程海鵬，杜晶晶，殷百云

（北京康牧生物科技有限公司，北京 101109）

大黃是常見的中藥材，被稱為四大中藥之一，作為世界性藥物收錄于19 個國家的藥典中。大黃是廖科植物唐古特大黃、掌葉大黃或藥用大黃的干燥根及根莖[1]，前兩者屬北大黃，藥用大黃為南大黃。大黃種類繁多，大黃屬植物全球約有60種[2]，分布在亞洲亞熱帶和溫帶的高寒山區(qū)，其中我國約有40 種，主要分布于陜西、甘肅及云貴川等地[3]。

大黃又名黃良、火參、膚如、川軍等，氣味清香者為上品[4]。大黃性情猛烈，古人稱之為“將軍”，有斬關(guān)奪將之能，許多重癥往往非大黃不能收功。大黃入藥首載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，謂其“下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚，留飲宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水谷，調(diào)中化食，安和五臟”?！吨袊F藥典》中大黃末主治食欲不振、實熱便秘、結(jié)癥；瘡黃疔毒，目赤腫痛；燒傷燙傷，跌打損傷；魚腸炎，爛鰓，腐皮；實際應(yīng)用大多集中在實熱便秘的結(jié)癥[5]。多年的試驗研究和臨床應(yīng)用證明，大黃功效眾多，臨床應(yīng)用范圍廣泛[6]。現(xiàn)代藥理學(xué)研究顯示，大黃具有抑菌抗炎、抗病毒、增強免疫功能、消除耐藥性等作用，在病毒、細(xì)菌性疾病防治中均有良好效果[7]。研究發(fā)現(xiàn)大黃藥材、提取物和單體化合物都具有優(yōu)良的抗炎活性，可調(diào)節(jié)炎癥小體的激活，特別是具有較好的抗神經(jīng)炎癥效果[8]，其活性成分大黃素可抑制炎癥信號通路和炎癥細(xì)胞浸潤，減輕肺水腫、改善纖維化、緩解肺部或氣管炎癥等[9]。試驗證實大黃素還可以消除四環(huán)素、青霉素、慶大霉素及鏈霉素的耐藥性[10]，大黃對多重耐藥性的金黃色葡萄球菌的耐藥性消除效果較好，對豬源耐9 種抗生素的大腸桿菌消除率大于18%[11-12]。

目前，大黃獸藥制劑臨床應(yīng)用大多集中在動物實熱便秘，于其它功能方面應(yīng)用很少；大黃的組分、臨床多用途探索和實驗室研究在人用藥方面開展得如火如荼，并取得了很大進(jìn)展。本文歸納整理了大黃的藥理作用、臨床使用等方面最新研究成果，希望能促進(jìn)大黃在畜禽養(yǎng)殖中抗菌、抗病毒等方面有廣泛的應(yīng)用，并在動物健康養(yǎng)殖，尤其減抗替抗等方面發(fā)揮更大的作用。

1 大黃的活性成分

大黃含有蒽甙，故呈黃色。到目前為止，大黃屬植物化學(xué)成分已發(fā)現(xiàn)近200 余種，主要為蒽衍生物類，總量約2%～5%[13]。蒽衍生物類主要有蒽醌和蒽酮兩類，其他化學(xué)成分還有二苯乙烯類、鞣質(zhì)類以及植物甾醇和有機酸等[14]。大黃中的蒽醌類化合物為9,10-蒽醌，羥基分布于兩側(cè)苯環(huán)上。蒽醌按母核結(jié)構(gòu)可分為單蒽核類蒽醌與雙蒽核類蒽醌，單蒽核類蒽醌有游離型蒽醌和結(jié)合型蒽醌兩類[15]。游離型蒽醌主要包括大黃素(Emodin）、大黃酸(Rhein）、蘆薈大黃素（Aloe-emodin）、大黃酚（Chrysophanol）和大黃素甲醚（Physcion），《中國藥典》將上述五種游離型蒽醌類成分定為指標(biāo)性成分[16]。游離蒽醌親脂性強，可溶于甲醇等有機溶劑，難溶于水，但通過結(jié)合糖成苷后水溶性明顯增加。游離蒽醌還是抗菌消炎的主要成分，但無致瀉作用；而結(jié)合型蒽醌是大黃發(fā)揮瀉下作用的主要化學(xué)成分[17-18]。

不同種類和栽培方法的大黃主要成分存在一定差異。從掌葉大黃根及根莖的70%甲醇提取物中分離出五種藥典檢測成分（蘆薈大黃素、大黃酸、大黃素、大黃酚、大黃素甲醚）及蘆薈大黃素-8-葡萄糖苷、沒食子酸番瀉苷A 和B，多糖含量約為6.45%[19]。栽培的唐古特大黃中包括五種藥典檢測成分的蒽醌總量為2%左右，而野生總蒽醌量為3.64%[20]。藥用大黃主要含有五種藥典檢測成分和土大黃苷等成分。大黃藥材的產(chǎn)地、栽培方式等對其有效成分和藥理活性有決定性意義，所以一定要依法進(jìn)行鑒別和監(jiān)測。

2 大黃的藥理作用

2.1 瀉下攻積作用

無論在人還是動物的臨床使用，大黃都非常普遍地用于瀉下攻積，成方如大承氣湯證、大黃附子湯、黃龍湯等的君藥均為大黃[15]；《神農(nóng)本草經(jīng)》中蕩滌腸胃、推陳致新、通利水谷就有此意。其中結(jié)合性蒽酮和鞣質(zhì)-番瀉苷A、B、C 是大黃致瀉的主要成分，而又以番瀉苷A 為最[13、21]。蒽醌類化合物與葡萄糖結(jié)合后會被腸道的細(xì)菌水解，被還原為大黃酸蒽酮，最終形成具有瀉下作用的番瀉苷元[22]。還有研究表明大黃素能促使腸道的平滑肌收縮和蠕動，其機制可能與增加胃動素和鈣離子通道敏感性、抑制Na+、K+-ATPase 活性有關(guān)[23]。

不同工藝的大黃制劑瀉下作用有一定差異，陳立軍等[24]發(fā)現(xiàn)大黃不同炮制品對熱結(jié)便秘大鼠的相關(guān)癥狀都有不同程度地改善。不同炮制方法的大黃瀉下能力大小排序為生大黃＞酒大黃＞熟大黃＞醋大黃＞大黃炭[25]。大黃煎煮時間越久，其瀉下成分會減少，導(dǎo)致瀉下作用減弱[26]。李艷玲等發(fā)現(xiàn)，大黃的四種制劑瀉下作用強度由高到低依次為超微粉、散劑粉末、水煎液和浸泡液；超微粉的作用最強，原因可能是細(xì)胞破壁超微粉碎后，有效成分更易溶出[27]。

其實，大黃還有一定的澀腸止瀉作用。大黃中結(jié)合蒽醌與可水解鞣質(zhì)都有促進(jìn)胃腸運動及瀉下的作用，而大黃經(jīng)機體消化分解產(chǎn)生的單體鞣質(zhì)有澀腸作用，這是大黃雙向調(diào)節(jié)胃腸道物質(zhì)基礎(chǔ)與機理之一[21]。大黃中的單體鞣質(zhì)類成份及單體d-兒茶素等，可抑制腸道蠕動和菌胺生成酶；阻礙胃內(nèi)容物向后移行并阻斷了吲哚類物質(zhì)產(chǎn)生，都有止瀉作用[28]。多年的臨床實踐和試驗結(jié)果表明，大劑量使用大黃時會產(chǎn)生瀉下作用，小劑量使用大黃時則出現(xiàn)止瀉作用，其機制可能與大黃中所含鞣質(zhì)的收斂作用掩蓋了含量過少的瀉下成分的作用有關(guān)。

2.2 大黃抑菌作用

大黃抑菌的有效成分為蒽醌類衍生物，其中以大黃酸、大黃素和蘆薈大黃素的抗菌作用最好。李曉帆試驗發(fā)現(xiàn)大黃素、蘆薈大黃素和沒食子酸的混合液，對金黃色葡萄球菌、變形鏈球菌、血鏈球菌等七種常見菌均有一定的抑制作用[29]。大黃對金黃色葡萄球菌的Sub-MIC 為37.75 mg/mL，抑菌濃度明顯低于穿心蓮、魚腥草、柴胡和黃柏等常用中藥[11]。大黃素對大腸桿菌也有明顯的抗菌活性，其MIC 為64 μg/mL；0.5MIC 大黃素與大腸桿菌菌液作用1～8 h，可使大腸桿菌菌液電導(dǎo)率、鈣離子濃度、大分子物質(zhì)含量、總漏出率和堿性磷酸酶活力極顯著提高，說明大黃素可通過增加大腸桿菌細(xì)胞壁與細(xì)胞膜的通透性，使菌體內(nèi)物質(zhì)外泄，從而殺滅細(xì)菌[30]。大黃素對水產(chǎn)常見菌也有良好的抑菌效果，通過破壞嗜水氣單胞菌細(xì)胞壁完整性、增加細(xì)胞膜通透性發(fā)揮抑菌作用；還可抑制其生物膜的形成和外毒素的溶血活性，提高機體的抗病力，有望開發(fā)成為新型抗菌藥物[31]。楊敏[32]等在奶牛乳房炎防治實驗表明，大黃酸制劑抑菌效果與常用抗生素相當(dāng)，且呈量效正比關(guān)系。

韓佳慧等對大黃粉發(fā)酵物和水煎液比較，發(fā)現(xiàn)前者對大腸桿菌的抑制作用更好[33]。宋麗琴[34]用紙片法比較生大黃、酒大黃、熟大黃、大黃炭的提取液對大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、大腸志賀氏菌、鏈球菌和銅綠假單胞菌等細(xì)菌的抑制作用時發(fā)現(xiàn)，生大黃抑菌作用最強，大黃炭最弱；熟大黃抑菌作用比生大黃稍弱，但對金黃色葡萄球菌、銅綠假單胞菌的抑制作用最強。上述試驗結(jié)果皆說明大黃不同劑型對畜禽大腸桿菌、金黃色葡萄球菌等常見菌有良好的抑制效果，而且效果優(yōu)于穿心蓮、黃柏等常用中藥。

2.3 抗病毒作用

大黃中蒽醌類化合物對由病毒引起的多種細(xì)胞病變有明顯的抑制作用，為大黃用于畜禽病毒病的防控提供了充分依據(jù)。試驗顯示大黃酸在體外能夠抑制、中和并阻斷雞新城疫病毒（NDV），并能有效地防止NDV 與其受體結(jié)合，表明大黃制劑可作為治療雞新城疫的抗病毒藥物[35]。這與王華[36]用適宜劑量大黃乙醇提取物進(jìn)行體內(nèi)抗新城疫Ⅳ系病毒感染試驗取得良好效果的結(jié)論基本一致。陳甜甜等試驗顯示大黃能阻斷病毒吸附Vero細(xì)胞，不僅能抑制病毒的合成復(fù)制，還可以直接滅活病毒[37]。

常紅[38]等研究發(fā)現(xiàn)大黃素可較好的結(jié)合于靶酶晶體結(jié)構(gòu)7VB2 的底物結(jié)合位點，從而可阻礙正常核苷酸類底物進(jìn)入，對靶酶執(zhí)行的病毒核酸復(fù)制功能起抑制作用。測試發(fā)現(xiàn)大黃素具有明顯的抑制核酸復(fù)制的藥理作用，證明了大黃素具有抗冠狀病毒及其變異株的藥理活性，為畜禽冠狀病毒病防治提供了理論依據(jù)。李丙珂[39]用大黃、丁香和雞血藤等九種中草藥對壞死病毒（NNV）測試表明，抑制率均超過80%，其中大黃活性最佳，抑制率達(dá)到99.6%；活性成分測試顯示大黃酸和大黃素均能顯著抑制NNV 誘導(dǎo)的細(xì)胞病變,且其對NNV 的IC50 分別為8.78μ M 和8.62μ M，證實了大黃有成為抗NNV 病毒活性分子的潛力。上述試驗結(jié)果顯示，大黃相關(guān)制劑能有效防治雞新城疫等病毒病，也可用于魚類常見病毒病的防控。

2.4 抗炎作用

現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明大黃藥材及其提取物和單體化合物具有優(yōu)良的抗炎活性，可調(diào)節(jié)炎癥小體的激活，其主要通過調(diào)控氧化應(yīng)激、免疫應(yīng)答等細(xì)胞過程對消化和心血管系統(tǒng)表現(xiàn)出顯著的藥理作用。大黃素、大黃素甲醚和大黃酚等游離型蒽醌類成分都具有顯著的抗炎活性。大黃鞣質(zhì)類成分中的沒食子酸、兒茶素以及二苯乙烯類成分的白藜蘆醇等化合物，通過抑制炎癥小體的激活、調(diào)節(jié)腸道微生物菌群和嘌呤代謝、調(diào)控巨噬細(xì)胞極化等途徑，對心血管、胃腸道和中樞神經(jīng)等系統(tǒng)疾病具有一定治療效果[8]。大黃素在治療因環(huán)境溫度、濕度或大腸桿菌、金黃色葡萄球菌、支原體、霉菌、H9 亞型流感病毒等病原引起的急性肺部炎癥等，效果可以替代地塞米松，并且安全性超越了后者[9]。

李德朋等通過試驗觀察到，大黃素可抑制NF-κB 和MAPKs 信號通路的激活并降低上皮細(xì)胞中p65、ERK 的磷酸化水平，有效減輕了乳腺的炎性損傷，并對損傷有明顯的保護(hù)作用，所以大黃素可嘗試用于治療很多同類炎癥性疾病[40、41]。 機體有炎癥時，TNF-α、IL-1 等細(xì)胞因子可能會過量釋放激活內(nèi)皮細(xì)胞等效應(yīng)細(xì)胞，加速釋放血栓素（TXA2）等炎性介質(zhì)，形成瀑布效應(yīng)，導(dǎo)致過度炎癥反應(yīng)，大黃素對此有明顯抑制作用。當(dāng)機體處于正常狀態(tài)時，適量的大黃素對TNF 分泌有促進(jìn)作用，有利于機體維護(hù)免疫自穩(wěn)狀態(tài)。由此可見，大黃素對過度的炎癥反應(yīng)和正常的免疫防御都有積極作用，對免疫功能有雙向調(diào)節(jié)作用[42]。日常飼糧中添加大黃素（300 mg/kg）還可以提高仔豬肝臟的抗氧化能力，顯著緩解機體的氧化應(yīng)激反應(yīng)，減輕肝臟氧化損傷和抑制炎癥反應(yīng)[43]。

2.5 消除耐藥性

畜禽養(yǎng)殖中抗菌藥物的長期使用，耐藥性問題日趨嚴(yán)重和復(fù)雜，尤其多重耐藥菌大量出現(xiàn)成為威脅動物養(yǎng)殖和動物源食品安全的嚴(yán)重問題。叢彬等試驗發(fā)現(xiàn)臨床分離的19 株金黃色葡萄球菌菌株均呈多重耐藥，最低耐藥數(shù)為2 耐，最高耐藥數(shù)為8 耐；其中，對內(nèi)酰胺類抗生素的耐藥率為89.3%，對紅霉素和慶大霉素的耐藥率都大于50%[11]。劉夢元等從多個省收集到畜禽感染大腸桿菌300 余株，發(fā)現(xiàn)其對15 種常見動物用抗生素呈現(xiàn)出不同程度的耐藥性[44]。從 1970～2000 年，大腸桿菌對阿莫西林等青霉素類的耐藥率增加了4.3 倍至 81.3%，對多西環(huán)素等四環(huán)素類藥的耐藥率增加了1.5 倍，對安普霉素等氨基糖甙類的耐藥率增加了6.6 倍，對恩諾沙星等氟喹諾酮類的耐藥率從0%增長到53.0%[45]。普遍存在的耐藥菌已成為畜禽養(yǎng)殖中最大的疾病風(fēng)險源之一，也是抗菌藥物持續(xù)過量使用最主要的原因，給畜禽養(yǎng)殖和食品安全帶來巨大風(fēng)險。

中藥已有幾千年的歷史，很少發(fā)生耐藥現(xiàn)象，近些年中藥逐漸成為抗耐藥菌和逆轉(zhuǎn)耐藥性研究的熱點[46]。研究發(fā)現(xiàn)中藥消除耐藥質(zhì)粒在體內(nèi)外效率不同，在體內(nèi)消除細(xì)菌耐藥質(zhì)粒受到中藥消除作用和機體免疫功能兩方面的影響，消除效果明顯好于體外[12]。大黃素可以消除細(xì)菌中耐藥質(zhì)粒，可能是影響了DNA 合成或作用于膜使DNA復(fù)制受到影響，試驗顯示大黃素對耐藥性的消除率比十二烷基硫酸鈉（SDS）提高了5.8～6.7 倍，同時消除效率也大于后者[10]。同時還發(fā)現(xiàn)大黃對金黃色葡萄球菌耐藥性的消除作用和消除率顯著或極顯著高于SDS 1.2%[47]，大黃還能有效消除氟苯尼考抗菌耐藥基因fexA 耐藥基因和四環(huán)素耐藥基因TetB，并且在48 h 左右時的消除作用最強[11]。大黃對大腸桿菌耐藥性消除率也非常高，在常見中藥對大腸桿菌耐藥性消除比對試驗中，耐藥性消除率從高到低排序為大黃（18.0%）＞魚腥草（15.0%）＞柴胡（11.4%）＞黃柏（8.3%）＞穿心蓮（5.7%）[12]。依據(jù)上述試驗結(jié)果及多年的臨床使用經(jīng)驗，大黃對畜禽常見菌耐藥性的消除效果和消除率都非常好；常規(guī)連續(xù)使用2～3 d 大黃制劑產(chǎn)品，再使用抗菌藥物，同等條件下抗菌效果有明顯改善。

2.6 其他藥理作用

2.6.1 改善生產(chǎn)性能 大黃可以促進(jìn)腸道對鈣的吸收和骨鈣的動員，對增加蛋重和降低軟破蛋率有一定的改善作用。同時發(fā)現(xiàn)大黃可提高哈夫單位9.77%，極顯著改善蛋黃的顏色，蛋黃的黃度增加8.80%[48]。飼料中適量添加大黃素甲醚，蛋雞死淘率會明顯降低，優(yōu)于牛至油添加劑對照組，且平均蛋質(zhì)量、合格種蛋率和產(chǎn)蛋率均顯著高于空白對照組，與給藥前相比差異顯著[49]。

2.6.2 抗應(yīng)激 張麗華[50]研究發(fā)現(xiàn)生、熟大黃和大黃炭都表現(xiàn)出顯著抗應(yīng)激效應(yīng)，對胃黏膜在應(yīng)激狀態(tài)下可能發(fā)生的病理損傷有很好的預(yù)防作用；這為畜禽養(yǎng)殖中熱應(yīng)激、運輸應(yīng)激以及其他應(yīng)激引起的消化系統(tǒng)損傷等病癥提供了無殘留的防控方案。

2.6.3 抗腫瘤 《神農(nóng)本草經(jīng)》中大黃可“下瘀血，血閉寒熱，破癥瘕積聚”，闡述了大黃抗腫瘤的功能。在人用藥方面，大黃的幾種游離型蒽醌等活性成分已被廣泛應(yīng)用到肺癌、肝癌、胃癌等病癥的治療中。大黃素等活性成分通過抑制血管的新生對腫瘤的增殖和侵襲起到抑制作用，還可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的凋亡，抑制腫瘤細(xì)胞的增殖，發(fā)揮抗癌作用[51]。大黃酸可明顯地抑制致癌介質(zhì)——神經(jīng)鈣黏素、基質(zhì)金屬蛋白酶的mRNA 和蛋白表達(dá)，其機制涉及絲氨酸/蘇氨酸蛋白通路[52]。

3 大黃獸用制劑工藝和臨床應(yīng)用情況

大黃在《中國獸藥典》中單味制劑有大黃末和大黃酊，還有動物專用的山大黃末。常用的是大黃末，按散劑的常規(guī)工藝進(jìn)行藥材挑揀、清洗、切片（必要時）、干燥、粉碎、包裝等即可，但炮制細(xì)節(jié)還需注意。如涉及到大黃鮮切，0 h到36 h 總色度值從73.32 變?yōu)?6.41，含水量由（68.5%±1.01%）降至（8.9%±0.28%）。大黃切片晾干過程中因活性成分下降，在瀉下、抗炎及清除DPPH 及ABTS 自由基活性能力的作用呈現(xiàn)減弱趨勢[53]。近幾年大黃超微粉技術(shù)已逐步完善，其藥粉基本單位是微細(xì)粒子團(tuán)，有著高度的均勻性和全組方入藥的優(yōu)點，也是大黃可選的新劑型之一[54]。為了改善適口性、溶解性和生物利用度，有人對大黃素、大黃酚等大黃蒽醌類物質(zhì)用羥丙基-β-環(huán)糊精進(jìn)行包合，工藝指標(biāo)完成較好，更便于臨床使用，這是一種大黃制劑工藝和新獸藥申報的可選方案[55]。

大黃相關(guān)制劑收錄于《中國藥典》和《中國獸藥典》多年，廣泛地用于臨床實踐，而且臨床使用證實是非常安全的。小鼠實驗證明大黃的安全指數(shù)為（120.0：2.63），即致死劑量比常規(guī)的致瀉劑量大40 余倍，表明大黃臨床常用量是非常安全的[56]。

4 小結(jié)

大黃是一味有明顯藥理活性且臨床作用廣泛的中藥，具有抗菌、抗炎、抗病毒、抗腫瘤、消除耐藥性等作用，可以廣泛用于防控畜禽細(xì)菌和病毒性疾病，同時還可以抗高溫、運輸?shù)葢?yīng)激，改善畜禽生產(chǎn)水平。尤其大黃能有效消除畜禽常用抗菌藥的耐藥性，更應(yīng)在畜禽養(yǎng)殖中廣泛推廣，非常有利于推進(jìn)獸用抗菌藥使用減量化行動，有利于遏制動物源細(xì)菌耐藥性增長趨勢，有利于綠色養(yǎng)殖和食品安全。但因畜禽種類多、疫病復(fù)雜、大黃成分較多等各種因素，在畜禽養(yǎng)殖和疫病防控方面，還要繼續(xù)探索、實踐具體的用藥時機、臨床配伍以及新的更有效的制劑工藝等；其次，加強大黃不同產(chǎn)地、不同炮制方法的產(chǎn)品或劑型對不同動物疫病的針對性防治，可能會使研發(fā)效率和臨床效果更好。同時，大黃及其活性成分新獸藥的研發(fā)，與化學(xué)藥品臨床配伍使用等方式都很契合減抗替抗、健康養(yǎng)殖理念，更能有效防控畜禽疾病，提高畜牧業(yè)的健康發(fā)展。