朱裴欣 管翔 李慶國(guó)

心力衰竭（心衰）是多種心臟疾病的終末發(fā)展階段，根據(jù)流行病學(xué)調(diào)查，全世界有6 400 萬(wàn)心衰患者，其中中國(guó)至少有890 萬(wàn)，35 歲以上中國(guó)居民的心衰患病率為1.3%[1-2]。對(duì)于晚期心衰患者，最有效的治療方法是心臟移植，但是2015—2020 年全國(guó)心臟移植總手術(shù)量?jī)H為2 819 例[3]，遠(yuǎn)少于患病人數(shù)。心室輔助裝置（VAD）是終末期心衰的有效治療手段之一，具有輔助心臟泵血、保證臟器血供的功能，顯著提升心衰患者的生活質(zhì)量和生存率[4]。

1 VAD的歷史發(fā)展

VAD 發(fā)展至今經(jīng)歷了3 代產(chǎn)品，第一代VAD為脈沖容積泵，可以模擬心動(dòng)周期，提供持續(xù)血流，代表產(chǎn)品為HeartMate IP、HeartMate XVE、Novacor，現(xiàn)已基本淘汰。第二代VAD 為連續(xù)血流泵，去除了脈沖容積泵所需的容量腔，具有尺寸小、噪音低、結(jié)構(gòu)精簡(jiǎn)等特點(diǎn)，根據(jù)泵頭工作原理可以分為軸流泵和離心泵，代表產(chǎn)品為HeartMate Ⅱ（HM2），但設(shè)備有引起血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)[5]。第三代VAD 為全磁懸浮心室輔助泵，葉輪支撐系統(tǒng)由機(jī)械支撐改進(jìn)為磁力懸浮支撐，從根本上消除了機(jī)械接觸，減少了摩擦產(chǎn)生的熱量。磁懸浮系統(tǒng)分為不耗電的被動(dòng)磁懸浮(永磁體)和主動(dòng)磁懸浮(帶電的磁場(chǎng)感應(yīng))。主動(dòng)磁懸浮系統(tǒng)通過(guò)位置傳感器和外部控制系統(tǒng)調(diào)節(jié)葉輪的空間位置，保證葉輪旋轉(zhuǎn)的穩(wěn)定性；被動(dòng)磁懸浮系統(tǒng)只能粗略調(diào)節(jié)葉輪位置，但是有尺寸較小的優(yōu)勢(shì)[6]。目前全球主流應(yīng)用的第三代VAD 為HeartMate Ⅲ（HM3）。

2 國(guó)外磁懸浮VAD研究現(xiàn)狀

2.1 HM3

HM3 是美國(guó)Abbott 公司開(kāi)發(fā)的全磁懸浮心室輔助泵，為心包內(nèi)植入設(shè)備。HM3 采用磁懸浮轉(zhuǎn)子的設(shè)計(jì)，消除了旋轉(zhuǎn)摩擦對(duì)血細(xì)胞的剪切力[7]。更寬的血流間隙有助于減少血細(xì)胞損傷，鈦微球材質(zhì)紋理覆蓋的血液接觸面有助于血細(xì)胞的穩(wěn)定附著，提升血液相容性。人工脈搏模式每隔2 s 改變1 次泵頭轉(zhuǎn)速以產(chǎn)生血流變化，從而緩解泵頭內(nèi)的血液淤滯，減少血栓形成，同時(shí)還有助于主動(dòng)脈瓣的開(kāi)閉。模塊化的導(dǎo)線設(shè)計(jì)可方便更換外部元件[8]。

2014 年德國(guó)漢諾威醫(yī)學(xué)院的Schmitto 等[9]實(shí)施了全球首例HM3 植入術(shù)，這是歐洲HeartMate ⅢCE Mark 臨床試驗(yàn)的起始[10]，該試驗(yàn)開(kāi)展了為期6 個(gè)月的術(shù)后隨訪。2014 年9 月啟動(dòng)的美國(guó)MOMENTUM Ⅲ臨床試驗(yàn)是1 項(xiàng)非盲、隨機(jī)多中心大型前瞻隊(duì)列研究，對(duì)比了HM3 和HM2 對(duì)終末期心衰患者的療效，其中HM3 組516 例，HM2組512 例，主要終點(diǎn)是植入后患者生存2 年且免于腦卒中或免于二次手術(shù)。在為期2 年的隨訪研究中，HM3 組到達(dá)終點(diǎn)率高于HM2 組（76.9%對(duì)64.8%），且HM3 組換泵率低于HM2 組（2.3%對(duì)11.3%）[11-13]。在并發(fā)癥方面，HM3 組發(fā)生腦卒中、大出血和胃腸道出血的事件數(shù)均低于HM2 組[11,14]，至今未有HM3 發(fā)生泵內(nèi)血栓的報(bào)道，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）于2016 年批準(zhǔn)HM3 用于臨床。

使用HM3 的并發(fā)癥分為血液相容性相關(guān)并發(fā)癥和非血液相容性相關(guān)并發(fā)癥，前者包括腦卒中、黏膜出血(尤其是胃腸道出血)和血栓形成。HM3會(huì)破壞血液中的血管性血友病因子（vWF）高分子多聚物（HMWMs）[15-16]，可能是出血并發(fā)癥的原因之一。非血液相容性相關(guān)并發(fā)癥包括右心衰、心律失常、裝置故障和感染[17]。

根據(jù)MOMENTUM 3 和HeartMate Ⅲ CE Mark的臨床試驗(yàn)結(jié)果，研究人員總結(jié)了HM3 的抗血栓形成治療方法。傳統(tǒng)上，應(yīng)用華法林進(jìn)行抗凝治療（INR 2.0～3.0）、阿司匹林（81 mg/d）抗血小板治療[18]。1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲前瞻臨床試驗(yàn)ARIES HM3 正在評(píng)估將阿司匹林從抗血栓策略中移除的安全性[19]。精細(xì)的血壓管理對(duì)VAD 的正常使用至關(guān)重要，HM3 對(duì)于后負(fù)荷十分敏感，植入期間只能在狹窄的血壓范圍內(nèi)正常工作，除非患者出現(xiàn)低血壓相關(guān)癥狀，應(yīng)保持平均動(dòng)脈壓為80～90 mmHg[18]。同時(shí)，應(yīng)在植入期間常規(guī)監(jiān)測(cè)HM3的參數(shù)，并評(píng)估患者的臨床狀況。

2.2 HeartWare VAD（HVAD）

HVAD 采用了磁力懸浮和液力懸浮結(jié)合的技術(shù)，減少了血液與葉輪和軸承的接觸[20-21]，其控制系統(tǒng)內(nèi)置的泵頭旋轉(zhuǎn)速度管理算法，可以減少泵頭內(nèi)和心室內(nèi)血液淤滯。ENDURANCE 試驗(yàn)是1 項(xiàng)多中心、隨機(jī)臨床試驗(yàn)，納入隨機(jī)接受HVAD 或HM2 植入的446 例終末期心衰患者。研究證實(shí)了HVAD 在免于腦卒中或設(shè)備更換方面對(duì)比HM2 的非劣效性。然而，HM2 設(shè)備故障更頻繁，HVAD有更高的腦卒中、右心衰和敗血癥風(fēng)險(xiǎn)[22]，尤其是神經(jīng)系統(tǒng)不良事件成為關(guān)注的焦點(diǎn)。隨后進(jìn)行的ENDURANCE SUPPLEMENT 試驗(yàn)證明了合理的抗凝、抗血小板治療、血壓管理策略可以降低出血性腦卒中發(fā)生率[22-23]。因此，VAD 的臨床應(yīng)用需要精確的血壓控制和合理的抗血小板、抗凝方案。2021 年，因HVAD 磁懸浮泵頭與內(nèi)壁間隙過(guò)小，相應(yīng)地剪切力過(guò)大，導(dǎo)致血栓形成及腦卒中風(fēng)險(xiǎn)大，Medtronic 公司宣布停止銷(xiāo)售HVAD。

2.3 Centrimag

Centrimag 是由美國(guó)Abbott 公司開(kāi)發(fā)的全世界首款體外磁懸浮心室輔助泵，也是FDA 唯一批準(zhǔn)用于左心室、右心室、雙心室的短期（30 d）循環(huán)支持系統(tǒng)。它由電機(jī)、磁懸浮泵頭、插管、控制器組成，全磁懸浮泵頭的設(shè)計(jì)大大提高了裝置的血液相容性，同時(shí)去除了密封件、閥門(mén)等部件，增大了血液出入的通路，減少了血液中湍流的產(chǎn)生和淤滯現(xiàn)象，電機(jī)及控制器可以監(jiān)測(cè)泵頭內(nèi)轉(zhuǎn)子的位置并進(jìn)行實(shí)時(shí)調(diào)節(jié)，其速度可高達(dá) 50 000 次/s，保證了血流的穩(wěn)定性。更重要的是，Centrimag 既可以單獨(dú)作為心室輔助系統(tǒng)工作，也可以作為體外膜肺氧合的部分模塊，為多器官衰竭患者提供心肺共同支持。

Centrimag 泵頭采用聚碳酸酯涂層，降低與血液的摩擦，轉(zhuǎn)速可在500～5 500 轉(zhuǎn)/min 間調(diào)節(jié)，流量最高可達(dá)10 L/min。1 項(xiàng)針對(duì)Centrimag 應(yīng)用于臨床急性心衰患者的meta 分析顯示[24]，其支持下的患者存活率達(dá)到82%（95%CI：0.7～0.92），在統(tǒng)計(jì)的22 項(xiàng)研究共72 例患者中，僅出現(xiàn)3 例設(shè)備故障，該裝置的有效性和安全性得到了驗(yàn)證。

2.4 Corvion LVAD

Corvion LVAD 是植入式磁液懸浮左心室輔助泵，由美國(guó)Corvion 公司研發(fā)，采用了自研全新葉輪，配合特殊表面材料涂層，能提高血液相容性。Corvion LVAD 使用了無(wú)線充電技術(shù)，該模塊包括寬約13 mm 的小型體內(nèi)植入電池、體內(nèi)電力接收線圈、體外移動(dòng)充電器，體外移動(dòng)充電器通過(guò)其電力輸出線圈將電力轉(zhuǎn)換為磁力輸出，體內(nèi)電力接收線圈接受磁力后將其轉(zhuǎn)換為電力為體內(nèi)植入電池充電，實(shí)現(xiàn)了無(wú)線充電，徹底消除了現(xiàn)有VAD 的導(dǎo)線相關(guān)感染問(wèn)題，但依靠這種強(qiáng)耦合電感式無(wú)線充電的方法限制了充電時(shí)充電器的移動(dòng)，最多只允許充電器50 mm 的位置偏移?；颊吲宕黧w外移動(dòng)充電器時(shí)，Corvion LVAD 體內(nèi)部分可持續(xù)工作18 h，未佩戴時(shí)，體內(nèi)部分則可獨(dú)立工作3 h。Corvion LVAD 的工作功率僅為1.5 W，流量可達(dá)5 L/min，目前該裝置尚處于臨床前試驗(yàn)階段。

2.5 CorWave LVAD

CorWave LVAD 由法國(guó)CorWave 公司研發(fā)，其與眾不同處是采用了全新的起伏波狀膜結(jié)構(gòu)，取代了現(xiàn)有VAD 的高轉(zhuǎn)速高剪切力葉輪，減少了對(duì)血細(xì)胞的破壞，并可減少出血和凝血相關(guān)并發(fā)癥。這種圓盤(pán)狀波狀膜共同形成1 個(gè)流出通道，波狀膜與磁力直線驅(qū)動(dòng)器連接。在泵頭內(nèi)部電磁線圈的磁力作用下，驅(qū)動(dòng)器的振動(dòng)帶動(dòng)波狀膜振動(dòng)產(chǎn)生正弦振蕩運(yùn)動(dòng)，將血液從圓盤(pán)狀波狀膜的中心排出，驅(qū)動(dòng)器以120 次/s 的高頻速率振動(dòng)波狀膜，模仿心臟搏動(dòng)產(chǎn)生的血流特性，流量可達(dá)5～6 L/min。目前該裝置尚處于臨床前試驗(yàn)階段。

CorWave 公司還將這種波狀膜技術(shù)應(yīng)用到矩形膜產(chǎn)品Nemo 上，該裝置的泵頭采用了扁平化設(shè)計(jì)，植入血管內(nèi)，血液從血管進(jìn)入泵頭入口，被波狀膜的高頻正弦波推送出泵頭出口，達(dá)到心室輔助的目的。

3 國(guó)內(nèi)磁懸浮VAD研究現(xiàn)狀

我國(guó)VAD 的研發(fā)歷史可追溯到上世紀(jì)60 年代，現(xiàn)就國(guó)內(nèi)第三代磁懸浮VAD 的研發(fā)情況選取3 款介紹。

3.1 MoyoAssist? Extra-VAD

MoyoAssist?Extra-VAD 是蘇州心擎醫(yī)療技術(shù)有限公司自主開(kāi)發(fā)的體外磁懸浮VAD，類(lèi)似Centrimag，其流量可達(dá)10 L/min，葉輪的軸向懸浮由永磁體維持，徑向懸浮由電機(jī)線圈產(chǎn)生的電磁場(chǎng)維持。

1 項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取了6 只綿羊作為動(dòng)物模型，體質(zhì)量43.2～59.6 kg，以該設(shè)備體外輔助30 d，泵轉(zhuǎn)速維持在2 000 轉(zhuǎn)/min，流量維持在1.72～2.93 L/min，活化凝血時(shí)間維持在150～250 s。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中未發(fā)生嚴(yán)重的溶血現(xiàn)象，血液相容性良好，未發(fā)生血栓栓塞、出血、感染等其他嚴(yán)重不良事件[25]。

華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管中心報(bào)道了1 例冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后使用MoyoAssist?Extra-VAD 治療的患者，VAD 維持患者血流動(dòng)力達(dá)9 d，撤機(jī)后患者左室射血分?jǐn)?shù)為39%，左室舒張末期內(nèi)徑4.4 cm，患者康復(fù)出院，這是國(guó)內(nèi)首例體外VAD 治療冠狀動(dòng)脈搭橋術(shù)后心源性休克[26]。目前MoyoAssist?Extra-VAD 正在開(kāi)展臨床試驗(yàn)。

3.2 CH-VAD

CH-VAD 為蘇州同心醫(yī)療有限公司開(kāi)發(fā)的植入式磁懸浮VAD，其體積約為48 cm3，質(zhì)量約186 g，其轉(zhuǎn)速最高可達(dá)4 500 轉(zhuǎn)/min（壓力差為 100 mmHg），流量最高可達(dá)11 L/min[27]，體外溶血實(shí)驗(yàn)測(cè)得標(biāo)準(zhǔn)溶血指數(shù)（NIH）為（0.000 7±0.000 3）g/100 L[28]，對(duì)血細(xì)胞破壞小。

1 項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取健康雄性綿羊6 只，體質(zhì)量為（60±10）kg，4 例成功植入CH-VAD，轉(zhuǎn)速維持在2 500～3 000 轉(zhuǎn)/min，流量維持在2.5～3.5 L/min，存活時(shí)間最短20 d，最長(zhǎng)達(dá)135 d[29]。2021 年11 月，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局正式批準(zhǔn)CHVAD 上市。

3.3 HeartCon

HeartCon 是由航天泰心科技有限公司開(kāi)發(fā)的植入式磁液懸浮VAD，約135 g，最大流量達(dá)10 L/min[30]，全套裝置還包括心室縫合環(huán)、血管保護(hù)架、經(jīng)皮導(dǎo)線簽引裝置、心室打孔器、電池、控制器等硬件[31]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)選取70～100 kg 的健康改良小尾寒羊，大部分存活時(shí)間大于150 d[32]。HeartCon 已于2022 年7 月批準(zhǔn)上市。

4 成本效益

從醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)學(xué)的角度考慮，新型醫(yī)療技術(shù)的推廣需要綜合考慮經(jīng)濟(jì)發(fā)展水平、推廣成本以及醫(yī)療效益，常見(jiàn)的成本-效果分析結(jié)果指標(biāo)是增量成本效果比（ICER）。根據(jù)MOMENTUM 3 試驗(yàn)結(jié)果，植入HM3 的患者因術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率低，二次手術(shù)率或再住院率低，大大降低了出院后成本，較HM2 降低了51%（37 685 美元對(duì)76 599 美元，P＜0.001）[33]。

5 小結(jié)

盡管VAD 技術(shù)自問(wèn)世以來(lái)已經(jīng)取得了極大進(jìn)步，但更多高新VAD 仍在研發(fā)階段。研發(fā)方向包括：（1）小型化和雙心室VAD；（2）擺脫當(dāng)前經(jīng)皮導(dǎo)線的限制和感染風(fēng)險(xiǎn)，具有無(wú)線能源和信息傳輸系統(tǒng)的全植入式VAD；（3）兒童專(zhuān)用VAD；（4）用于輕度心衰的VAD。國(guó)產(chǎn)VAD 的研發(fā)也呈蓬勃發(fā)展之勢(shì)，許多關(guān)鍵性技術(shù)實(shí)現(xiàn)突破，多學(xué)科交叉、合作初見(jiàn)成效，國(guó)際競(jìng)爭(zhēng)力穩(wěn)步提升。