張 瑾， 程 政， 閆小靜， 雷 冰

（1.西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院，陜西省顱頜面精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)研究重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，西安 710004；2.西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院，陜西省牙頜疾病臨床研究中心，西安 710004；3.西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院綜合科，西安 710004；4.山東省立第三醫(yī)院，濟(jì)南 250031）

口腔鱗狀細(xì)胞癌（OSCC）是臨床常見的頭頸部惡性腫瘤，可發(fā)生于嘴唇、頰黏膜、牙齦、舌體、硬腭等多種器官，嚴(yán)重影響患者口腔健康及生活質(zhì)量[1-2]。目前，臨床治療OSCC 多采用根治性切除術(shù)進(jìn)行治療，該手術(shù)雖可控制患者病情進(jìn)展，但由于口腔頜面部結(jié)構(gòu)復(fù)雜，導(dǎo)致手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，術(shù)后創(chuàng)口感染是常見的并發(fā)癥。創(chuàng)口感染不僅增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，還會(huì)增加患者再次手術(shù)的概率，進(jìn)而影響患者預(yù)后，導(dǎo)致死亡率和不良結(jié)局風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。關(guān)于OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的影響因素眾多，多數(shù)學(xué)者[4-5]認(rèn)為，OSCC 的發(fā)生可能與患者年齡、麻醉分級(jí)、腫瘤分期、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等有關(guān)，但尚無(wú)統(tǒng)一定論，且缺乏定量化預(yù)測(cè)的相關(guān)風(fēng)險(xiǎn)模型，不利于臨床進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。因此，有效分析OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)臨床醫(yī)生后續(xù)采取及時(shí)有效的治療，以降低患者術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)、改善患者預(yù)后意義重大。但目前臨床鮮有關(guān)于OSCC患者根治性切除術(shù)術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型的研究報(bào)道?；诖?，本研究回顧性分析OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，建立感染風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型，并對(duì)該模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，評(píng)估其預(yù)測(cè)價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年1 月—2022 年12 月西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院口腔頜面外科收治的OSCC 患者，所有患者均行根治性切除治療。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《口腔頜面-頭頸外科手術(shù)學(xué)》[6]中關(guān)于OSCC 的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②均經(jīng)臨床病理組織檢查明確者；③原發(fā)性腫瘤；④臨床資料完整者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者或復(fù)發(fā)者；②合并其他嚴(yán)重惡性腫瘤者；③術(shù)前行放療或化療者；④伴有活動(dòng)性感染、肝腎功能不全及凝血功能異常者等。最后共納入568 例行根治性切除術(shù)的OSCC 患者，平均年齡為（62.38±12.57）歲，男性289 例，女性279 例。本試驗(yàn)設(shè)計(jì)獲西安交通大學(xué)口腔醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)[批準(zhǔn)號(hào)：xjkgll(2019)No.08]。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 從醫(yī)院電子病歷信息系統(tǒng)收集患者相關(guān)臨床資料，主要包括患者的性別、診斷時(shí)年齡、體質(zhì)量指數(shù)（body mass index，BMI）、美國(guó)麻醉醫(yī)師協(xié)會(huì)（ASA）分級(jí)[7]、吸煙或飲酒史、是否合并高血壓或糖尿病、腫瘤分期、腫瘤直徑、修復(fù)方案、有無(wú)氣管切開、有無(wú)頜骨切除、術(shù)中失血量、是否輸血、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)等。通過查閱文獻(xiàn)，將年齡分為<60 歲和≥60 歲；ASA 分級(jí)分為<Ⅱ級(jí)和≥Ⅱ級(jí)；腫瘤分期[8]分為Ⅰ～Ⅱ期和Ⅲ～Ⅳ期；腫瘤直徑分為≤4 cm和>4 cm；修復(fù)方案分為區(qū)域/游離皮瓣、局部皮瓣和直接縫合；術(shù)中失血量分為≤200 mL 和>200 mL；手術(shù)時(shí)長(zhǎng)分為≤260 min 和>260 min。為確保資料的有效性，臨床資料調(diào)查員經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)，考核合格后上崗。

1.2.2 感染診斷標(biāo)準(zhǔn) OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》[9]中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行判定，包括：①病原學(xué)檢查培養(yǎng)出病原菌；②體溫持續(xù)升高或發(fā)熱>38.0 ℃；③入院前無(wú)感染，入院48 h 后出現(xiàn)感染癥狀；④中性粒細(xì)胞百分比大于70%，白細(xì)胞計(jì)數(shù)小于4.0×109個(gè)/L或大于10.0×109個(gè)/L。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 21.0 軟件處理數(shù)據(jù)，P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。年齡和BMI 經(jīng)Kolmogorov-Smirnov（K-S）法檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，2 組比較采用t檢驗(yàn)進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料以例（%）表示，χ2檢驗(yàn)進(jìn)行2 組間比較。將568 例行根治性切除術(shù)的OSCC 患者隨機(jī)分為訓(xùn)練集（建模組）和驗(yàn)證集（驗(yàn)證組）。其中386 例患者被分配至建模組用于建立預(yù)測(cè)模型，182 例被分配到驗(yàn)證組用于外部驗(yàn)證。在建模組中，采用多因素Logistic 回歸模型構(gòu)建OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素。在此基礎(chǔ)上，采用R 軟件的rms軟件包構(gòu)建列線圖對(duì)模型進(jìn)行可視化，采用caret 軟件包Bootstrap 法重復(fù)抽樣1 000 次，對(duì)列線圖模型進(jìn)行內(nèi)部驗(yàn)證。采用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ蛿M合度，若P>0.05，則說明模型的準(zhǔn)確度好。在建模組和驗(yàn)證組中一并采用受試者工作特征（ROC）曲線的曲線下面積（AUC）和校準(zhǔn)曲線評(píng)價(jià)預(yù)測(cè)模型區(qū)分度，進(jìn)行內(nèi)部和外部驗(yàn)證。

2 結(jié)果

2.1 建模組和驗(yàn)證組臨床資料比較

2 組術(shù)后感染率、性別、年齡、BMI、ASA 分級(jí)、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、腫瘤分期、腫瘤直徑、修復(fù)方案、氣管切開、頜骨切除、術(shù)中失血量、輸血和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。詳見表1。

2.2 建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的單因素分析

將建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后是否并發(fā)感染分為感染組和非感染組，比較2 組臨床資料，篩選并發(fā)術(shù)后感染的相關(guān)因素。年齡≥60 歲、ASA分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、合并糖尿病、有氣管切開、術(shù)中出血量>200 mL 和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>260 min 在感染組的比例顯著高于未感染組（P<0.05）。詳見表2。

2.3 建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的多因素Logistic 回歸分析

將上述單因素分析有差異的6 個(gè)指標(biāo)作為自變量，以建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染發(fā)生與否作為因變量，采用最大偏似然估計(jì)的似然比檢驗(yàn)（向前：LR）進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、ASA 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、合并糖尿病、有氣管切開和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>260 min 是OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P<0.05）。詳見表3。

2.4 建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)模型

將上述Logistic 回歸模型應(yīng)用R 軟件建立OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型（圖1），模型的內(nèi)部驗(yàn)證采用ROC 曲線進(jìn)行檢驗(yàn)，結(jié)果顯示，AUC 為0.805，提示模型區(qū)分度較好（圖2）。經(jīng)Hosmer-Lemeshow 擬合度檢驗(yàn)結(jié)果顯示，χ2=8.529，P=0.384，模型擬合的準(zhǔn)確度好。校準(zhǔn)曲線結(jié)果顯示，預(yù)測(cè)概率與實(shí)際概率接近，提示該回歸模型具有良好的區(qū)分、校準(zhǔn)和預(yù)測(cè)能力（圖3）。

圖1 OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的列線圖預(yù)測(cè)模型Figure 1 Nomogram prediction model of infection risk after radical resection in patients with OSCC

圖2 建模組構(gòu)建列線圖模型的ROC 曲線Figure 2 ROC curve of nomogram model in the modeling group

圖3 建模組構(gòu)建列線圖模型的校準(zhǔn)曲線Figure 3 Calibration curve of nomogram model in the modeling group

2.5 OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)的列線圖模型外部驗(yàn)證

驗(yàn)證組發(fā)生術(shù)后感染20 例，術(shù)后感染發(fā)生率為10.99%。對(duì)列線圖預(yù)測(cè)模型進(jìn)行外部驗(yàn)證，模型的AUC 為0.794（圖4）。校準(zhǔn)曲線顯示，該模型驗(yàn)證組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)均具有良好的區(qū)分度與精準(zhǔn)度（圖5）。

圖4 驗(yàn)證組列線圖模型的ROC 曲線Figure 4 ROC curve of nomogram model in the validation group

圖5 驗(yàn)證組構(gòu)建列線圖預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)曲線Figure 5 Calibration curve of nomogram model in the validation group

3 討論

臨床報(bào)道[10]顯示，OSCC 是世界第六大常見惡性腫瘤，占唇部、口腔黏膜惡性腫瘤的90%～95%，且近年來(lái)，該疾病的發(fā)生率仍呈明顯遞增趨勢(shì)?，F(xiàn)階段，臨床采用的根治性切除術(shù)雖可抑制患者腫瘤進(jìn)展，但部分患者經(jīng)該手術(shù)治療后易發(fā)生術(shù)后感染，而術(shù)后感染不僅會(huì)耗費(fèi)巨大的醫(yī)療資源，還易誘發(fā)一系列疾病，影響患者各個(gè)器官和身體機(jī)能，導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)功能降低，進(jìn)而影響患者康復(fù)進(jìn)程，導(dǎo)致預(yù)后不理想[11-12]。一項(xiàng)1 596 例OSCC 的研究[13]發(fā)現(xiàn)，OSCC 患者術(shù)后發(fā)生感染的有154 例，感染發(fā)生率為9.65%。本研究結(jié)果顯示，建模組386 例OSCC 患者發(fā)生術(shù)后感染者為36 例，術(shù)后感染發(fā)生率為9.33%；驗(yàn)證組182 例OSCC 患者發(fā)生術(shù)后感染者為20 例，術(shù)后感染發(fā)生率為10.99%，與既往報(bào)道[13]結(jié)果基本相符，進(jìn)一步說明OSCC 患者根治性切除術(shù)后存在一定的感染風(fēng)險(xiǎn)。因此，明確OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，對(duì)于預(yù)防患者術(shù)后感染的發(fā)生、有效改善患者預(yù)后意義重大。

本研究分析建模組OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的多因素Logistic 回歸結(jié)果顯示，年齡≥60 歲、ASA 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)、合并糖尿病、氣管切開、手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>260 min 是OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。老年OSCC 患者各項(xiàng)身體機(jī)能呈衰減趨勢(shì)，免疫力較低下，使得其在受到與其他患者同等手術(shù)創(chuàng)傷的同時(shí)，各項(xiàng)身體機(jī)能均恢復(fù)較慢，進(jìn)而導(dǎo)致其喉部、支氣管吞咽反射功能易發(fā)生障礙，增加了根治性切除術(shù)后感染發(fā)生的概率[14]。ASA 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)的OSCC 患者體質(zhì)相較于其他患者更差，病情較其他患者更嚴(yán)重，進(jìn)而易增加手術(shù)的危險(xiǎn)程度，為病原菌的入侵提供機(jī)會(huì)，使得根治性切除術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。合并糖尿病的OSCC患者機(jī)體處于的持續(xù)高糖狀態(tài)可導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，以及毛細(xì)血管新生、肉芽組織生長(zhǎng)受阻，進(jìn)而延遲切口愈合時(shí)間，增加病原菌定植的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加；且合并糖尿病的OSCC 患者的胰島素抵抗與其他正常患者間存在一定差異，機(jī)體多伴有糖代謝異常，持續(xù)的血糖升高可為病原菌的生長(zhǎng)繁殖提供有利的環(huán)境，進(jìn)而增加根治性切除術(shù)后感染的風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。氣管切開的OSCC 患者由于氣管切開后人工氣道內(nèi)形成了生物被膜，易增加病原菌入侵的機(jī)會(huì)，導(dǎo)致病原菌進(jìn)一步傳播和感染，進(jìn)而增加根治性切除術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[18]。手術(shù)時(shí)長(zhǎng)>260 min 的OSCC 患者，其創(chuàng)口暴露于空氣中的時(shí)間較長(zhǎng)，而手術(shù)室環(huán)境復(fù)雜，易增加患者接觸病原菌的機(jī)會(huì)，進(jìn)而導(dǎo)致根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)增加[19-20]。

本研究對(duì)列線圖模型進(jìn)行驗(yàn)證，其在建模組與驗(yàn)證組的AUC 分別為0.805 和0.794，提示該模型對(duì)OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)具有良好的預(yù)測(cè)價(jià)值，表明該模型預(yù)測(cè)OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)與實(shí)際根治性切除術(shù)后感染發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一致性良好。校準(zhǔn)曲線顯示該模型具有良好的區(qū)分度與精準(zhǔn)度。因此，臨床可據(jù)此給予年齡≥60 歲的OSCC 患者營(yíng)養(yǎng)支持，以增加其自身抵抗力，降低根治性切除術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；對(duì)于ASA 分級(jí)≥Ⅱ級(jí)的OSCC 患者應(yīng)重視其病情，提高手術(shù)安全性，降低根治性切除術(shù)后感染發(fā)生率；對(duì)于合并糖尿病的OSCC 患者應(yīng)嚴(yán)密監(jiān)測(cè)患者血糖水平，控制患者血糖，以降低根治性切除術(shù)后感染發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)；OSCC 患者根治性切除術(shù)中應(yīng)盡量避免氣管切開，縮短手術(shù)時(shí)長(zhǎng)，最大程度上縮短患者創(chuàng)口暴露于空氣中的時(shí)間，減少病原菌定植的機(jī)會(huì)，降低根治性切除術(shù)后感染發(fā)生率。值得注意的是，本研究為樣本量有限的單中心研究，結(jié)果可能存在一定局限性。因此，為提高研究結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性，臨床可擴(kuò)大樣本量，并應(yīng)用多中心研究進(jìn)一步明確OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素。

綜上所述，年齡、ASA 分級(jí)、糖尿病、氣管切開和手術(shù)時(shí)長(zhǎng)是影響OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染的危險(xiǎn)因素，據(jù)此建立的預(yù)測(cè)模型具有良好的區(qū)分度與精準(zhǔn)度，可有效預(yù)測(cè)OSCC 患者根治性切除術(shù)后感染風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)臨床篩選OSCC 根治性切除術(shù)后感染高危人群具有指導(dǎo)意義，臨床應(yīng)用價(jià)值較高。