李渝波，李俊男

輔助生殖技術和促排卵藥物的廣泛使用、三胎政策的放開、高齡產(chǎn)婦的增多，導致多胎妊娠的發(fā)生率逐漸上升。單絨毛膜雙羊膜囊（monochorionic diamniotic，MCDA）雙胎妊娠占雙胎妊娠的20%[1]。雙胎輸血綜合征（twin to twin transfusion syndrome，TTTS）是MCDA 雙胎妊娠特有的并發(fā)癥，其在MCDA 中的發(fā)病率約為10%～20%[2]，由供血兒的血液通過胎盤吻合支分流到受血兒引起。供血兒因羊水過少而出現(xiàn)低血容量和少尿，受血兒出現(xiàn)高血容量和多尿，并伴有羊水過多。TTTS 是MCDA 妊娠圍產(chǎn)兒死亡的常見原因，若未采取任何治療措施，則其圍產(chǎn)兒死亡率可高達80%～100%[3]，包括流產(chǎn)、早產(chǎn)和宮內(nèi)死亡，因此有效的治療方式對于TTTS 患者來說具有重要意義。TTTS 的外科治療一直以來都是胎兒醫(yī)學研究的熱點，其中手術方式包括羊水減量術、胎兒鏡羊膜隔膜造口術、臍帶閉塞術和胎兒鏡下胎盤血管交通支激光凝固術。隨著對TTTS 發(fā)病機制的不斷研究及內(nèi)窺鏡、激光等內(nèi)鏡設備的研發(fā)、應用和完善，胎兒鏡激光凝固術（fetoscopic laser coagulation，F(xiàn)LC）作為一種胎兒醫(yī)學微創(chuàng)外科治療技術，已是臨床上治療妊娠16～26 周Ⅱ～Ⅳ期TTTS 的首選方法，具有可直視下操作、微創(chuàng)及快速準確等優(yōu)點，Ⅱ～Ⅳ期TTTS 經(jīng)FLC治療后可明顯提高圍產(chǎn)兒的生存結局，得到廣泛認可及開展。本文就國內(nèi)外FLC 的發(fā)展進展進行綜述。

1 TTTS 的發(fā)病機制

盡管目前TTTS 的具體病理機制尚未完全闡明，但比較公認的解剖學基礎為MCDA 雙胎妊娠的胎盤間存在特有的動脈-靜脈血管吻合。MCDA 胎盤有3 種主要的吻合類型：靜脈-靜脈、動脈-動脈和動脈-靜脈。在MCDA 胎盤中，動脈-靜脈吻合達到90%～95%，動脈-動脈為85%～90%，而靜脈-靜脈則為15%～20%[4]。動脈-動脈和靜脈-靜脈吻合均為胎盤表面的直接連接，具有雙向流動的特性。而在動脈-靜脈吻合中，當胎盤淺表的實際血管吻合連接發(fā)生在胎盤子葉深處，一胎的動脈供應胎盤子葉，而胎盤子葉又通過靜脈引流到另一胎，即為從動脈到靜脈的單向流動。當存在深部的動脈-靜脈吻合，而又缺乏表淺的靜脈-靜脈、動脈-動脈補償性血管吻合時，會導致血液從一個胎兒單向流動到另一個胎兒[5]。一個方向的動脈-靜脈吻合支比另一個方向更大或更多，則失代償?shù)牧黧w靜壓和滲透壓將導致血液從一胎（供血兒）流向另一胎（受血兒），從而形成TTTS。若兩個方向的動脈-靜脈吻合支數(shù)量、大小以及血流匹配，呈現(xiàn)為動態(tài)平衡狀態(tài)（即穩(wěn)態(tài)），則不會發(fā)生TTTS。故盡管MCDA 胎盤中血管吻合的發(fā)生率很高，但TTTS 僅發(fā)生在9%～15%的MCDA 妊娠中[6]。

通過這種血流不平衡導致雙胎中的供血胎兒血容量減少，腎灌注量減少，從而表現(xiàn)少尿、羊水過少、胎兒生長受限及貧血，嚴重可發(fā)生臍血流異常甚至胎死宮內(nèi)，而受血胎兒血容量過多，腎灌注量增多，從而出現(xiàn)多尿、羊水過多及心臟負荷過重導致的心功能不全、心室壁肥厚、房室瓣關閉不全、心瓣膜反流，甚至出現(xiàn)胎兒水腫、胸腔積液、腹腔積液、心包積液和心力衰竭等。其發(fā)展過程還有腎素-血管緊張素系統(tǒng)對雙胎的心血管功能與腎功能的復雜影響，故該病的發(fā)生機制不僅限于血管吻合支的血流不平衡，極有可能是多種因素相互作用，最終導致穩(wěn)態(tài)失衡[7]。

2 TTTS 的治療方式

治療TTTS 的手術方式可分為以下幾種：①羊水減量術，對受血兒羊膜腔進行穿刺抽取羊水，一方面可減少因羊水過多引起的子宮壁張力過高，另一方面通過降低絨毛膜板上的壓力改善胎兒血液循環(huán)，但是不作為一線治療，因為其反復的有創(chuàng)操作也有可能增加早產(chǎn)的風險，僅為“治標不治本”的方法，并沒有改變疾病的自然進展。②臍帶閉塞術，通過射頻消融或雙極電凝臍帶、宮內(nèi)臍帶結扎來阻斷臍帶血流，主動放棄一胎兒的方法，僅當一個胎兒存在嚴重畸形或已有腦損傷，為了挽救另一個胎兒時而使用。③羊膜隔膜造口術，采用此手術主要源于單羊膜囊雙胎妊娠極少發(fā)生TTTS，通過羊膜隔膜處開窗造口平衡兩個羊膜腔內(nèi)的羊水量以期改善胎兒血液循環(huán)，但若造口太大，完全造成單絨毛膜單羊膜囊的局面，必定會增加雙胎臍帶纏繞打結風險，甚至出現(xiàn)胎死宮內(nèi)的情況，故目前很少單一使用羊膜隔膜造口術；為了規(guī)避造口太大而引起雙胎臍帶纏繞的風險，偶有采用隔膜篩孔狀造口術。④胎兒鏡下胎盤血管交通支激光凝固術，作為一種宮內(nèi)治療方式，已是臨床上治療妊娠16～26 周Ⅱ～Ⅳ期TTTS 的首選方法[8]。

FLC 是在胎兒鏡直視下激光凝固胎盤淺表的血管吻合支（主要是動脈-靜脈交通支），阻斷雙胎之間的單向血流交通，以此糾正雙胎血液交換的失平衡狀態(tài)，提高兩個胎兒的存活率，解決潛在的病理生理過程，是針對TTTS 的病因治療。有研究表明FLC 治療后的雙胎存活率為59%～79%，至少一胎存活率為88%～93%[9-10]。由于需要較高的?？萍夹g和特殊的設備，目前全世界只有少數(shù)的胎兒醫(yī)學中心開展了這一具有挑戰(zhàn)性的技術。手術常選在妊娠16～26 周局部麻醉下進行，在超聲監(jiān)測下胎兒鏡經(jīng)孕婦的腹壁子宮壁進入羊水較多的胎兒（受血兒）羊膜腔內(nèi)，在直視下盡可能找到所有胎盤表面的吻合血管，尤其是兩個胎盤臍帶插入點之間的區(qū)域——雙胎間胎盤血管赤道部，根據(jù)血管的走行和顏色確定胎盤血管吻合支及其類型。應用激光纖維釆用線性非接觸式技術，選擇合適的功率（12～60 W 不等，參照不同的激光機工作功率而定），盡可能凝固所有動脈-靜脈血管吻合支，逆轉(zhuǎn)血流動力學失衡狀態(tài)。凝固術完成后，應再觀察目標吻合支以確保沒有出現(xiàn)血管再通，最后進行適當?shù)难蛩疁p量，超聲監(jiān)測受血兒的羊水量至正常（控制在最大羊水池深度6～8 cm）。

3 FLC 治療TTTS 的發(fā)展

3.1 FLC 的問世大多數(shù)嚴重TTTS 會導致圍產(chǎn)兒死亡，期待治療和羊水減量術的治療方式效果不盡如人意，導致高達60%的死亡率及存活胎兒中近50%的嚴重神經(jīng)發(fā)育異常[11]，還包括其他風險如感染、胎膜破裂和早產(chǎn)等。

1990 年美國的De Lia 等[12]首次報道采用胎兒鏡下胎盤血管交通支激光凝固術治療TTTS，創(chuàng)新性地將激光光纖自胎兒鏡穿刺鞘的操作孔引入到受血兒的羊膜腔，首次將激光凝固雙胎間胎盤血管交通支的技術運用于3 例因急性羊水過多就診的TTTS。該技術基于以下3 個基本假設：①該病的發(fā)病機制主要是由于血管交通支失衡所致；②血管交通支的閉塞可以停止此病理過程；③深層和淺層的血管交通支都可以在胎盤表面阻斷。手術后2 例孕婦分別在孕27 周和孕34 周因胎膜早破和自然臨產(chǎn)而分娩，1例孕婦在孕29 周因出現(xiàn)重度子癇前期而選擇終止妊娠，6 位胎兒最終有4 位存活下來。其后根據(jù)臨床表現(xiàn)及超聲、病理檢查表明雙胎間的血管交通支凝固是阻止TTTS 繼續(xù)進展的重要原因，證實了凝固交通支血管的可行性和有效性。2014 年De Lia 等[13]提出30 年前TTTS 是現(xiàn)代產(chǎn)科最具挑戰(zhàn)性的問題之一，相關的死亡率和發(fā)病率較高，臨床醫(yī)生和兒科病理學家對其知之甚少，由于超聲、內(nèi)鏡、視頻錄像及醫(yī)用激光等技術的進步及整合，才促使TTTS 成為可治的胎兒疾病。Roberts 等[14]系統(tǒng)評價結果證明，F(xiàn)LC較羊水減量術可以明顯降低TTTS 胎兒圍產(chǎn)期死亡率（26%vs.44%）和新生兒期死亡率（8% vs.26%），而接受胎盤交通血管激光凝固術治療后的存活兒神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不良率較羊水減量術后顯著下降（6.6%vs.17%）。

3.2 FLC 的改進FLC 技術已進行了數(shù)次修改。20世紀末期采用的非選擇性激光凝固交通血管術（non-selective laser photocoagulation of communicating vessels，NS-LPCV）是最早運用的手術方式[15]，即在胎兒鏡下將兩胎兒間的隔膜作為解剖標志來識別交通血管，以便將所有跨膜進入受血兒羊膜腔的供血兒血管進行激光凝固[16]。這種方法雖能有效中斷兩胎兒間的血管交通支，但胎盤表面隔膜的位置與兩個胎兒間實際的胎盤血管赤道部有所不同，隔膜往往由于羊水容積動力學而被推向供血兒區(qū)域，故同時也切斷了大量走行于隔膜下方的非吻合支血管以及保護供血兒生存的吻合血管，破壞了胎盤的完整性，減少了正常胎盤小葉的血供，導致供血兒因胎盤血流灌注不足而發(fā)生低血壓，乃至胎死宮內(nèi)。有報道NS-LPCV仍有20%～48%的胎兒死亡率和存活兒6%～18%不良神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥發(fā)生率，出現(xiàn)醫(yī)源性早產(chǎn)、雙胎貧血-紅細胞增多序列征（twin anemia-polycythemia sequence，TAPS）、持續(xù)性或復發(fā)性TTTS 及反向TTTS 等并發(fā)癥[17]，其結果仍不能令人滿意。

1998 年Quintero 等[18]針對這一缺陷引入了選擇性血管交通支凝固術（selective laser photocoagulation of communicating vessels，SLPCV），這也是目前最常運用在臨床上的手術方式。該技術主要凝固導致TTTS 的雙胎間所有動脈-靜脈血管吻合支，而不是每一條穿過赤道部的血管，盡可能保留正常功能的胎盤組織。Quintero 等將穿過隔膜的血管分為兩類，一類為非參與性血管（nonparticipating vessel，NPV），其特征為從供血兒發(fā)出的一條動脈在胎盤的某一定點終止，從胎盤子葉中流出一條靜脈，返回到供血兒的羊膜囊內(nèi)；另一類為真正參與的血管（truly participating vessel，TPV），其特征為供血兒的血管沒有相應的回流靜脈，其有兩種類型的交通支，一種為供血兒的動脈血管直接延伸到受血兒的臍帶中（淺動脈到動脈的連接），另一種為供血兒的動脈終止于胎盤子葉，并行的靜脈又從胎盤子葉發(fā)出，延伸到受血兒的臍帶中（深動脈到靜脈的連接），這兩種類型的交流（淺層或深層）真正連接兩個胎兒間的血液循環(huán)，是真正參與形成TTTS 的血管。通過胎兒鏡在直視下對所有穿過隔膜的血管進行系統(tǒng)評估和分類，獲得TPV 的大致分布情況后對其進行激光凝固。這種選擇性地激光凝固TPV，同時保留單獨灌注供血兒的重要血管的技術，稱為SLPCV。該研究最終有24 例確診為TTTS 的患者接受了FLC，其中前17 例患者進行NS-LPCV，后7 例患者接受SLPCV，結果顯示NS-LPCV 和SLPCV 治療后胎兒存活率分別為56%（19/34）和71%（10/14），盡管差異無統(tǒng)計學意義（P=0.063），但是SLPCV 有提高胎兒存活率的趨勢。這種依靠胎盤血管吻合的精準識別和凝固血管治療的技術有效改善了圍產(chǎn)期結局，已基本成為大多數(shù)提供TTTS 激光治療中心的標準技術，大范圍應用于臨床中。有文獻報道，與NS-LPCV 相比，SLPCV 治療后雙胎的存活率從38.9%提高到39.4%，至少雙胎之一胎兒的存活率從61.1%提高到83.1%，胎兒的總存活率從50.0%提高到61.3%[19-20]。

3.3 FLC 的完善SLPCV 技術選擇性阻斷真正參與TTTS 形成的血管吻合支，總的來說，降低供血兒胎死宮內(nèi)、新生兒神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥（包括腦損傷和神經(jīng)發(fā)育障礙）的風險，使TTTS 胎兒存活率升高，但仍存在胎盤血流灌注減少而發(fā)生急性缺血缺氧，乃至死亡的風險[21]。Martínez 等[22]研究多普勒超聲預測TTTS 患者接受SLPCV 治療的個體胎兒死亡的情況時，將110 例接受SLPCV 的TTTS 患者納入研究，結果顯示有29%的供血兒和17%的受血兒在手術治療后4 周內(nèi)死亡。

最初激光凝固順序尚不明確，隨后認為激光凝固順序不當可能與供血兒的不良結局有關[22]，為此2007 年Quintero 研究小組又進一步提出了序貫選擇性血管交通支激光凝固術（sequential selective laser photocoagulation of communicating vessels，SQLPCV）[23]。SQLPCV 是指按照特定順序?qū)ξ呛现нM行激光凝固。TTTS 通常被認為是供血兒的血液經(jīng)胎盤血管交通支向受血兒單向流動引起的，首先凝固動脈-靜脈吻合支中的供血兒動脈至受血兒靜脈（arteriovenous from donor to recipient，AVDR），然后凝固動脈-靜脈吻合支中的受血兒動脈至供血兒靜脈（arteriovenous from recipient to donor，AVRD），最后是按靜脈-動脈、動脈-動脈和靜脈-靜脈吻合支的順序進行激光凝固。共有193 例TTTS 患者接受手術，其中137 例患者接受SQLPCV，56 例患者接受SLPCV，結果表明SQLPCV 和SLPCV 的至少一胎存活率（90.5% vs.87.5%）接近，但SQLPCV 雙胎存活率較SLPCV 升高（73.7%vs.57.1%，P=0.02），供血兒死亡率較SLPCV 降低（7.3%vs.21.4%，P=0.005）[23]。認為這可能與SQLPCV 不僅充分考慮吻合血管的解剖識別，而且還與其有效改善供血兒的血流不平衡狀態(tài)有關，可以通過以下兩種潛在機制來解釋這種血流動力學改變。一方面首先凝固AVDR 吻合支，此時尚未閉塞的AVRD 可通過“術中輸血”（即血液從受血兒動脈流向供血兒靜脈）改善供血兒的血壓，由于無法測量胎兒血壓，這一假設無法得到證實；另一方面盡可能對動脈-靜脈吻合支的動脈而非靜脈進行激光凝固，降低胎盤內(nèi)血液積聚的風險，提高供血兒的血壓。一項納入344 例TTTS 患者的Meta 分析將SQLPCV（n=224）與SLPCV（n=120）進行比較，結果顯示SQLPCV 可改善TTTS 雙胎存活率（75% vs.52%，P＜0.01），降低供血兒丟失率（10%vs.34%，P＜0.01）和受血兒丟失率（7%vs.16%，P=0.02）[24]。

3.4 FLC 的最新進展FLC 的目的是激光凝固所有穿膜血管吻合支，但仍有高達33%接受FLC 手術治療的患者殘余部分血管吻合[25-26]。這些殘留的未閉塞血管吻合支可能導致嚴重的并發(fā)癥，如TAPS（3%～15%）或復發(fā)性TTTS（約14%）[27]。為盡量減少殘余吻合支的存在以及相關并發(fā)癥，Ruano 等[28]研發(fā)了一種改良的胎兒鏡激光手術，稱為Solomon 技術。Solomon技術的原理是在SLPCV 的基礎上，對整個雙胎間胎盤血管赤道部進行連續(xù)帶狀電凝，包括胎盤間吻合血管和已凝固的吻合血管間的空白區(qū)域，最大限度地減少微小的、裸眼看不見的殘余吻合血管，雙胎的胎盤間形成“一堵墻”，使單絨毛膜胎盤“雙絨毛膜化”，從而降低TAPS 和TTTS 復發(fā)的風險。Slaghekke等[29]的多中心隨機對照研究將274 例TTTS 孕婦隨機分為Solomon 組（n=139）和標準SLPCV 組（n=135），結果顯示2 組胎死宮內(nèi)發(fā)生率（16%vs.18%）和新生兒重癥發(fā)病率（8%vs.13%）差異無統(tǒng)計學意義，但Solomon 組治療后TAPS 發(fā)生率（3%vs.16%）和TTTS 復發(fā)率（1% vs.7%）低于標準SLPCV 組。Miller 等[30]的研究顯示采取Solomon 技術治療后的雙胎存活率為68.4%，而SLPCV 治療后雙胎存活率為50.7%，表明Solomon 技術同時可改善圍產(chǎn)兒結局。

4 FLC 的不足及未來發(fā)展方向

雖然FLC 技術使胎兒圍產(chǎn)期的生存率明顯提高，但其仍然是一種侵入性治療方式，具有一些不可忽視的風險，不足點主要如下：①FLC 術后部分血管吻合支因體積小、被過多的羊水壓迫或先前凝固血管不足而復通導致殘留未閉，從而導致嚴重的并發(fā)癥，包括復發(fā)性TTTS、TAPS，甚至雙胎宮內(nèi)死亡，引起臨床高度關注。②越來越多的數(shù)據(jù)顯示接受FLC治療的TTTS 患者遠期神經(jīng)發(fā)育異常的結果仍偏高，可能仍與術中未能凝固殘余血管吻合支有關。③當存在廣泛的前置胎盤時，內(nèi)窺鏡通過前腹壁進入羊膜腔變得更加困難，即使能順利進入，仍可能因角度問題而導致某些吻合支難以靠近而無法徹底凝固。未來研究的重點是改進FLC 技術及相關儀器和設備，不僅要提高雙胎存活率，還要改善遠期結局，特別是降低神經(jīng)發(fā)育異常的發(fā)生率。還需要進一步了解疾病的病理學機制，并期望找到一種TTTS的非侵入性治療方法，如已應用于雙胎動脈反向灌注綜合征（twin reversed arterial perfusion sequence，TRAPs）的高強度聚焦超聲（high-intensity focused ultrasound，HIFU）。

5 結語與展望

綜上所述，F(xiàn)LC 治療TTTS 經(jīng)過三十余年的發(fā)展，目前已是公認的治療妊娠16～26 周Ⅱ～Ⅳ期TTTS 的首選方法。隨著術者經(jīng)驗的不斷積累，手術方式的不斷改進，手術器械等相關設備的不斷升級，TTTS 患兒的生存率和遠期并發(fā)癥較前明顯改善。然而TTTS 患兒的總生存率遠未達到最佳水平，對于TTTS 的手術治療仍存在很大的改進空間，需要臨床醫(yī)生不斷改進手術方法，準確評估手術適應證，嚴密監(jiān)測術后并發(fā)癥，適時終止妊娠，從而最終改善患者的妊娠結局。