白成麗 楊潔

(1北京語(yǔ)言大學(xué)醫(yī)院,北京 100038;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京積水潭醫(yī)院)

慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率不斷增加,已成為重要公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)〔1,2〕。增齡是CKD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,CKD在年輕人(20～39歲)的患病率約5%,在70歲以上的老年人群中急劇增加到近50%〔3〕。2017年,全球CKD患者總數(shù)超過(guò)6.97億,CKD所造成的死亡達(dá)120萬(wàn)例〔4〕。高血壓、糖尿病、血脂異常等各種合并疾病,是老年CKD發(fā)生、進(jìn)展的危險(xiǎn)因素。老年人多病共存導(dǎo)致多重用藥,不僅藥物不良反應(yīng)增加,同時(shí)也增加跌倒、髖部骨折、營(yíng)養(yǎng)不良等風(fēng)險(xiǎn),引起頻繁住院,影響患者生活質(zhì)量,增加醫(yī)療費(fèi)用經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)〔5,6〕。因此,對(duì)多重疾病進(jìn)行管理,減少多重用藥,對(duì)老年CKD患者至關(guān)重要。國(guó)外一些研究評(píng)估了老年人多重用藥相關(guān)的腎功能下降〔7,8〕,國(guó)內(nèi)關(guān)于多重用藥對(duì)老年CKD早中期患者的影響少有報(bào)道。本研究對(duì)老年CKD非透析患者進(jìn)行回顧性隊(duì)列研究,分析多重用藥對(duì)腎功能減退和心血管事件的影響。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 選取2016年3月至2018年12月就診于北京語(yǔ)言大學(xué)醫(yī)院的115例老年CKD患者。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)明確診斷CKD:根據(jù)血肌酐,使用CKD-EPI公式計(jì)算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR)<60 ml/(min·1.73 m2),若為初次診斷,≥3個(gè)月后復(fù)查,結(jié)果仍<60 ml/(min·1.73 m2)納入研究;(2)尿蛋白陽(yáng)性(試紙陽(yáng)性結(jié)果≥1+),且在腎內(nèi)科專(zhuān)科明確診斷慢性腎炎、糖尿病腎病等,核實(shí)病歷資料后納入。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)在納入研究時(shí)已進(jìn)行腎臟替代治療;(2)有器官移植病史者;(3)活動(dòng)性惡性腫瘤者。本研究遵循赫爾辛基宣言原則,通過(guò)北京語(yǔ)言大學(xué)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批。

1.2一般資料 收集患者基線(xiàn)資料,包括:年齡、性別、有無(wú)吸煙史、高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病史等、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。根據(jù)高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管病等合并疾病數(shù)量分為兩個(gè)亞組:共病數(shù)0～2種,共病數(shù)3種及以上。實(shí)驗(yàn)室檢查包括:血紅蛋白(Hb)、血肌酐、尿蛋白。

1.4隨訪(fǎng)終點(diǎn)事件 主要終點(diǎn)事件為腎功能減退需要腎臟替代治療,或eGFR下降≥基線(xiàn)25%。次要終點(diǎn)事件為新發(fā)心血管事件,包括心肌梗死、心絞痛、急性慢性心力衰竭、心律失常、腦血管疾病、心源性猝死。未發(fā)生終點(diǎn)事件者,隨訪(fǎng)截止時(shí)間為2022年12月。隨訪(fǎng)采用醫(yī)院信息系統(tǒng)病史查閱與電話(huà)隨訪(fǎng)相結(jié)合的模式。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行χ2檢驗(yàn)、t檢驗(yàn)、非參數(shù)檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)(Logrank檢驗(yàn))比較組間累積腎功能減退、心血管事件發(fā)生率的差異;采用Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估終點(diǎn)事件的影響變量,將單因素分析中P<0.20的變量納入多因素Cox回歸分析模型。以共病數(shù)0～2種和≥3種分組,進(jìn)行Cox回歸亞組分析交互作用檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1兩組基線(xiàn)資料特征比較 多重用藥組合并高血壓、糖尿病、高脂血癥、心血管疾病、吸煙史、蛋白尿比例較非多重用藥組更高,eGFR水平更低,BMI更高(均P<0.05)。兩組性別構(gòu)成、年齡、Hb無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(均P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組基線(xiàn)資料比較〔M(P25,P75)〕

2.2基線(xiàn)用藥情況 86.1%患者接受了抗高血壓藥物治療,71.3%患者服用鈣離子拮抗劑,腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)抑制劑51.3%,β受體阻滯劑46.1%。降脂藥(79.1%)、抗血小板抗凝藥物(59.1%)和降糖藥(33.0%)使用比例也較高。另外,利尿劑29.6%,維生素D 27.8%,降尿酸藥27.0%,神經(jīng)精神類(lèi)藥物19.1%,質(zhì)子泵抑制劑17.4%,α受體阻滯劑7.8%。

2.3多重用藥與腎功能減退 非多重用藥組2例發(fā)生腎功能減退,多重用藥組11例。Kaplan-Meier累積風(fēng)險(xiǎn)曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示,兩組累積腎功能減退發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankχ2=13.551,P=0.004)。見(jiàn)圖1。單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,用藥數(shù)量、蛋白尿、eGFR為CKD患者腎功能減退的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。納入上述危險(xiǎn)因素,構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),基礎(chǔ)腎功能eGFR、伴蛋白尿是腎功能減退的危險(xiǎn)因素,用藥數(shù)量與腎功能減退的關(guān)聯(lián)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2、表3。

2.4多重用藥與心血管事件 非多重用藥組5例發(fā)生心血管事件,多重用藥組18例。Kaplan-Meier累積風(fēng)險(xiǎn)曲線(xiàn)分析結(jié)果顯示,兩組累積心血管事件發(fā)生率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(LogRankχ2=3.096，P=0.045)。見(jiàn)圖1。

單因素Cox回歸分析結(jié)果顯示,用藥數(shù)量、吸煙史為CKD患者心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P<0.05)。納入年齡、心血管疾病史(P<0.20)、吸煙史、用藥數(shù)量,構(gòu)建多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、心血管疾病史、吸煙史后,用藥數(shù)量增加仍對(duì)心血管事件發(fā)生的影響有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)表2、表4。進(jìn)一步根據(jù)共病數(shù)目進(jìn)行亞組分析,發(fā)現(xiàn)用藥數(shù)量增加在共病數(shù)較多組與心血管事件發(fā)生相關(guān)(HR=4.61,95%CI:1.020～20.786,P=0.047,交互作用P=0.415)。見(jiàn)表5。

圖1 兩組腎功能減退、心血管事件發(fā)生的 Kaplan-Meier累積風(fēng)險(xiǎn)曲線(xiàn)

表2 單因素Cox回歸分析相關(guān)指標(biāo)與腎功能減退、心血管事件的關(guān)系

表3 多因素Cox回歸分析腎功能減退的危險(xiǎn)因素

表4 多因素Cox回歸分析心血管事件發(fā)生的危險(xiǎn)因素

表5 用藥數(shù)量對(duì)心血管事件的共病亞組分析

3 討 論

多重用藥同老年CKD人群腎功能減退的關(guān)系尚不明確。一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)〔13〕,基線(xiàn)用藥數(shù)量每增加1種,隨訪(fǎng)2年期間eGFR下降0.64 ml/(min·1.73 m2)。在日本CKD福島隊(duì)列研究中,接受大于5種的多藥治療CKD患者,腎衰竭的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高〔14〕。但與此同時(shí),關(guān)于瑞典養(yǎng)老院居民的研究發(fā)現(xiàn)〔15〕,雖然腎功能減退的最重要因素是用藥數(shù)量,但對(duì)于使用多種合并疾病藥物的患者,這一差異并不顯著。韓國(guó)一項(xiàng)回顧性研究〔16〕也發(fā)現(xiàn)調(diào)整各種混雜因素后,用藥數(shù)量增加對(duì)腎功能減退沒(méi)有直接影響。造成這些不同研究結(jié)果的原因,可能同研究對(duì)象的基線(xiàn)腎功能、合并疾病等方面的差異有關(guān)。本研究未發(fā)現(xiàn)用藥數(shù)量同腎功能減退的相關(guān)性,雖然多重用藥組和非多重用藥組KM生存曲線(xiàn)存在統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但調(diào)整多種混雜因素后,無(wú)法證明多重用藥和腎功能減退的關(guān)系。由此推斷多重用藥與腎功能減退可能不是因果關(guān)系,一定程度上反映了與合并疾病的關(guān)系。

本研究發(fā)現(xiàn),在調(diào)整年齡、心血管病史、吸煙史混雜因素后,用藥數(shù)量增加仍是老年CKD人群心血管事件發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素:用藥數(shù)量每增加1種,心血管事件發(fā)生率增加26.5%。在進(jìn)一步關(guān)于共病數(shù)的亞組分析中顯示,共病≥3種的人群中,多重用藥組心血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)是非多重用藥組的4.6倍。與一般人群相比,CKD 1～3期患者心血管事件的發(fā)生率已升高,晚期CKD 4～5期患者的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)一步升高〔17〕。除了傳統(tǒng)的高血壓、糖尿病、高脂血癥等心血管事件的危險(xiǎn)因素,CKD引起全身性的慢性促炎狀態(tài),促進(jìn)血管和心肌重塑,導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化病變、血管鈣化、血管衰老及心肌纖維化和心臟瓣膜鈣化,這些非傳統(tǒng)型因素加速心血管系統(tǒng)的老化〔18〕。在老年CKD這一高危人群中,心血管疾病而非終末期腎病,是CKD死亡的主要原因〔19〕。多項(xiàng)研究顯示,藥物相關(guān)問(wèn)題在老年CKD人群中廣泛存在,且大多數(shù)是由腎臟清除率降低引起〔20〕。這一結(jié)論具有重要的臨床意義,通過(guò)合理化用藥減少處方,根據(jù)eGFR定期重新評(píng)估藥物使用或調(diào)整劑量,確保老年CKD患者使用最有效的藥物組合、停止無(wú)效的藥物,對(duì)減少CKD相關(guān)藥物不良事件至關(guān)重要〔21～23〕。本研究顯示,對(duì)于大多老年CKD早中期患者,腎功能減退發(fā)生相對(duì)緩慢,除了腎臟本身功能狀態(tài),更需要關(guān)注合并疾病、危險(xiǎn)因素的控制,對(duì)每種處方藥進(jìn)行仔細(xì)的風(fēng)險(xiǎn)-收益評(píng)估,簡(jiǎn)化用藥方案,減少心血管事件發(fā)生,改善遠(yuǎn)期預(yù)后。

本研究有幾個(gè)局限性。首先,本研究是一項(xiàng)觀察性研究,多重用藥數(shù)量同心血管事件相關(guān),但僅用研究結(jié)果不能確定因果關(guān)系。其次,未收錄中草藥及各種短期服用的非甾體抗炎藥,這可能也是本研究中多重用藥發(fā)生率較低的原因之一。第三,以高校離退休職工為主要研究對(duì)象,該群體文化程度較高,對(duì)用藥安全問(wèn)題給予更多關(guān)注,因此藥物不合理應(yīng)用相對(duì)較少、用藥依從性相對(duì)更好,由此可能低估多重用藥的影響。