李蕓菲,馮田鈺怡,林麗萍,魏春曉,趙小虎

(復(fù)旦大學(xué)附屬上海市第五人民醫(yī)院放射科,上海 200240)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種不可逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)退行性疾病,臨床上早期以情景記憶障礙為主要表現(xiàn)。隨著疾病進(jìn)展,產(chǎn)生廣泛認(rèn)知障礙,喪失生活能力。遺忘型輕度認(rèn)知障礙(am-nestic mild cognitive impairment,aMCI)被認(rèn)為是AD的前期階段,約2/3的AD由aMCI轉(zhuǎn)化而來(lái)[1],研究aMCI對(duì)早期發(fā)現(xiàn)AD有重要價(jià)值。

靜息態(tài)功能磁共振技術(shù)(resting-state functional magnetic resonance imaging,rs-fMRI)通過(guò)檢測(cè)腦血液動(dòng)力學(xué)變化,即血氧水平依賴(blood oxygen level dependent,BOLD)信號(hào),間接反映人腦的自發(fā)活動(dòng)。測(cè)量不同腦區(qū)之間BOLD信號(hào)時(shí)間相關(guān)性,可檢測(cè)腦區(qū)之間的功能連接(functional connectivity,FC)。默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)(default mode network,DMN)是指靜息狀態(tài)下,腦功能連接較強(qiáng)的某些腦區(qū)所構(gòu)成的網(wǎng)絡(luò),與情景記憶、自我意識(shí)、認(rèn)知情感的持續(xù)進(jìn)行以及對(duì)周圍環(huán)境感知等功能相關(guān)[2-5]。研究發(fā)現(xiàn),aMCI患者DMN內(nèi)部功能連接與正常人比存在異常,這種異常與認(rèn)知功能下降有關(guān)[6-8]。

人腦活動(dòng)是瞬時(shí)變化的。既往腦功能研究多基于BOLD信號(hào)在整個(gè)rs-MRI掃描過(guò)程中保持穩(wěn)定的假設(shè),忽略了腦內(nèi)信號(hào)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化的特點(diǎn)。動(dòng)態(tài)功能連接(dynamic functional connectivity,dFC)分析可以反映這種腦功能活動(dòng)變化,預(yù)測(cè)神經(jīng)系統(tǒng)疾病嚴(yán)重程度[9-10],反映認(rèn)知功能變化[11]。目前aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接研究報(bào)道相對(duì)較少,其與認(rèn)知功能的關(guān)系尚不明確。本研究基于靜息態(tài)磁共振技術(shù),研究aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接變化,及其與認(rèn)知功能關(guān)系,探索可能用于早期診斷的生物標(biāo)記物。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究共納入同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院24例aMCI患者,其中男性16例,女性8例,中位年齡73.00(67.50,81.00)歲,均為漢族、右利手。aMCI患者均符合皮爾遜對(duì)輕度認(rèn)知障礙患者診斷標(biāo)準(zhǔn)[1],采用統(tǒng)一簡(jiǎn)明智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)進(jìn)行認(rèn)知能力評(píng)估。55例正常對(duì)照受試者(NC組),其中男性26例,女性29例,中位年齡72.00(66.50,78.00)歲,均為漢族,右利手。入組標(biāo)準(zhǔn):(1) 受教育時(shí)間大于5年;(2) MMSE評(píng)分正常;(3) 視力、聽(tīng)力、言語(yǔ)正常;(4) 無(wú)重要臟器疾病;(5) 無(wú)顱腦疾病;(6) 無(wú)精神病史;排除標(biāo)準(zhǔn)包括:(1) 有神經(jīng)或精神或頭部損傷史;(2) 目前使用藥物治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病;(3) 身體、智力殘疾;(4) MRI 禁忌證。受試者均經(jīng)過(guò)知情同意,一般資料見(jiàn)表1。

表1 一般資料

1.2 MRI數(shù)據(jù)采集

所有MRI數(shù)據(jù)在同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院放射科西門子3.0 T MRI上采集。rs-fMRI數(shù)據(jù)采用平面回波成像(EPI)序列,掃描參數(shù)為:重復(fù)時(shí)間(TR)=2 000 ms,回波時(shí)間(TE)=30 ms,翻轉(zhuǎn)角(FA)=9°,矩陣=64×64,體素大小=3.44 mm×3.44 mm×4.29 mm,層數(shù)=31,層厚=3.8 mm,共掃描230個(gè)時(shí)間點(diǎn)(共460 s)。MRI掃描前告知受試者在掃描過(guò)程中保持安靜、盡可能減少頭動(dòng)、避免特異性思維活動(dòng),保持清醒,掃描過(guò)程中受試者佩戴隔音耳塞減少噪聲干擾。

1.3 數(shù)據(jù)預(yù)處理

1.4 確定默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)節(jié)點(diǎn)

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)包括后扣帶回、前內(nèi)側(cè)額葉、海馬、部分顳葉、后頂葉、楔葉、楔前葉等腦區(qū)。本研究根據(jù)Kavroulakis等[12]基于AAL模板確定的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò),共16個(gè)腦區(qū),見(jiàn)圖1。

圖1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)16個(gè)腦區(qū)空間分布示意圖[12]

1.5 基于滑動(dòng)時(shí)間窗法的動(dòng)態(tài)功能連接分析及動(dòng)態(tài)時(shí)間特征提取

根據(jù)所得到的狀態(tài),提取狀態(tài)動(dòng)態(tài)時(shí)間特征參數(shù):(1) 平均停留時(shí)間(mean dwell time,MDT)即在時(shí)間分布上連續(xù)且被聚類為相同狀態(tài)的平均窗口數(shù),代表每個(gè)狀態(tài)的持續(xù)時(shí)間;(2) 時(shí)間占比(fraction time,F):指被試某種狀態(tài)的窗口數(shù)在總窗口數(shù)中的占例;(3) 狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)(numbers of transitions,NT):掃描期間不同狀態(tài)間的切換次數(shù);(4) 自身轉(zhuǎn)移概率(probability of transitions,PT):每個(gè)狀態(tài)轉(zhuǎn)移至自身狀態(tài)的概率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)存在兩種動(dòng)態(tài)功能連接模式

aMCI患者和正常對(duì)照組DMN存在兩種動(dòng)態(tài)功能連接模式,即強(qiáng)連接狀態(tài)和弱連接狀態(tài)。前者功能連接模式以強(qiáng)功能連接強(qiáng)度為主(平均功能連接=0.498),后者以弱功能連接強(qiáng)度為主(平均功能連接=0.469),如圖2。

圖2 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)兩種動(dòng)態(tài)功能連接模式示意圖

2.2 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)兩種動(dòng)態(tài)功能連接模式組間比較

獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)檢結(jié)果,顯示aMCI患者和NC組DMN的強(qiáng)連接狀態(tài)和弱連接狀態(tài)功能連接模式均差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 aMCI患者與正常人默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)時(shí)間特征組間比較

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)連接與弱連接狀態(tài)之間存在轉(zhuǎn)換,兩組被試狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[aMCI:4.00(2.00,6.00),NC:0.03(0.01,0.06),P=0.106,Z=-1.616]。

強(qiáng)連接狀態(tài)下,aMCI患者的平均停留時(shí)間較正常對(duì)照延長(zhǎng)[aMCI:35.67(25.88,61.25),NC:21.60(11.75,35.12),P=0.005,Z=-2.820],自身轉(zhuǎn)移概率較對(duì)照組增高[aMCI:0.98(0.97,0.99),NC:0.97(0.93,0.98),P=0.008,Z=-2.641]。但時(shí)間占比[aMCI:0.50(0.30,0.77),NC:0.40(0.18,0.64),P=0.254,Z=-1.616]組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

弱連接狀態(tài)下,aMCI患者的平均停留時(shí)間[aMCI:34.67(14.58,58.88),NC:29.50(13.83,55.75),P=0.815,Z=-0.235]、時(shí)間占比:[aMCI:0.50(0.23,0.70),NC:0.60(0.36,0.82),P=0.254,Z=-1.141]及自身轉(zhuǎn)移概率[aMCI:0.98(0.95,0.99),NC:0.97(0.94,0.99),P=0.423,Z=-0.801]與正常人差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,見(jiàn)圖3。

圖3 aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)時(shí)間特征變化

2.4 aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)時(shí)間特征與認(rèn)知功能相關(guān)性分析

aMCI患者DMN狀態(tài)動(dòng)態(tài)時(shí)間特性參數(shù)(平均停留時(shí)間、時(shí)間占比、狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)、自身轉(zhuǎn)移概率)與認(rèn)知評(píng)分(MMSE)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn),aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)弱狀態(tài)間轉(zhuǎn)換次數(shù)與MMSE評(píng)分呈正相關(guān)(P=0.034,r=0.433),見(jiàn)圖4。

圖4 aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)與MMSE評(píng)分的相關(guān)性

3 討 論

本研究基于rs-fMRI技術(shù),分析aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接變化,及其與認(rèn)知功能的關(guān)系。發(fā)現(xiàn)DMN動(dòng)態(tài)功能連接存在兩種模式:強(qiáng)連接狀態(tài)、弱連接狀態(tài),兩種狀態(tài)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。其中aMCI患者強(qiáng)連接狀態(tài)居留時(shí)間較正常人延長(zhǎng)、自身轉(zhuǎn)移概率增加,aMCI患者認(rèn)知功能與狀態(tài)轉(zhuǎn)換能力有關(guān)。這些結(jié)果反映了aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接特征發(fā)生改變,并且與認(rèn)知功能下降有關(guān),這為早期識(shí)別和診斷治療aMCI提供了新的思路。

3.1 默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)功能連接狀態(tài)

默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)主要參與情景記憶、自我認(rèn)可、認(rèn)知情感的持續(xù)進(jìn)行以及對(duì)周圍環(huán)境的感知等功能[2-5]。有研究發(fā)現(xiàn)DMN內(nèi)部的功能連接越強(qiáng),認(rèn)知功能表現(xiàn)越好。aMCI患者進(jìn)展到AD過(guò)程中,DMN功能連接損傷逐步增加,處理信息的效率大幅降低[4]。人腦活動(dòng)是瞬時(shí)變化的,DMN內(nèi)部FC也隨時(shí)間動(dòng)態(tài)變化[11]。一項(xiàng)針對(duì)老化的動(dòng)態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn),腦內(nèi)存在強(qiáng)弱2種動(dòng)態(tài)功能連接模式[15]。然而,也有研究發(fā)現(xiàn)了多種腦動(dòng)態(tài)功能連接模式[16],推測(cè)這可能與研究對(duì)象、動(dòng)態(tài)功能連接分析方法等差異有關(guān)。這其中DMN的動(dòng)態(tài)功能連接模式可以歸為兩大類,即強(qiáng)連接狀態(tài)和弱連接狀態(tài)。有研究認(rèn)為,強(qiáng)連接狀態(tài)可能代表大腦的高耗能狀態(tài)[16],而弱連接狀態(tài)代表了大腦的低耗能狀態(tài)。Liang等[17]發(fā)現(xiàn)DMN為主的強(qiáng)連接狀態(tài)的分配時(shí)間下降與認(rèn)知功能受損有關(guān),DMN強(qiáng)連接狀態(tài)分配時(shí)間逐漸降低也反映了老化過(guò)程中認(rèn)知功能的再分配[15]。aMCI作為AD的早期階段,主要表現(xiàn)為以記憶功能受損為主的認(rèn)知損害,因此推測(cè)aMCI患者可能出現(xiàn)與記憶相關(guān)的默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)功能連接特性改變。

3.2 aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)時(shí)間特征改變

本研究分析了aMCI患者DMN的dFC改變,發(fā)現(xiàn)aMCI患者DMN存在兩種動(dòng)態(tài)功能連接模式,即強(qiáng)連接狀態(tài)和弱連接狀態(tài),這兩種狀態(tài)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)轉(zhuǎn)換。并且aMCI患者主要出現(xiàn)DMN強(qiáng)連接狀態(tài)時(shí)間特征變化,其居留時(shí)間較正常人增加,更容易出現(xiàn)狀態(tài)內(nèi)轉(zhuǎn)移。這些結(jié)果表明aMCI患者在這種DMN高消耗狀態(tài)中花費(fèi)更多時(shí)間成本。本課題組既往針對(duì)aMCI患者的靜態(tài)功能連接研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者出現(xiàn)記憶功能障礙可能導(dǎo)致DMN功能連接增強(qiáng),認(rèn)為這是一種代償現(xiàn)象[18]。結(jié)合本研究結(jié)果,早期DMN靜態(tài)FC升高其本質(zhì)可能是DMN強(qiáng)連接狀態(tài)的居留時(shí)間增加導(dǎo)致的。根據(jù)DMN中AD級(jí)聯(lián)網(wǎng)絡(luò)故障的理論框,早期階段FC升高可能是由于疾病導(dǎo)致的腦負(fù)擔(dān)增加引起的,當(dāng)疾病負(fù)擔(dān)逐漸加重,這種負(fù)擔(dān)可能會(huì)作為一種補(bǔ)償策略傳播其他區(qū)域,導(dǎo)致廣泛的腦FC受損[19]。一項(xiàng)關(guān)于AD患者全腦動(dòng)態(tài)功能連接模式研究發(fā)現(xiàn),AD患者已發(fā)生全腦動(dòng)態(tài)功能連接模式受損,以DMN受損最為嚴(yán)重[20]。值得注意的,本研究分別比較了aMCI患者與正常老人兩種默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)動(dòng)態(tài)功能連接模式,發(fā)現(xiàn)兩組間沒(méi)有明顯差異?？紤]到本研究aMCI患者中位MMSE評(píng)分28.00(26.75,29.00),總體處于疾病的早期階段,病理負(fù)擔(dān)較輕,其動(dòng)態(tài)功能連接模式可能并未破壞,而是以動(dòng)態(tài)時(shí)間特征改變?yōu)橹鳌?/p>

此外,本研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)移次數(shù)與MMSE評(píng)分明顯相關(guān)(P=0.034,r=0.433),隨著狀態(tài)轉(zhuǎn)移次數(shù)下降,其認(rèn)知能力也呈現(xiàn)下降趨勢(shì)。狀態(tài)轉(zhuǎn)移次數(shù)可以反映腦神經(jīng)靈活性。本研究發(fā)現(xiàn)aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)轉(zhuǎn)移次數(shù)下降,也可能與aMCI患者神經(jīng)靈活性受損有關(guān)[21]。Jones等[19]認(rèn)為默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)功能連接的動(dòng)態(tài)變化與認(rèn)知任務(wù)期間的神經(jīng)靈活性密切相關(guān)。Díez-Cirarda等[11]研究帕金森患者動(dòng)態(tài)功能連接時(shí)發(fā)現(xiàn),認(rèn)知功能減退程度會(huì)隨著全腦狀態(tài)轉(zhuǎn)換次數(shù)下降而增加。結(jié)合aMCI患者默認(rèn)網(wǎng)絡(luò)強(qiáng)連接狀態(tài)平均居留時(shí)間增加,以及狀態(tài)轉(zhuǎn)移次數(shù)下降,本研究認(rèn)為,這種動(dòng)態(tài)特征紊亂可能是aMCI患者記憶功能受損的體現(xiàn)。

3.3 本研究的不足與局限性

本研究初步探索aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接變化,對(duì)傳統(tǒng)DMN靜息態(tài)功能連接研究做了一定補(bǔ)充。但本研究樣本量相對(duì)較小,aMCI患者主要處于疾病早期階段,僅為橫斷面研究,存在一定局限性。并且對(duì)于aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接縱向變化,本研究尚未開(kāi)展?？紤]到本研究局限性,未來(lái)工作中會(huì)繼續(xù)擴(kuò)大樣本量,展開(kāi)縱向隨訪研究。

綜上所述,aMCI患者DMN動(dòng)態(tài)功能連接模式較正常人未發(fā)生明顯變化,但其動(dòng)態(tài)時(shí)間特征發(fā)生了明顯改變,并且與認(rèn)知功能受損有關(guān),這為早期發(fā)現(xiàn)及診斷aMCI提供了新的視角。