王建璋，阮丹華，趙天浪，劉芮，張徐洋，曾靖，尹如鐵

卵巢癌是女性生殖系統(tǒng)中致死性第一位的惡性腫瘤，全球范圍內(nèi)每年診斷出29.5 萬例新發(fā)病例，死亡人數(shù)超過18 萬[1]。在我國大陸地區(qū)，2019 年卵巢癌的發(fā)病總?cè)藬?shù)為4.54 萬人，較1990 年增長258.68%；2020 年，我國卵巢癌死亡病例達(dá)37 518例，預(yù)計2040 年因卵巢癌死亡的人數(shù)將達(dá)到49 886人[2]。早期卵巢癌發(fā)病隱匿，不易篩查，70%以上的患者在確診時為中晚期，其主要治療方式為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)輔以化療及靶向治療。但在化療過程中，患者常承受惡心、嘔吐、脫發(fā)、乏力及骨髓抑制等不良反應(yīng)的困擾，需得到臨床醫(yī)生與護(hù)理人員的密切關(guān)注與干預(yù)[3]。傳統(tǒng)的臨床醫(yī)生報告結(jié)局（Clinician-Reported Outcome，ClinRO）曾為臨床治療及護(hù)理提供了廣泛參考，但其過度依賴臨床醫(yī)生的主觀觀察，已無法滿足目前的需求[4]。因此，積極尋求可靠的卵巢癌化療療效和不良反應(yīng)的評估方式至關(guān)重要。近年來，作為臨床實(shí)踐中一種新興且可靠的患者健康狀況評估方法，患者報告結(jié)局（Patient-Reported Outcome，PRO）得到廣泛關(guān)注。PRO 是直接來自于患者本身、對患者健康狀況的多方面評估，無需醫(yī)生或其他人員對患者的臨床反應(yīng)作出進(jìn)一步解釋[1]。目前在腫瘤治療領(lǐng)域中，越來越多的研究證明了PRO 在腫瘤的臨床治療和護(hù)理中的應(yīng)用價值?，F(xiàn)對卵巢癌化療中常用的PRO 量表進(jìn)行系統(tǒng)性介紹，并闡釋其在卵巢癌化療中的應(yīng)用價值，以期為卵巢癌患者的臨床照護(hù)提供更好的監(jiān)測評估手段。

1 常用的PRO 量表

選擇適宜的PRO 量表是臨床和科研工作中的首要問題，研究者應(yīng)當(dāng)注意量表的適用范圍，包括測量對象、追蹤時長等。不同量表各有優(yōu)劣，研究者應(yīng)根據(jù)實(shí)際需要進(jìn)行選擇。

1.1 PRO-不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)（Common Terminology Criteria for Adverse Events，CTCAE）PRO-CTCAE 是2014 年美國國家癌癥研究所（National Cancer Institute，NCI）開發(fā)的一個PRO 項(xiàng)目庫，用以補(bǔ)充CTCAE，PRO-CTCAE 包含78 個癥狀性不良反應(yīng)事件，通過124 個項(xiàng)目表示[5]。Escudero-Vilaplana 等[6]的研究采用PRO-CTCAE 確定了晚期卵巢癌患者隨訪期間獲得共識（至少75%的成員認(rèn)可）的相關(guān)癥狀性不良反應(yīng)事件，包括疲勞、神經(jīng)病變、腹瀉、便秘、惡心、腹脹、失眠、疼痛和性行為障礙。Yang 等[7]的研究證明PRO-CTCAE 的簡體中文版本具有良好的可靠性、有效性和響應(yīng)性。Lee 等[8]的研究中有86 例接受放療和（或）化療的癌癥患者完成了第6 天和第7 天的PRO-CTCAE，27個癥狀性不良反應(yīng)事件項(xiàng)目中有21 個項(xiàng)目的組內(nèi)相關(guān)系數(shù)（intra-class correlation coefficients，ICC）高于0.70，中位數(shù)為0.76（0.36～0.90），表明及時的PRO-CTCAE 報告結(jié)果能夠以患者為中心提高癥狀性不良反應(yīng)事件捕獲的準(zhǔn)確性，適用于廣泛的患者群體、癌癥類型和治療方式。值得注意的是，PROCTCAE 對少數(shù)特異性癥狀的評估能力較低，不能很好地評估鼻出血、藥物注射部位疼痛/腫脹/發(fā)紅、陰道性交時疼痛和皮疹4 種癥狀性不良反應(yīng)事件，且PRO-CTCAE 在罕見腫瘤中的有效性尚未得到完全肯定[9]。

1.2 MDASI（M.D.Anderson Symptom Inventory）MDASI 是2000 年Cleeland 等研發(fā)的一個簡短的PRO 量表，用于衡量所有癌癥類型中常見的13 種癌癥相關(guān)癥狀（包括疼痛、疲勞、惡心、睡眠障礙、苦惱、氣短、記憶困難、厭食、嗜睡、口干、悲傷、麻木和刺痛）的影響和嚴(yán)重程度，以及對日常生活（日?；顒?、情緒、工作、與他人的關(guān)系、行走和生活樂趣）的影響程度；MDASI 包含13 個核心癥狀（symptom items）和6 個干擾項(xiàng)目（interference items），可以根據(jù)需要添加對應(yīng)的附加模塊，要求患者對此前24 h 內(nèi)癥狀嚴(yán)重程度和干擾程度進(jìn)行0～10 分等級評定；在原始MDASI 驗(yàn)證樣本以及MDASI 卵巢癌模塊（MDASIOvarian Cancer modules，MDASI-OC）樣本中，核心癥狀和干擾項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.90 和0.89，表現(xiàn)出良好的可靠性，表現(xiàn)狀態(tài)評估（P=0.009）和生活質(zhì)量評估（P=0.002）對癥狀嚴(yán)重程度敏感[10]。MDASI 在卵巢癌相關(guān)的治療流程中廣泛使用[11-12]。MDASI 量表措辭簡單，易于理解，可翻譯成多種語言，并可通過各種媒介（紙張、計算機(jī)或電話）進(jìn)行管理。MDASI 中文版的可靠性在一些研究中得到了有效確認(rèn)，核心癥狀和干預(yù)項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.827 和0.880[13-14]，但是有關(guān)卵巢癌模塊的中文版本目前尚無可靠驗(yàn)證。簡體中文版MDASI 的核心癥狀與相關(guān)模塊在手術(shù)治療的卵巢癌患者中可靠性較好，核心癥狀和干預(yù)項(xiàng)目的Cronbach′s α 值分別為0.826 和0.735[15]，但對于化療患者的隊列研究還較為缺乏。

1.3 QLQ-C30QLQ-C30 量表是1993 年歐洲癌癥研究與治療組織（European Organization for Research and Treatment of Cancer，EORTC）開發(fā)的一種綜合化、模塊化的量表，2015 年EORTC 發(fā)布了該量表的第3 版，用以評估參與臨床試驗(yàn)的患者的生活質(zhì)量；QLQ-C30 包含9 個多項(xiàng)目量表：5 個功能量表（身體、角色、認(rèn)知、情感和社交）、3 個癥狀量表（疲勞、疼痛、惡心與嘔吐）以及1 個全球健康和生活質(zhì)量量表，還包括6 個單項(xiàng)癥狀措施（食欲不振、腹瀉、呼吸困難、便秘、失眠和財務(wù)影響）[16]。QLQ-C30 在評估各期癌癥患者的功能健康、癥狀負(fù)擔(dān)和健康相關(guān)生活質(zhì)量方面顯示出良好的有效性[17]，廣泛應(yīng)用于卵巢癌等多種癌癥相關(guān)研究。一些使用QLQ-C30 量表對卵巢癌患者的預(yù)后進(jìn)行長期追蹤的研究發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者接受化療后社會功能和情緒等社會-心理層面的問題沒有得到徹底解決，暴露了以往治療內(nèi)容的不足[12,18]。然而，QLQ-C30 量表對于不同的患者群體的代表性和針對性有待進(jìn)一步驗(yàn)證。同時，QLQC30 量表缺少對性功能等狀況的評估[17]，因此對于婦科生殖道惡性腫瘤患者難以收集特異性癥狀的數(shù)據(jù)。

2 卵巢癌化療患者應(yīng)用PRO 量表的價值

2.1 監(jiān)測臨床癥狀卵巢癌本身的特性使患者不容易對疾病發(fā)展的狀況有清晰的認(rèn)知，患者感受到的癥狀負(fù)擔(dān)可能與醫(yī)師報告結(jié)果有所差距[19]，而患者自主進(jìn)行癥狀報告能夠使患者對自身的疾病狀況和預(yù)后有更為明顯和直觀的感受[20]。Wenzel 等[21]的研究表明有效的PRO 量表對患者的臨床變化有較高的敏感性，在一定程度上可以用來衡量疾病進(jìn)展和健康狀況變化。Alimena 等[18]的研究通過QLQ-C30量表追蹤了50 例接受化療的子宮內(nèi)膜癌和卵巢癌患者，共完成152 次QLQ-C30 評分（化療前35 次，化療期間59 次，化療后58 次），發(fā)現(xiàn)化療后患者的緊張（P＜0.001）、擔(dān)憂（P＜0.001）和抑郁（P＝0.02）等不良情緒癥狀明顯減輕，認(rèn)為還需要進(jìn)一步關(guān)注化療患者認(rèn)知障礙的改善情況。Philp 等[22]的研究發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者在化療后出現(xiàn)記憶困難，且女性在化療期間受到的情緒影響對社交生活干擾較大，此前醫(yī)師往往忽略且未關(guān)注化療對記憶和社交造成的影響。Inci 等[16]對126 例晚期卵巢癌[國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）Ⅲ～Ⅳ期]患者進(jìn)行隊列研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌患者在情緒、認(rèn)知和社交功能上存在障礙，同時指出年輕患者更容易出現(xiàn)疲勞和財務(wù)方面的困難。Bhat 等[1]研究認(rèn)為長期持續(xù)的追蹤可能會捕捉到卵巢癌患者更多的心理創(chuàng)傷、癥狀和不良反應(yīng)的暴露，說明目前的PRO 量表在卵巢癌患者的癥狀監(jiān)測方面可能還有待進(jìn)一步加強(qiáng)。

2.2 干預(yù)臨床治療PRO 量表在干預(yù)患者的臨床治療流程、指導(dǎo)醫(yī)護(hù)人員對患者進(jìn)行及時護(hù)理時表現(xiàn)出良好的可行性。在卵巢癌患者的臨床治療中，醫(yī)護(hù)人員需要更多地捕捉“患者的聲音”，PRO 量表為不同的患者提供了針對性的信息，與患者預(yù)后的生活質(zhì)量息息相關(guān)[23]。而PRO 是生活質(zhì)量監(jiān)測的有力手段之一，PRO 量表追蹤能夠指導(dǎo)醫(yī)師及時進(jìn)行干預(yù)。Yamamoto 等[11]通過MDASI 監(jiān)測31 例應(yīng)用無細(xì)胞濃縮腹水回輸治療（cell-free and concentrated ascites reinfusion therapy，CART）的晚期卵巢癌和腹膜癌伴癌性腹水患者（其中24 例卵巢癌患者）的癥狀，發(fā)現(xiàn)CART 在術(shù)后24 h 顯著改善MDASI 核心癥狀（從2.4 分降至1.8 分）和干擾項(xiàng)目（從4.8 分降至3.0 分）評分，指出在初始治療時應(yīng)用CART 有助于緩解主要癥狀、開始主要治療（手術(shù)、放化療等）。Beesley 等[24]通過卵巢癥狀和治療問題測量（Measure of Ovarian Symptoms and Treatment Concerns，MOST）記錄726 例卵巢癌患者接受鉑類化療后疲勞、睡眠困難、手腳酸痛等化療相關(guān)癥狀的發(fā)生情況，從診斷后6 個月開始每3 個月進(jìn)行一次MOST，持續(xù)4 年，發(fā)現(xiàn)化療后焦慮、煩躁等長期心理癥狀并未得到明顯改善，許多患者在卵巢癌一線化療后3 個月報告癥狀有所改善，但在化療結(jié)束時疾病或治療相關(guān)癥狀評分＞30 分（滿分100 分）或神經(jīng)毒性癥狀評分＞40 分（滿分100 分）的患者可能會有持續(xù)的癥狀，建議及時給予早期干預(yù)。Sidey-Gibbons 等[25]通過對245 例卵巢癌患者的PRO 評估，建立了準(zhǔn)確性較高的卵巢癌患者180 d 生存率算法，證明了生物-心理-社會PRO 信息，有助于預(yù)測腫瘤發(fā)展?fàn)顩r并指導(dǎo)后續(xù)的臨床干預(yù)和護(hù)理服務(wù)，為臨床決策提供信息。由此可見，臨床醫(yī)師在收到PRO 量表后能夠?qū)颊叩牟〕毯皖A(yù)后等情況有更加清晰的認(rèn)知，對患者的身心狀況做出精確、具體的評估和判斷，并及時采取適當(dāng)?shù)闹委熓侄魏妥o(hù)理策略。

2.3 評估治療方案PRO 量表也可作為新的治療方法在臨床試驗(yàn)中獲得有效反饋信息的一種重要手段。在一些臨床研究中，PRO 量表可以為常規(guī)終點(diǎn)（如生存率、癥狀、可行性、毒性等）的信息提供有力補(bǔ)充[26]。目前，多種卵巢癌治療藥物在臨床研發(fā)中，PRO 量表在這些臨床試驗(yàn)中起到了重要的作用[27-28]。Madariaga 等[28]運(yùn)用PRO-CTCAE 評估吉西他濱聯(lián)合Wee1 抑制劑Adavosertib 治療鉑類耐藥或難治性高級別漿液性卵巢癌的療效，以獲取對癥狀性不良事件的頻率、嚴(yán)重程度和干擾的自我報告，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吞咽困難（35.7% vs.5.3%，P=0.03）和疲勞（71.43%vs.42.1%，P=0.04）的患者接受吉西他濱聯(lián)合Adavosertib治療后，癥狀性不良事件惡化的比例較安慰劑組（吉西他濱聯(lián)合安慰劑）更高，從患者的角度對藥物的耐受性進(jìn)行了補(bǔ)充和客觀評估。由此可見，PRO 量表可以作為新型藥物和治療手段的臨床試驗(yàn)工具之一。PRO 量表能夠幫助研究者充分了解藥物或治療方式在不同個體上的作用效果，及時且有效地發(fā)現(xiàn)臨床癥狀和不良反應(yīng)，有助于研究人員對藥物和治療手段具體的治療效果進(jìn)行評估。

2.4 改善患者預(yù)后目前認(rèn)為PRO 量表是患者相關(guān)的臨床研究領(lǐng)域數(shù)據(jù)收集的金標(biāo)準(zhǔn)，包括健康相關(guān)生活質(zhì)量評估、治療方式偏好和護(hù)理滿意度[29]。研究表明，PRO 量表為了解臨床試驗(yàn)中的患者體驗(yàn)和臨床癥狀提供了可靠信息[1]，同時能對評估卵巢癌患者的復(fù)發(fā)乃至死亡等情況提供參考[24-25]。Basch 等[30]研究證明進(jìn)行PRO 監(jiān)測并進(jìn)行及時的醫(yī)療干預(yù)能提高接受化療、靶向口服治療和免疫治療的轉(zhuǎn)移性癌癥患者（共納入766 例患者，其中包括117 例卵巢癌患者，對照組與干預(yù)組分別接受常規(guī)護(hù)理與使用PRO 量表的護(hù)理）的預(yù)后生存期（8.7 個月vs.8.0 個月，P=0.004），適當(dāng)改善1 年存活率（75%vs.69%，P=0.05），并能較明顯地減少生活質(zhì)量惡化情況的發(fā)生（38%vs.53%，P＜0.001）。Campbell 等[31]的研究使用PRO 量表對卵巢癌患者進(jìn)行一線化療后隨訪發(fā)現(xiàn)，該量表能在疾病復(fù)發(fā)前監(jiān)測到腹部癥狀的惡化，有助于盡早發(fā)現(xiàn)、及時和適當(dāng)干預(yù)疾病的發(fā)展進(jìn)程。PRO 相較于ClinRO 可直接、有效地反映患者在接受治療過程中的主觀感受，從而為臨床上及時優(yōu)化治療、護(hù)理方案提供可靠的參考，提升患者的生存質(zhì)量與預(yù)后，并提高醫(yī)患溝通的效率[19]。

3 結(jié)語

綜上，卵巢癌的PRO 量表可提供更精準(zhǔn)及全面的評估信息，在臨床上的應(yīng)用已逐漸得到重視，在監(jiān)測臨床癥狀、干預(yù)臨床治療、評估治療方案及改善患者預(yù)后等方面取得一定成效，具有可觀的價值。但是，PRO 量表的運(yùn)用過程中尚存在不足，未來仍需加強(qiáng)醫(yī)護(hù)人員對PRO 量表的認(rèn)識以及對PRO 量表的標(biāo)準(zhǔn)化指導(dǎo)和執(zhí)行監(jiān)督，嚴(yán)格規(guī)范質(zhì)量控制[32]。在新型冠狀病毒大流行期間，電子患者報告結(jié)局（Electronic Patient-Reported Outcome，ePRO）表現(xiàn)出了較高的調(diào)查完成率、有效性和識別能力[33]，這些研究為今后在癌癥隨訪中引入和評估ePRO 的大規(guī)模工作提供了參考。相信隨著對PRO 探索和實(shí)踐的不斷深入，將逐漸發(fā)現(xiàn)并解決PRO 量表在應(yīng)用過程中存在的問題，為卵巢癌患者提供更全面及有效的臨床照護(hù)。