劉惠 周瑩 陳巍 王宇 聞穎

結(jié)核病(TB)共感染導(dǎo)致HIV感染者存活率下降。進(jìn)展期HIV、既往有TB病史、抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療(ART)前懷疑但未經(jīng)治療的患者ART后發(fā)生TB的風(fēng)險(xiǎn)非常高[1]?，F(xiàn)行篩查策略可能導(dǎo)致漏診,因CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)低下時(shí)多表現(xiàn)為無(wú)癥狀、痰涂片陰性和肺外結(jié)核。近來(lái)結(jié)核感染T細(xì)胞斑點(diǎn)試驗(yàn)(T-SPOT.TB)對(duì)活動(dòng)性TB的診斷價(jià)值及預(yù)測(cè)未來(lái)TB發(fā)生的價(jià)值提高[2],其他預(yù)測(cè)因素還包括低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、高HIV病毒載量、低血紅蛋白水平、ART后免疫無(wú)重建[3]。但CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)極低時(shí)T-SPOT.TB的敏感性明顯下降[2]。本文前瞻性研究了HIV感染者ART后短期發(fā)生TB的基線危險(xiǎn)因素,重點(diǎn)評(píng)估T-SPOT.TB的預(yù)測(cè)價(jià)值。

對(duì)象與方法

1.對(duì)象:前瞻性納入2015年1月～2016年6月在中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院住院并接受ART的HIV感染者74例。納入標(biāo)準(zhǔn):(1)年齡18歲～75歲;(2)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl;(3)接受T-SPOT.TB、常見(jiàn)結(jié)核病癥狀、CT掃描、TB痰涂片與痰培養(yǎng)和結(jié)核分枝桿菌及利福平耐藥實(shí)時(shí)熒光定量核酸擴(kuò)增檢測(cè)(Xpert-MTB/RIF)等TB評(píng)估。(4)入院兩周內(nèi)接受ART,治療一線方案為替諾福韋、拉米夫定、依非韋侖。(5)接受ART后隨訪至少12個(gè)月。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)入院時(shí)已患有TB;(2)入院時(shí)已接受ART。根據(jù)隨訪期間是否發(fā)生TB將74例HIV感染者分為T(mén)B組(10例)和非TB組(64例)。本研究經(jīng)中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn),所有患者均知情同意。

2.方法

(1)一般資料及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果收集:包括年齡、性別、BMI、WHO HIV臨床分期、既往病史、糖皮質(zhì)激素使用史、吸煙指數(shù)、結(jié)核病典型臨床表現(xiàn)[咳嗽、發(fā)熱、盜汗、體重減輕(>5 kg)情況]、機(jī)會(huì)性感染類(lèi)型、異常癥狀、入院時(shí)T-SPOT.TB結(jié)果及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果[C反應(yīng)蛋白(CRP)、血紅蛋白、白蛋白、血清鈉、CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)和HIV RNA載量]。

(2)相關(guān)定義:嚴(yán)重免疫缺陷:CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<200/μl。既往TB病史:在ART前已完成抗結(jié)核治療的TB診斷。入院時(shí)TB:開(kāi)始ART時(shí)正在接受抗結(jié)核治療。新發(fā)TB:ART后新出現(xiàn)TB臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素使用:使用相當(dāng)于>15 mg/d強(qiáng)的松,持續(xù)21 d或更長(zhǎng)時(shí)間。低鈉血癥:血清鈉<135 mmol/L。依從性良好:受試者在接受ART后的每個(gè)月(每日給藥1次的方案)漏服不超過(guò)1劑。病毒學(xué)失敗:ART 6個(gè)月后HIV RNA載量>1 000 copies/ml。

(3)治療及隨訪:T-SPOT.TB陽(yáng)性感染者予ART和異煙肼預(yù)防性治療,而T-SPOT.TB陰性感染者單獨(dú)予ART治療。發(fā)生TB被認(rèn)定為終點(diǎn)事件,未發(fā)生TB者在ART后至少隨訪12個(gè)月。隨訪中失訪或在發(fā)生TB前死亡的患者按刪失數(shù)據(jù)處理。

結(jié) 果

1.HIV感染者的一般資料及臨床特征分析:74例HIV感染者均為嚴(yán)重免疫缺陷且依從性良好。其中男65例、女9例,年齡19～63歲,中位年齡35.5(27.0,49.0)歲,44例為男男同性戀(MSM)。15例感染者吸煙指數(shù)>400,2例感染者患有糖尿病,既往均無(wú)TB病史。9例感染者入院時(shí)T-SPOT.TB陽(yáng)性。最常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱(83.8%,62/74)、咳嗽(45.9%,34/74)、體重減輕(40.5%,30/74)。79.7%(59/74)感染者處于HIV臨床Ⅳ期。常見(jiàn)的機(jī)會(huì)性感染類(lèi)型為口腔黏膜念珠菌病(79.7%,59/74)、肺孢子菌病肺炎(PCP,33.8%,25/74)、巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎(12.2%,9/74)和隱球菌性腦膜炎(8.1%,6/74)。入院時(shí)HIV RNA平均載量(4.6±0.7)log10 copies/ml。70.3%(52/74)感染者入院時(shí)CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50/μl。其他常見(jiàn)異常癥狀包括CRP升高(82.4%,61/74)、低白蛋白血癥(70.3%,52/74)、貧血(39.2%,29/74)、低鈉血癥(33.8%,25/74)。

2.HIV感染者隨訪期間發(fā)生TB情況分析:隨訪時(shí)間為1.0～27.5個(gè)月,中位隨訪時(shí)間為12.9(12.3,14.7)個(gè)月,累計(jì)隨訪76.40人年(PY),隨訪中無(wú)失訪或死亡感染者,無(wú)病毒學(xué)失敗發(fā)生。隨訪期間(6個(gè)月內(nèi))10例被診斷為T(mén)B,包括5例肺結(jié)核和5例肺外結(jié)核,其中入院時(shí)T-SPOT.TB陽(yáng)性4例(44.4%,4/9),T-SPOT.TB陰性6例(9.2%,6/65),均需再住院治療。TB發(fā)生率為13.1/100 PY(95%CI5.0～21.2),其中40.0%(4/10)感染者通過(guò)TB菌培養(yǎng)確診(未發(fā)現(xiàn)耐異煙肼和耐利福平結(jié)核病),60.0%(6/10)通過(guò)Xpert-MTB/RIF確診(未發(fā)現(xiàn)耐利福平結(jié)核病)。50%(5/10)感染者在TB發(fā)病時(shí)其CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)較入院時(shí)升高了50/μl。

3.TB組和非TB組感染者入院時(shí)一般資料及臨床資料比較:TB組發(fā)熱天數(shù)、T-SPOT.TB陽(yáng)性、低鈉血癥感染者比例均高于非TB組,咳嗽感染者比例低于非TB組(P<0.05)。其他指標(biāo)兩組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 TB組和非TB組感染者入院時(shí)一般資料及臨床資料比較[例,(%)]

4.ART后短期TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素分析:多元Cox回歸分析和Kaplan-Meier生存曲線結(jié)果顯示,T-SPOT.TB陽(yáng)性(HR=8.853,95%CI2.412～32.494,P=0.001;log-rank檢驗(yàn)P=0.002)、低鈉血癥(HR=7.737,95%CI1.930～31.020,P=0.004;log-rank檢驗(yàn)P=0.006)均是ART后短期TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

討 論

ART后短期TB發(fā)生是HIV感染者再住院的一個(gè)重要因素。本研究中ART后短期TB發(fā)生率為13.1/100 PY,遠(yuǎn)高于既往基于亞洲數(shù)據(jù)計(jì)算的1.32～2.83/100 PY[4],而低于基于ART前CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)<50/μl計(jì)算的非洲人群(21.7/100 PY)[5]。T-SPOT.TB陽(yáng)性者ART后TB發(fā)生的可能性更大,這與之前的研究結(jié)果相似[3,6]。44.4%的T-SPOT.TB陽(yáng)性患者發(fā)生TB,其比例超過(guò)既往報(bào)道的10%[6],表明T-SPOT.TB陽(yáng)性在HIV感染者中預(yù)測(cè)ART后TB發(fā)生的效能更高。9.2%的T-SPOT.TB陰性感染者出現(xiàn)TB,明顯高于既往文獻(xiàn)的1.5%[3],可能與極低CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)時(shí)T-SPOT.TB假陰性率較高有關(guān)。因此在T-SPOT.TB陰性患者中,應(yīng)探索更多的TB預(yù)測(cè)指標(biāo)。此外低鈉血癥首次作為T(mén)B發(fā)生的危險(xiǎn)因素被提出,需進(jìn)一步大樣本驗(yàn)證。

本研究中至少有一半的新發(fā)TB HIV感染者被懷疑是入院時(shí)結(jié)核癥狀十分隱匿的TB,其特點(diǎn)是在TB發(fā)病時(shí)ART已導(dǎo)致CD4+T細(xì)胞數(shù)量明顯升高[7]。入院時(shí)結(jié)核癥狀十分隱匿的TB患者通常會(huì)在ART最初幾周內(nèi),TB特異性免疫反應(yīng)迅速恢復(fù)引發(fā)過(guò)度炎癥反應(yīng),導(dǎo)致亞臨床TB出現(xiàn)明顯TB癥狀[8]。異煙肼預(yù)防性治療(IPT)在我國(guó)僅推薦用于T-SPOT.TB陽(yáng)性HIV感染者。有4例T-SPOT.TB陽(yáng)性者雖然接受了IPT,但短期內(nèi)仍發(fā)展為T(mén)B,由此引發(fā)了對(duì)異煙肼預(yù)防性用藥耐藥性的擔(dān)心。本研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)低BMI、基線CD4+T細(xì)胞計(jì)數(shù)、HIV RNV載量是TB發(fā)病的危險(xiǎn)因素,可能與研究背景有關(guān)。有趣的是,本研究觀察到基線低鈉血癥與ART后TB發(fā)生有關(guān)。住院的HIV伴低鈉血癥感染者合并TB更常見(jiàn)[9],且低鈉血癥與更高的死亡率有關(guān)[10]。低鈉血癥可能是亞臨床TB的一個(gè)信號(hào),因此推薦對(duì)低鈉血癥HIV感染者在最初TB篩查陰性后反復(fù)再評(píng)估。本研究樣本量過(guò)小,隨訪時(shí)間有限,存在一定局限性。然而,本研究發(fā)現(xiàn)T-SPOT.TB陽(yáng)性對(duì)預(yù)測(cè)ART后短期TB發(fā)生具有重要意義,同時(shí)發(fā)現(xiàn)更多有價(jià)值的危險(xiǎn)因素,因此有必要對(duì)這部分患者進(jìn)行IPT的益處與風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

綜上所述,T-SPOT.TB陽(yáng)性是嚴(yán)重免疫缺陷HIV感染者ART后短期TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素,說(shuō)明基線T-SPOT.TB篩查的重要性。低鈉血癥作為ART后TB發(fā)生的危險(xiǎn)因素,應(yīng)對(duì)其與亞臨床TB的關(guān)系作進(jìn)一步研究。