專家簡(jiǎn)介

聶青和，男，醫(yī)學(xué)博士、博士后，軍隊(duì)文職2級(jí)?？哲娷娽t(yī)大學(xué)傳染病學(xué)教研室教授、博士研究生導(dǎo)師、博士后合作導(dǎo)師。以第一作者發(fā)表論文及綜述200余篇，其中SCI收錄英文論文20余篇（單篇最高影響因子12.59）。主編《感染性腹瀉病》（第一版和第二版）、《病毒性肝炎診斷與治療》、《嚴(yán)重急性呼吸綜合征（SARS）基礎(chǔ)與臨床》專著4部。擔(dān)任《胃腸病學(xué)和肝臟病學(xué)雜志》及《實(shí)用肝臟病雜志》副主編，《中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志》《肝臟》《臨床肝膽病雜志》《傳染病信息》等10本期刊編委?，F(xiàn)任中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)會(huì)全國(guó)委員，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)傳染病學(xué)分會(huì)常委，陜西省醫(yī)學(xué)會(huì)臨床教育學(xué)分會(huì)常委及陜西省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)肝病專業(yè)委員會(huì)副主任委員。

記者：臨床工作中，為什么要追求慢性乙型肝炎的臨床治愈？

聶青和教授：追求臨床治愈，實(shí)現(xiàn)安全停藥，這是慢性乙型肝炎（慢性乙肝）患者治療的核心目標(biāo)，是所有慢性乙肝患者所期望的最佳結(jié)果，也是臨床醫(yī)生治療慢性乙肝的“脫帽”工程。目前，慢性乙肝的治療藥物主要包括核苷（酸）類似物和聚乙二醇干擾素-α。根據(jù)長(zhǎng)期的臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，僅使用核苷（酸）類似物治療很難實(shí)現(xiàn)臨床治愈。與之相比，聯(lián)合或序貫使用這兩類藥物可能有助于實(shí)現(xiàn)臨床治愈。從目前來(lái)看，使用長(zhǎng)效干擾素是實(shí)現(xiàn)臨床治愈的主要方式。然而，實(shí)現(xiàn)臨床治愈并不容易。如何提升治療效果，采用何種治療策略來(lái)提高臨床治愈率，這是國(guó)內(nèi)許多臨床醫(yī)生正在研究和探討的熱點(diǎn)。

記者：慢性乙肝的臨床治愈標(biāo)準(zhǔn)是什么？

聶青和教授：慢性乙肝的臨床治愈需滿足以下4個(gè)要求：①乙肝表面抗原轉(zhuǎn)陰，伴或不伴有乙肝表面抗體的出現(xiàn)；②高敏PCR檢測(cè)HBV DNA水平低于檢測(cè)下限；③肝功能保持正常；④B超等其他手段檢測(cè)出的肝組織學(xué)沒(méi)有發(fā)現(xiàn)其他病變。

記者：臨床工作中，如何追求更高的臨床治愈率？

聶青和教授：我以長(zhǎng)效干擾素治療慢性乙肝的臨床效果為基點(diǎn)，談?wù)勊拇筇岣唛L(zhǎng)效干擾素療效的策略，從而實(shí)現(xiàn)更高的臨床治愈率。干擾素在慢性乙肝的臨床治療中已經(jīng)應(yīng)用了三十多年，已經(jīng)積累了大量的臨床經(jīng)驗(yàn)。因此，我們根據(jù)這些經(jīng)驗(yàn)提出了四大治療策略，從而提高患者的臨床治愈率。

記者：提高臨床治愈率的四大策略是什么？

聶青和教授：提高臨床治愈率的四大策略分別是：①延長(zhǎng)治療療程；②分階段間歇性治療（脈沖式治療）；③持續(xù)維持臨床治愈狀態(tài)；④了解長(zhǎng)效干擾素的優(yōu)點(diǎn)/特點(diǎn)。

記者：那么，該如何延長(zhǎng)治療療程呢？

聶青和教授：長(zhǎng)效干擾素治療慢性乙肝的方式主要有兩種：?jiǎn)斡酶蓴_素治療和聯(lián)合核苷（酸）類藥物治療。在治療療程方面，除了常規(guī)的48周治療外，也有將療程延長(zhǎng)至72周、96周甚至120周的情況。一般認(rèn)為，長(zhǎng)效干擾素的療效與療程相關(guān)，延長(zhǎng)療程可以提高獲得臨床治愈的可能性。國(guó)內(nèi)也有學(xué)者提出通過(guò)延長(zhǎng)治療療程來(lái)提高治療效果。一項(xiàng)國(guó)內(nèi)的研究選擇了91例初治的乙肝表面抗原陰性患者接受聚乙二醇干擾素-α治療，療程未超過(guò)120周。研究結(jié)果顯示，隨著治療療程的延長(zhǎng)，乙肝表面抗原清除率逐漸提高。治療48周時(shí)乙肝表面抗原的清除率為3.7%，而治療72周、96周和120周時(shí)的清除率分別為6.2%、11.1%和14.8%；這表明在乙肝表面抗原陰性患者中，延長(zhǎng)治療療程可以提高乙肝表面抗原清除率。越來(lái)越多的臨床實(shí)驗(yàn)研究也證實(shí)了延長(zhǎng)聚乙二醇干擾素-α療程更有利于提高臨床治愈率。因此，在長(zhǎng)效干擾素治療過(guò)程中，如果患者符合各方面條件且愿意延長(zhǎng)療程，可以適當(dāng)延長(zhǎng)長(zhǎng)效干擾素治療，以追求更高的臨床治愈率。當(dāng)然，如果能在有限的療程內(nèi)，例如48周，甚至24周內(nèi)實(shí)現(xiàn)臨床治愈，則無(wú)需盲目延長(zhǎng)療程。

記者：那么，又該如何分階段間歇性治療（脈沖式治療）呢？

聶青和教授：延長(zhǎng)長(zhǎng)效干擾素治療療程可以提升臨床治愈率，但這并不意味著需要無(wú)限制地延長(zhǎng)療程。相反，分階段治療但延長(zhǎng)治療總療程可能是一個(gè)更好的策略。簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，分階段治療就是采用“治療—間歇停止—再治療”的策略。在干擾素治療過(guò)程中，患者可以暫停治療一段時(shí)間，以便恢復(fù)機(jī)體對(duì)干擾素的敏感性以及減少不良反應(yīng)的影響，從而在接下來(lái)的治療中獲得更好的療效。

每次間歇的時(shí)間應(yīng)根據(jù)患者的具體情況而確定，通常情況下為6個(gè)月。值得注意的是，在停用干擾素期間，患者仍需繼續(xù)服用核苷（酸）類藥物，以持續(xù)控制體內(nèi)HBV DNA水平，并更好地輔助特異性免疫重建。這種分階段的間歇性治療方法在臨床中也被稱為“間斷性治療”或“脈沖式治療”，但嚴(yán)格地來(lái)講，二者也有區(qū)別。脈沖式治療指的是每次階段性治療的時(shí)間和間歇的時(shí)間都是固定的，而間歇性治療則根據(jù)患者的具體情況來(lái)確定治療時(shí)間和間歇時(shí)間，靈活性較高，脈沖式治療在臨床上應(yīng)用較多?？傊?，分階段的間歇性治療就像是跑馬拉松，需要根據(jù)自己的體力狀況適時(shí)休息和補(bǔ)充能量。在實(shí)際治療中，是否需要采用間歇性治療或脈沖式治療應(yīng)在醫(yī)生的指導(dǎo)下進(jìn)行。

我們的臨床經(jīng)驗(yàn)認(rèn)為，對(duì)于使用長(zhǎng)效干擾素治療乙肝e抗原陽(yáng)性的慢性乙肝患者來(lái)講，脈沖式治療更為適合，能實(shí)現(xiàn)更高的臨床治愈率。

記者：請(qǐng)問(wèn)，又該如何持續(xù)維持慢性乙肝患者的臨床治愈狀態(tài)呢？

聶青和教授：對(duì)于已經(jīng)獲得臨床治愈的患者來(lái)說(shuō)，最擔(dān)心的問(wèn)題莫過(guò)于復(fù)發(fā)。從目前的研究來(lái)看，實(shí)現(xiàn)臨床治愈后的復(fù)發(fā)幾率較低，盡管這種情況會(huì)出現(xiàn)，但只要及時(shí)重啟抗病毒治療，病情就能得到有效控制。從慢性乙肝“珠峰工程”項(xiàng)目的數(shù)據(jù)來(lái)看，入組患者清除乙肝表面抗原后，再鞏固治療12至24周，停藥后隨訪24周，91%以上的患者可以維持乙肝表面抗原清除狀態(tài)。

此外，乙肝表面抗體水平越高，復(fù)發(fā)幾率就越低。國(guó)內(nèi)臨床研究表明，乙肝表面抗體小于100 mIU/mL的患者，其復(fù)發(fā)率為21.1%，而乙肝表面抗體超過(guò)（含）100 mIU/mL的患者，其復(fù)發(fā)率為4.3%，這也進(jìn)一步證實(shí)了乙肝表面抗體的重要性。另一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究顯示，乙肝表面抗體大于2 log（即100 mIU/mL）的患者中，81.3%可以獲得持久性的完全治愈。多因素邏輯回歸分析顯示，乙肝表面抗原陰性的患者鞏固治療未超過(guò)12周及乙肝表面抗體低于基線水平是乙肝表面抗原復(fù)陽(yáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

對(duì)于乙肝表面抗原陽(yáng)性的患者的研究分析顯示，鞏固治療是維持臨床治愈的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。鞏固治療有兩方面的作用：一是能夠持續(xù)維持臨床治愈狀態(tài)；二是可以提高乙肝表面抗體的產(chǎn)生率。另有研究發(fā)現(xiàn)，停藥時(shí)乙肝e抗原陽(yáng)性是其復(fù)陽(yáng)的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，也印證了之前得出的結(jié)論，臨床治療過(guò)程中，應(yīng)在追求獲得乙肝e抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的免疫控制狀態(tài)基礎(chǔ)上，進(jìn)一步追求乙肝表面抗原清除，也就是我們常說(shuō)的慢性乙肝抗病毒治療三大目標(biāo)：第一目標(biāo)是HBV DNA轉(zhuǎn)陰；第二目標(biāo)是乙肝e抗原轉(zhuǎn)陰/血清學(xué)轉(zhuǎn)換；第三目標(biāo)（最高目標(biāo)）是乙肝表面抗原清除/血清學(xué)轉(zhuǎn)換。

經(jīng)長(zhǎng)效干擾素治療實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除后，長(zhǎng)期隨訪發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者的HBV DNA、乙肝表面抗原水平仍保持不可測(cè)。國(guó)內(nèi)學(xué)者研究納入了2001年至2017年長(zhǎng)效干擾素或長(zhǎng)效干擾素聯(lián)合核苷（酸）類似物治療實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原清除、伴或不伴乙肝表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換的238例患者，研究發(fā)現(xiàn)90%以上的患者維持了乙肝表面抗原、HBV DNA水平不可測(cè)狀態(tài)（高敏PCR檢測(cè)）。

目前認(rèn)為，獲得臨床治愈后要想降低慢性乙肝復(fù)發(fā)率，需要在實(shí)現(xiàn)臨床治愈后進(jìn)行一段時(shí)間的鞏固治療，通過(guò)鞏固治療刺激表面抗體再生，以減少?gòu)?fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。如果鞏固治療后表面抗體沒(méi)有升高，可以考慮注射乙肝疫苗來(lái)提升乙肝表面抗體的水平。乙肝疫苗注射劑量最好選擇60毫克每支，每月注射一次，注射3支后可以復(fù)查相關(guān)指標(biāo)。

記者：可以請(qǐng)您再談?wù)勯L(zhǎng)效干擾素的優(yōu)點(diǎn)/特點(diǎn)嗎？

聶青和教授：臨床醫(yī)生向慢性乙肝患者介紹長(zhǎng)效干擾素的優(yōu)點(diǎn)/特點(diǎn)，幫助患者解決、處理使用干擾素的副作用，醫(yī)生與患者間相互理解和配合，對(duì)患者進(jìn)行心理疏導(dǎo)，增強(qiáng)患者使用干擾素的信心，使干擾素治療得以全程進(jìn)行，讓更多患者受益，這也是提高臨床治愈率的重要措施之一。

長(zhǎng)效干擾素的優(yōu)點(diǎn)/特點(diǎn)概括如下：（1）在抗病毒機(jī)制方面，干擾素發(fā)揮的作用更加全面，它可以降低肝硬化、肝細(xì)胞癌的發(fā)病率和肝臟相關(guān)死亡率，還可以抑制腫瘤血管生成和腫瘤細(xì)胞增殖，這也是其預(yù)防肝細(xì)胞癌的機(jī)制之一；（2）可以顯著降低乙肝病毒相關(guān)的肝硬化、肝衰竭、肝細(xì)胞癌、肝移植等不良結(jié)局和死亡的發(fā)生率；（3）相比單一核苷（酸）類藥物療法，使用或聯(lián)合長(zhǎng)效干擾素治療后，乙肝表面抗原清除率更高。

長(zhǎng)效干擾素的優(yōu)勢(shì)在于它比較全能——既可以抑制病毒，又可以增強(qiáng)清除病毒的免疫功能。部分患者接受長(zhǎng)效干擾素治療后可以實(shí)現(xiàn)乙肝表面抗原持續(xù)消失，達(dá)到臨床治愈的目標(biāo)。

總之，慢性乙肝患者的治療不要僅滿足于乙肝表面抗原血清學(xué)轉(zhuǎn)換，還要考慮到乙肝表面抗原轉(zhuǎn)換后的持續(xù)效果，以上四大治療策略可以提高長(zhǎng)效干擾素的療效，實(shí)現(xiàn)更高的臨床治愈率。

（本文編輯 "任美琪）