杜心儀，錢垠

【摘要】目的 研究轉(zhuǎn)移性大腸癌患者聯(lián)合使用西妥昔單抗和常規(guī)化療（FOLFOX6方案）治療的效果及不良反應(yīng)情況。方法 選取2020年1月至2022年12月南京市中醫(yī)院收治的轉(zhuǎn)移性大腸癌患者86例，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組（FOLFOX6方案，43例）和觀察組（西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX6方案，43例）。兩組患者治療周期均為12周。比較兩組患者臨床療效，治療前后腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)、外周血T細(xì)胞亞群水平、臨床癥狀積分，以及治療期間不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果 觀察組患者臨床總有效率高于對(duì)照組；與治療前比，治療后兩組患者血清癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原242，外周血CD8+百分比，臨床癥狀積分指標(biāo)均降低，且觀察組低于對(duì)照組；與治療前比，治療后觀察組外周血CD4+、CD3+百分比及CD4+/CD8+比值均升高，且觀察組更高（均P<0.05）；兩組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)論 在常規(guī)化療治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合運(yùn)用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床療效突出，可降低患者腫瘤標(biāo)志物水平，提高免疫功能，改善患者癥狀，且安全性良好。

【關(guān)鍵詞】西妥昔單抗 ; FOLFOX6方案 ; 轉(zhuǎn)移性大腸癌 ; 腫瘤標(biāo)志物 ; 療效

【中圖分類號(hào)】R574.61【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A【文章編號(hào)】2096-3718.2023.20.0069.03

DOI：10.3969/j.issn.2096-3718.2023.20.023

大腸癌為一種消化道惡性腫瘤疾病，更是一種高致死率的癌癥類型。因其早期檢出率比較低，大多數(shù)大腸癌患者在首次接受診斷時(shí)，疾病已經(jīng)進(jìn)入到了晚期或是出現(xiàn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，其中轉(zhuǎn)移性大腸癌患病概率較高，常見轉(zhuǎn)移部位是肝臟與肺部，患者接受常規(guī)化療，可在一定程度上抑制病情進(jìn)展，但整體上患者五年生存率較低，因此其治療已經(jīng)成為大腸癌疾病治療的難點(diǎn)和重點(diǎn)。西妥昔單抗藥物是單克隆抗體靶向藥物，以表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）為特異性靶點(diǎn)，通過和腫瘤細(xì)胞上的EGFR特異性結(jié)合，阻斷細(xì)胞內(nèi)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，加速腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而使腫瘤病灶縮小，同時(shí)其還能提升腫瘤對(duì)于放化療治療的敏感性[2]。本研究旨在分析FOLFOX6方案聯(lián)合西妥昔單抗藥物治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取南京市中醫(yī)院2020年1月至2022年12月收治的86例轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，每組43例。對(duì)照組患者男性22例，女性21例；年齡47～81歲，平均（63.14±2.24）歲；類型：結(jié)腸癌13例，直腸癌30例；遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移12例，肝轉(zhuǎn)移13例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移10例，腹腔轉(zhuǎn)移8例。觀察組患者男性23例，女性20例；年齡46～82歲，平均（63.16±2.28）歲；類型：結(jié)腸癌12例，直腸癌31例；遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移：肺轉(zhuǎn)移13例，肝轉(zhuǎn)移14例，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移9例，腹腔轉(zhuǎn)移7例。兩組患者一般資料對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《結(jié)腸癌規(guī)范化診療指南（試行）》 [3]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②經(jīng)影像學(xué)檢查確診；③肝、腎功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對(duì)本研究中藥物過敏；②伴有其他系統(tǒng)惡性腫瘤。本研究經(jīng)南京市中醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，且患者均已簽署知情同意書。

1.2 治療方法 給予對(duì)照組患者FOLFOX6方案，第

1天靜脈滴注注射用奧沙利鉑（先聲藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20093899，規(guī)格：50 mg），用藥劑量為100 mg/m2；第1天靜脈滴注亞葉酸鈣注射液（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：0.1 g∶10 mL），用藥劑量為400 mg/m2，2 h內(nèi)完成滴注；氟尿嘧啶注射液（天津金耀藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H12020959，規(guī)格：0.25 g∶10 mL），用藥劑量為400 mg/m2，先靜脈推注，然后以2 400 mg/m2，持續(xù)靜脈滴注46 h，第1、2天；3周重復(fù)1次，4個(gè)療程后對(duì)治療效果進(jìn)行評(píng)定。

在對(duì)照組的基礎(chǔ)上給予觀察組西妥昔單抗注射液（Merck Healthcare KGaA，注冊(cè)證號(hào)SJ20171039，規(guī)格：100 mg），首次運(yùn)用劑量控制為400 mg/m2，后每周以250 mg/m2維持量治療，1次/周。在用藥之前，需給予鹽酸帕諾洛司瓊注射液（湖南科倫制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20223448，規(guī)格：1.5 mL∶0.075 mg），靜脈滴注0.225 g，地塞米松磷酸鈉注射液[上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H41021924，規(guī)格：1 mL∶5 mg]靜脈推注5 mg。3周為1療程，兩組患者均治療4個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效。治療后患者病灶全部消失，無新病灶為完全緩解（CR）；病灶縮小幅度≥ 30%，無新病灶為部分緩解（PR）；病灶縮減，但沒有到達(dá)PR診斷標(biāo)準(zhǔn)，增加沒有到達(dá)PD為疾病穩(wěn)定（SD）；全部病灶增加≥ 20%，出現(xiàn)新病灶，為疾病進(jìn)展（PD） [3]。治療總控制率=CR率+PR率+SD率。②腫瘤標(biāo)志物。采集患者治療前后的外周靜脈血5 mL，以3 000 r/min，離心10 min取血清，運(yùn)用電化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原、糖類抗原199、糖類抗原242。③外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平測(cè)定。采集患者治療前后的外周靜脈血5 mL，抗凝處理，溶血素去紅細(xì)胞后，以流式細(xì)胞儀[安捷倫生物（杭州）有限公司，型號(hào)：NovoCyte D1040]檢測(cè)CD3+、CD4+、CD8+百分比，并計(jì)算CD4+/CD8+比值。④臨床癥狀積分。以疾病癥狀神疲乏力、腹脹、腹痛、便中帶血、舌質(zhì)癥狀評(píng)估，各項(xiàng)滿分4分，分?jǐn)?shù)高代表癥狀明顯[4]。⑤不良反應(yīng)情況。治療期間，記錄患者消化道反應(yīng)、皮疹、神經(jīng)毒性、變態(tài)反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)資料以[例（%）]表示，采用χ2檢驗(yàn)；計(jì)量資料經(jīng)S-W法檢驗(yàn)證實(shí)符合正態(tài)分布，以（ x ±s）表示，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 與對(duì)照組比，觀察組患者總控制率更高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表1。

2.2 兩組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)比較 與治療前比，治療后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表2。

2.3 兩組患者外周血T淋巴細(xì)胞亞群水平比較 與治療前比，治療后兩組患者CD3+百分比和觀察組患者CD4+百分比、CD4+/CD8+比值均升高，觀察組CD8+百分比降低，且與對(duì)照組比，觀察組CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+百分比更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表3。

2.4 兩組患者臨床癥狀積分比較 與治療前比，治療后兩組患者各項(xiàng)臨床癥狀積分均降低，且觀察組更低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05），見表4。

2.5 兩組患者不良反應(yīng)情況比較 兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表5。

3 討論

對(duì)于轉(zhuǎn)移性大腸癌患者，臨床常采用FOLFOX6化療方案，其中奧沙利鉑藥物作為一種鉑類衍生物，為具有細(xì)胞毒作用的抗癌藥物，可在機(jī)體內(nèi)轉(zhuǎn)化為烷化結(jié)合物，后作用在腫瘤細(xì)胞的DNA上，產(chǎn)生鏈內(nèi)與鏈間的交聯(lián)作用，抑制DNA合成，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；5-氟尿嘧啶是尿嘧啶的同類物，可作用在處于S期的腫瘤細(xì)胞，被活躍分裂的腫瘤所優(yōu)先攝取，進(jìn)入細(xì)胞中轉(zhuǎn)變成5-氟尿嘧啶脫氧核苷酸，對(duì)DNA合成產(chǎn)生影響[5]。

近年來，靶向藥物治療成為抗腫瘤治療的新方向，具有不良反應(yīng)小、特異性高等優(yōu)勢(shì)，運(yùn)用在轉(zhuǎn)移性大腸癌治療中也發(fā)揮了較好的治療作用。西妥昔單抗藥物目前被廣泛應(yīng)用在轉(zhuǎn)移性大腸癌治療中，患者普遍存在表皮生長(zhǎng)因子過度表達(dá)，和預(yù)后不良存在密切的聯(lián)系，而西妥昔單抗可特異性結(jié)合腫瘤細(xì)胞上的EGFR，會(huì)將腫瘤細(xì)胞的增殖傳導(dǎo)阻斷，阻滯腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，進(jìn)而發(fā)揮抑制腫瘤進(jìn)展的目的[6-7]。

癌胚抗原為多糖蛋白復(fù)合物癌胚抗原之一，糖類抗原199為腫瘤標(biāo)志物之一，其水平在大多數(shù)腫瘤組織中呈現(xiàn)為不同程度上的升高。糖類抗原242是一種唾液酸化的糖類抗原，是近年來應(yīng)用于臨床的一種較新的腫瘤標(biāo)志物，其水平與病情嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[8-9]。本研究中，治療后觀察組患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)低于對(duì)照組，疾病總控制率高于對(duì)照組；且兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這一結(jié)果表明，轉(zhuǎn)移性大腸癌患者在經(jīng)FOLFOX6方案聯(lián)合西妥昔單抗藥物治療之后，腫瘤病灶得到了有效的控制。

轉(zhuǎn)移性大腸癌患者隨著病情進(jìn)展會(huì)有免疫力降低的現(xiàn)象，而測(cè)定CD4+、CD3+、CD8+，可明確患者免疫情況，CD4+ T淋巴細(xì)胞可誘導(dǎo)和輔助細(xì)胞及體液免疫，CD8+ T淋巴細(xì)胞通過抑制細(xì)胞產(chǎn)生抗體及毒素進(jìn)而對(duì)細(xì)胞及體液免疫產(chǎn)生抑制作用，CD4+/CD8+可衡量機(jī)體免疫功能，其比值降低則表明機(jī)體免疫功能受損。本研究中，治療后觀察組患者CD3+、CD4+百分比及CD4+/CD8+比值更高，CD8+百分比及臨床癥狀各項(xiàng)積分均更低，提示在常規(guī)化療治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合運(yùn)用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌，可使患者癥狀和免疫功能改善，患者預(yù)后良好。西妥昔單抗藥物治療具備逆轉(zhuǎn)腫瘤細(xì)胞耐受性的作用，可將DNA修復(fù)阻斷，能夠和奧沙利鉑藥物和5-氟尿嘧啶藥物協(xié)同作用，發(fā)揮出較強(qiáng)的抗腫瘤治療效果[10]。

綜上，在常規(guī)化療治療的基礎(chǔ)上，聯(lián)合運(yùn)用西妥昔單治療轉(zhuǎn)移性大腸癌的臨床療效突出，可降低患者腫瘤標(biāo)志物指標(biāo)，提高免疫功能，改善患者臨床癥狀，且安全性良好。但本研究考察時(shí)間有限，關(guān)于患者的遠(yuǎn)期預(yù)后情況還需要進(jìn)一觀察研究。

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