湯 艷，梁朝祺，張 臻，鄭拓拓，樊志敏

肛周濕疹是一種可發(fā)生在任何年齡段常見的肛周炎癥性皮膚病，臨床表現(xiàn)為瘙癢、燒灼和滲出性損傷[1]。我國成人肛周濕疹的患病率在肛腸疾病中居第4 位，且有逐年升高的趨勢[2]。由于肛周的隱私性和患者羞于啟齒的心理，往往易導(dǎo)致肛周濕疹患者病情被延誤。一項調(diào)查研究表明主訴病程超過12 個月的肛周濕疹患者達51.6%，部分肛周濕疹患者還可能產(chǎn)生如焦慮、抑郁等精神癥狀[3-4]。因肛周濕疹病因尚未明確，且易反復(fù)發(fā)作，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量，給患者帶來了沉重的心理健康負(fù)擔(dān)和經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。中藥復(fù)方在肛周濕疹治療中應(yīng)用廣泛，臨床療效較佳，具有簡、便、效、廉的特點，可通過修復(fù)受損的皮膚屏障、抑制菌群生長、調(diào)節(jié)免疫來改善肛周濕疹患者的癥狀及預(yù)后[5]。

1 肛周濕疹的西醫(yī)發(fā)病機制

肛周濕疹患者具有多種潛在的病因和復(fù)雜的病理生理特點，其發(fā)病機制根據(jù)疾病類型的不同而有所差別。肛周濕疹的疾病類型可分為刺激性濕疹（irritant contact dermatitis, ICD）、特應(yīng)性濕疹（atopic dermatitis, AD） 和過敏性濕疹（allergic contact dermatitis, ACD）。ICD 是受刺激物破壞皮膚屏障所致，AD 發(fā)病與遺傳因素、表皮屏障功能障礙、皮膚菌群異常、免疫失調(diào)和炎癥反應(yīng)有關(guān)[6]，ACD 發(fā)病大部分是接觸致敏外源物引起的T 細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型超敏反應(yīng)。但臨床上肛周濕疹的發(fā)展和加重常是由多種致病因素同時發(fā)生引起的，因此上述3 種類型常難以明確區(qū)分。

目前認(rèn)為肛周濕疹的病理生理機制是表皮屏障功能的受損[1]，皮膚菌群異常及免疫激活是間接導(dǎo)致肛周濕疹發(fā)病的重要機制[7-8]。表皮屏障功能的受損以表皮的角質(zhì)層受損為主，這種損傷可以是原發(fā)性的，也可以是外源性的。其中原發(fā)性的損傷可能是內(nèi)源性蛋白酶的增加或結(jié)構(gòu)蛋白功能失調(diào)聯(lián)合外源性因素作用的結(jié)果，外源性的損傷是由化學(xué)刺激（糞便、肛周疾病的分泌物、傷口分泌物、洗滌劑等）、機械刺激（穿著過緊的衣物、頻繁使用衛(wèi)生用品、過度清潔、搔抓等）、局部感染或炎癥刺激等破壞表皮屏障引起的。表皮屏障功能的受損不僅使皮膚對刺激物、感染性的病原體和過敏源的易感性增加，還會導(dǎo)致細(xì)胞間連接降解、蛋白酶活性升高、表皮通透性增加、抗原浸潤、促炎細(xì)胞因子刺激和致病菌群的進一步擴大，從而促進肛周濕疹的發(fā)生和發(fā)展。肛門部特殊的解剖位置易致微生物定植而發(fā)生菌群改變，其中金黃色葡萄球菌的感染和定植與免疫系統(tǒng)相互影響也是肛周濕疹發(fā)生的重要機制之一[9]。金黃色葡萄球菌分泌的超抗原能激活T細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，還能誘導(dǎo)免疫球蛋白E（immunoglobulin E, IgE）產(chǎn)生、T 淋巴細(xì)胞表皮浸潤及嗜堿粒細(xì)胞釋放組胺，引起濕疹樣改變及皮膚免疫炎癥。此外，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為機體免疫失衡，刺激炎癥因子過度表達是濕疹發(fā)病的關(guān)鍵因素，其中輔助性T 細(xì)胞（helper T cell 1,Th）1、Th2、Th17、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cell，Treg）等細(xì)胞亞群水平失衡導(dǎo)致的免疫激活可促進炎癥發(fā)生和組織損傷，參與濕疹的發(fā)生發(fā)展[10]。

2 肛周濕疹的中醫(yī)病因病機

中醫(yī)古籍對肛周濕疹沒有明確命名，可將其歸屬于“濕瘡”“肛門濕瘍”“浸淫瘡”“血風(fēng)瘡”等范疇。《外科正宗》云：“血風(fēng)瘡乃風(fēng)熱、濕熱、血熱三者交感而生”，提示本病的發(fā)生與風(fēng)、濕、熱邪關(guān)系密切?！动兛菩牡眉酚涊d：“瘍科之證……在下部者，俱屬濕火濕熱，濕性下趨故也”，表明“濕熱”與肛周濕疹發(fā)病密切相關(guān)。中醫(yī)認(rèn)為本病病因病機為先天稟賦不足，外感風(fēng)、濕、熱邪客于肌膚而致??；或因飲食不節(jié)、過食辛辣嗜酒傷及脾胃，致脾胃虛弱，運化無權(quán)，濕氣不化，積久化熱，濕熱內(nèi)生，復(fù)外感風(fēng)濕熱邪，內(nèi)外合邪，互相搏結(jié)，浸淫肌膚；或因濕熱蘊久，耗傷陰血，日久血虛生風(fēng)化燥，因久、因虛致瘀，肌膚失養(yǎng)?！稘裾钪嗅t(yī)診療專家共識》指出，濕疹急性期以風(fēng)濕熱邪為主，亞急性期主要為脾虛濕盛所致，慢性期常見血虛風(fēng)燥證，其治療早期應(yīng)以驅(qū)邪為主，后期以扶正祛邪為主，除濕應(yīng)貫穿整個治療過程[11]。綜上所述，肛周濕疹早期以風(fēng)濕熱實邪為主，后期本虛標(biāo)實，本虛多見脾虛、血虛，標(biāo)實以濕熱、風(fēng)燥、血瘀為患。

3 中藥復(fù)方對肛周濕疹的治療

臨床上肛周濕疹的主要證型為濕熱下注證、脾虛濕蘊證、血虛風(fēng)燥證[12]。常用清熱燥濕、健脾利濕、養(yǎng)血潤燥及祛風(fēng)止癢類中藥復(fù)方進行治療，中藥復(fù)方治療在提高臨床總有效率、降低復(fù)發(fā)率方面優(yōu)勢顯著，不僅提高了患者的生活質(zhì)量，還能減輕患者的心理及經(jīng)濟負(fù)擔(dān)。

3.1 濕熱下注證 《醫(yī)宗金鑒·外科心法要訣》曰：“此癥初如粟米，而癢兼痛……由脾胃濕熱，外受風(fēng)邪，相搏而成”，濕熱內(nèi)蘊，風(fēng)邪搏結(jié)，風(fēng)濕熱結(jié)聚，蘊于肛周肌膚而致病。臨床可見肛周皮損潮紅、灼熱，常伴丘疹、水皰，瘙癢劇烈，抓破后糜爛、滲出明顯，多見于肛周濕疹的急性期，治療時應(yīng)以清熱燥濕、祛風(fēng)止癢為原則。張睿等[13]將收治的170 例濕熱下注型肛周濕疹均分為兩組，兩組均外涂鹵米松乳膏2 周，治療組聯(lián)用苦參湯加減熏洗坐浴，觀察組聯(lián)用高錳酸鉀熏洗坐浴，結(jié)果提示治療組在改善紅斑情況、緩解瘙癢、減少皮損面積等方面優(yōu)于觀察組，且總有效率更高（97.7% vs 85.9%）、復(fù)發(fā)率更低（7.2% vs 20.6%）?？鄥醋浴动兛菩牡眉?，由苦參、黃柏、蛇床子、地膚子、白芷、金銀花、野菊花、石菖蒲組成，具有清熱燥濕、祛風(fēng)止癢的功效，是目前治療濕疹類疾病的經(jīng)典方劑。網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究提示苦參湯可通過槲皮素、木犀草素、芹菜素等成分作用于白細(xì)胞介素-6（interleukin 6, IL-6）、腫瘤壞死因子（tumour necrosis factor, TNF）、雄激素受體等靶點，發(fā)揮抑制炎癥、抗氧化應(yīng)激、調(diào)節(jié)免疫和凋亡等作用來有效改善肛周濕疹患者的癥狀[14]。江志峰等[15]將118 例濕熱下注型肛周濕疹患者均分兩組，對照組采用西藥口服配合藥膏局部外涂治療，觀察組在其基礎(chǔ)上聯(lián)合濕熱毒清湯（苦參、蛇床子、白芷、蒲公英、地膚子、白鮮皮、金銀花、黃柏）熏洗治療，14 d后，觀察組患者血清IL-2、干擾素-γ（interferongamma, IFN-γ）水平顯著高于對照組，血清IL-4、IL-10 水平明顯低于對照組。此外，觀察組病情評分（瘙癢、濕疹面積、皮疹形態(tài)、肛周滲液）、皮膚病生活質(zhì)量量表評分、中醫(yī)癥候評分均低于對照組（P<0.05），提示濕熱毒清湯聯(lián)合西醫(yī)治療濕熱下注肛周濕疹能有效減輕患者肛門不適癥狀，提高生活質(zhì)量，這可能與調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)有關(guān)。周祝蘭等[16]采用龍膽瀉肝湯聯(lián)合曲咪新乳膏治療濕熱下注型肛周濕疹，結(jié)果提示與對照組純?nèi)楦嘀委熛啾?，?lián)合龍膽瀉肝湯內(nèi)服治療7 d、14 d、21 d 癥狀（肛周瘙癢、肛周潮濕、皮損）總積分別為（5.02±1.06）分、（3.87±0.76)分、（2.16±0.41)分，均低于對照組（5.64±1.12)分、（4.71±0.89)分、（3.65±0.73)分（P<0.05），且治療結(jié)束后2 個月內(nèi)復(fù)發(fā)率低于對照組（4.6% vs 20.0%），該研究認(rèn)為曲咪新乳膏聯(lián)合具有清熱降火、濕濁分清的龍膽瀉肝湯內(nèi)服能更明顯地改善肛周瘙癢、潮濕、皮損等臨床癥狀，且能減少停藥后的復(fù)發(fā)率。

3.2 脾虛濕蘊證 《素問·氣交變大論》提到：“歲水不及，濕乃大行……肌肉胗發(fā)”，濕邪重濁黏滯，與濕疹的發(fā)生關(guān)系密切。脾胃虛弱則水濕不運，濕邪內(nèi)聚，下注肛門，誘發(fā)或加重肛周濕疹。臨床見肛周皮損以丘疹或丘皰疹為主，有鱗屑或色暗，少許滲出，瘙癢明顯，此證多見于肛周濕疹的亞急性期，治療時應(yīng)注重健脾利濕、祛風(fēng)止癢。顏帥等[17]將80 例肛周濕疹患者隨機分為兩組，觀察組采用口服加味除濕胃苓湯聯(lián)合止癢方坐浴治療，對照組口服氯雷他定片聯(lián)合止癢方坐浴治療，治療2 周后發(fā)現(xiàn)觀察組在減輕瘙癢、減少皮膚滲液、改善皮損狀態(tài)、提高生活質(zhì)量等方面優(yōu)于對照組（P<0.05），且無明顯用藥風(fēng)險。參苓白術(shù)丸中含有人參、茯苓、白術(shù)、山藥等中藥，具有健脾化濕之功；二陳丸由陳皮、茯苓、半夏、炙甘草四位中藥配伍組成，具有健脾和胃、燥濕化痰的作用，臨床中二者可作為脾虛濕蘊型肛周濕疹的輔助治療，從整體上調(diào)節(jié)脾胃功能的失衡狀態(tài)，從而提高總療效。《濕疹中醫(yī)診療專家共識》[11]指出除濕止癢軟膏可用于亞急性期濕阻型濕疹的治療。李成瑞等[18]采用除濕止癢軟膏（苦參、黃連、地膚子、蛇床子等）聯(lián)合丁酸氫化可的松乳膏治療55 例肛周濕疹患者，2 周后，痊愈44 例，顯效率達92.7%，除濕止癢軟膏具有清熱燥濕、祛風(fēng)止癢的功效，相比純?nèi)楦嘀委?，?lián)合對癥的中藥復(fù)方能明顯提高總有效率（92.7% vs 72.2%），可大大減少外用糖皮質(zhì)激素的用量及時間，減少了長期外用糖皮質(zhì)激素所帶來的不良后果。

3.3 血虛風(fēng)燥證 肛周濕疹易反復(fù)發(fā)作，病程日久則暗耗營血、局部瘀滯，營血、陰血虧虛化燥生風(fēng)，風(fēng)盛行于肌膚則瘙癢無度，局部瘀滯致肛周氣血運行不暢，血瘀、血虛致肌膚失于濡養(yǎng)。臨床見肛周皮損色暗紅或灰白，或伴有色素沉著，皮膚粗糙肥厚，瘙癢明顯，此證多見于肛周濕疹的慢性期，治療時應(yīng)養(yǎng)血潤燥、祛風(fēng)止癢，兼顧活血。王艷濤等[19]選取100 例血虛風(fēng)燥型肛周濕疹患者作為研究對象，隨機均分為兩組，觀察組采用當(dāng)歸飲子內(nèi)服聯(lián)合亞甲藍封閉治療，對照組僅采用亞甲藍封閉治療，治療14 d，觀察組總有效率為96.0%，明顯高于對照組74.0%（P<0.05），且隨訪3 個月復(fù)發(fā)率更低（4.0% vs 24.0%）。當(dāng)歸飲子首見《嚴(yán)氏濟生方》，具有養(yǎng)血活血、祛風(fēng)止癢的功效。動物研究發(fā)現(xiàn)當(dāng)歸飲子能有效改善血虛風(fēng)燥濕疹大鼠皮損狀態(tài)，糾正免疫失衡，減輕炎癥反應(yīng)，這可能與當(dāng)歸飲子能減少白三烯B4 和半胱氨酸白三烯產(chǎn)生、下調(diào)人半胱氨酰白三烯受體表達水平、恢復(fù)Thl/Th2 失衡有關(guān)[20]。龐紅威[21]采用四物消風(fēng)散（生地黃、當(dāng)歸、川芎、赤芍、白鮮皮、牡丹皮、雞血藤、烏梢蛇、荊芥、防風(fēng)、秦艽、蟬蛻、柴胡）加減內(nèi)服聯(lián)合膚痔清軟膏外用治療40 例慢性肛周濕疹，相較內(nèi)服氯雷他定片聯(lián)合膚痔清外用的對照組而言，治療總有效率更高（97.5% vs 77.5%）。張志剛等[22]選用歸芥膏（當(dāng)歸、荊芥、防風(fēng)、赤芍、蛇床子、紫草、薄荷、冰片等）治療血虛型慢性肛周濕疹7 d，對照組采用皮炎平治療，結(jié)果顯示歸芥膏在改善瘙癢癥狀、減少皮損的形態(tài)及面積等方面較皮炎平更具有優(yōu)勢，且總有效率更高（93.0% vs 83.0%）。

4 中藥復(fù)方治療肛周濕疹的機制

4.1 中藥復(fù)方修復(fù)皮膚屏障功能 皮膚屏障功能主要是以角質(zhì)層結(jié)構(gòu)為主的屏障，與表皮的各種蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、水及各種代謝產(chǎn)物密切相關(guān)，這些物質(zhì)的產(chǎn)生和代謝異常會不同程度地參與濕疹的病理生理過程，其中角質(zhì)層水分含量下降、表皮脂質(zhì)合成減少是濕疹發(fā)病的重要致病因素，也是導(dǎo)致皮膚干燥、脫皮、敏感的基礎(chǔ)[23]。徐延峰等[24]采用青鵬軟膏（棘豆、亞大黃、訶子、寬筋藤、人工麝香等）外涂治療乏脂性濕疹患者，經(jīng)治療后患者經(jīng)皮水分丟失為13.51 g/hm2，顯著低于治療前37.48 g/hm2；且角質(zhì)層含水量、皮膚油脂含量均較治療前明顯提高。提示青鵬軟膏外涂治療乏脂性濕疹患者可通過減少經(jīng)皮水分丟失、提高角質(zhì)層含水量和皮膚油脂含量，從而達到保濕滋潤、修復(fù)皮膚屏障功能的作用，有利于病情的緩解。王紹瑩[25]采用復(fù)方黃連膏（黃連、大黃、赤芍、天花粉、甘草、冰片等）治療慢性頑固性濕疹患者，治療后發(fā)現(xiàn)皮膚含水量、皮脂水平均顯著高于治療前，證明復(fù)方黃連膏可通過提高皮膚含水量和皮脂水平修復(fù)皮膚屏障功能。王星星等[26]采用止痛消炎膏（浙貝母、白芷、木香、大黃、薄荷、樟腦等）治療慢性濕疹患者，結(jié)果提示患者經(jīng)皮失水量在治療前、治療第2 周和第4 周分別為（30.29±3.45）g/（m2·h）、（23.46 ±2.51）g/（m2·h）、（17.32 ±1.57）g/（m2·h），皮膚濕度在治療前、治療第2 周和第4 周分別為（47.26±5.87）%、（60.83±2.77）%、（71.18±7.76）%。通過自身前后對照研究發(fā)現(xiàn)，患者皮損處皮膚的生理功能（經(jīng)皮失水量）和濕度隨著治療時間的延長而持續(xù)增強，表明止痛消炎膏能減少經(jīng)皮失水量保證表皮濕度，減少皮膚干燥，從而避免因干燥引起的搔抓來改善和修復(fù)皮膚屏障功能。

4.2 中藥復(fù)方抑制菌群生長 肛周分布有大汗腺易致局部環(huán)境潮濕，且肛周皮膚有褶皺不易保持清潔，加之局部溫度較高，易導(dǎo)致細(xì)菌、真菌定植。國內(nèi)外研究表明，濕疹的發(fā)生發(fā)展與微生物（金黃色葡萄球菌為主）定植感染密切相關(guān)[27-28]。感染病原體產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物或抗原，導(dǎo)致表皮免疫反應(yīng)異常、皮膚屏障受損，從而誘發(fā)或加重濕疹。一項薈萃分析表明，與糖皮質(zhì)激素類藥物相比，苦參湯加減坐浴治療肛周濕疹的總有效率及痊愈率更高，且復(fù)發(fā)率更低，其機制可能與苦參湯能抑制變態(tài)反應(yīng)及金黃色葡萄球菌生長的藥理作用有關(guān)[29]。吳卿等[30]應(yīng)用由貝母、白芷、大黃、樟腦、木香、冰片、薄荷腦組成的姜樹荊止痛消炎膏治療AD，14 d 后皮損表面金黃色葡萄球菌定植密度減少，證明皮損區(qū)的金黃色葡萄球菌定植明顯減輕。

4.3 中藥復(fù)方調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞及炎癥細(xì)胞因子 多數(shù)學(xué)者認(rèn)為肛周濕疹的發(fā)病與由CD4 陽性的T 淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型Ⅰ型、Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)密切相關(guān)，其中由CD4 陽性的Th 分化而來的Th1/Th2 及Th17/Treg 的功能失衡是變態(tài)反應(yīng)中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)[5]。當(dāng)濕疹患者體內(nèi)Th1/Th2 功能失衡時，多表現(xiàn)為Th1 分泌的細(xì)胞因子IL-2、IFN-γ 的低表達，Th2 分泌的細(xì)胞因子IL-4、IL-5 等高表達，Th2 相關(guān)的IL-4 可刺激B 細(xì)胞抗體類別轉(zhuǎn)換為IgE，同時IL-4 又有抑制Th1 細(xì)胞因子的產(chǎn)生及功能的作用，IFN-γ與IL-4 之間相互拮抗，維持著Th1/Th2 功能的平衡[31]。有研究采用中藥復(fù)方治療肛周濕疹，治療后可顯著升高Th1 分泌的細(xì)胞因子IFN-γ 水平，降低Th2 分泌的細(xì)胞因子IL-4 水平，且患者瘙癢、滲出、皮損形態(tài)和皮損面積等臨床表現(xiàn)得到明顯改善[32-33]。Th17 細(xì)胞活化后產(chǎn)生促炎因子IL-17，Treg 是具有免疫抑制功能的功能亞群[34]。有研究顯示濕疹患者外周血Th17 細(xì)胞分化增多，Th17/Treg 細(xì)胞比率失衡，與病情的嚴(yán)重程度呈相關(guān)性[35]。李曉燕等[36]采用祛風(fēng)止癢湯（地膚子、白鮮皮、蛇床子、防風(fēng)、荊芥、當(dāng)歸、生地、五味子、烏梅、蟬衣、甘草）內(nèi)服聯(lián)合外敷治療濕熱下注型肛周濕疹，數(shù)據(jù)表明治療后Th17細(xì)胞比率較治療前降低（1.27% vs 1.45%），Treg 細(xì)胞比率較治療前升高（5.07% vs 4.72%），IL-6、TNFα 水平均較治療前明顯下降，總有效率達98.0%，提示該方可能通過改善肛周濕疹患者的Th17/Treg 免疫平衡及炎癥水平來發(fā)揮良好的治療效果。

5 結(jié)語

肛周濕疹是肛腸科常見疾病，因其病因不清、易反復(fù)發(fā)作的特點，常難以根治，給患者的工作和生活帶來了極大困擾。目前西醫(yī)對于肛周濕疹的治療尚缺乏特效療法，臨床用藥以外用糖皮質(zhì)激素和口服抗組胺藥物居多，雖短期癥狀控制較好，但長期外用激素類藥物易引起皮膚萎縮、角化增厚、毛細(xì)血管擴張等一系列不良反應(yīng)，因此探尋一種安全性高且遠期療效佳的治療方法對于肛周濕疹患者具有重要意義。大量臨床研究表明中藥復(fù)方治療肛周濕疹在緩解病情、維持病情穩(wěn)定、減少疾病復(fù)發(fā)和提高生活質(zhì)量等方面有良好效果，且具有不良反應(yīng)少的優(yōu)勢，患者易于接受，值得臨床進一步推廣。但目前中藥復(fù)方治療肛周濕疹的臨床研究多為小樣本單中心的隨機對照試驗，缺乏大規(guī)模、多中心的病例研究，未來需要更大規(guī)模、更加規(guī)范的隨機對照試驗研究證實中藥復(fù)方治療肛周濕疹的有效性。此外，中藥復(fù)方成分較為復(fù)雜，難以進行嚴(yán)密的試驗，未來應(yīng)致力于探索中藥復(fù)方治療肛周濕疹的機制及中藥單體成分研究，逐步形成中藥復(fù)方-中藥單體-中藥有效成分的整體研究思路，促進中藥新藥的研發(fā)，進一步提高肛周濕疹的臨床療效。