仍需要依據(jù)多層面、多機(jī)構(gòu)、多學(xué)科共同協(xié)作,制定適宜的政策、指南、方案。