王興麗 勞慧敏 王夢琦 黃 娟

（1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250013；2.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250011）

肺炎是兒童時(shí)期常見的感染性呼吸系統(tǒng)疾病，尤多見于嬰幼兒。據(jù)世界衛(wèi)生組織發(fā)布的“2019 年全球5 歲以下兒童死亡原因”顯示，每年約有74 萬5歲以下兒童死于肺炎［1］。其中，肺部炎癥和實(shí)變病變累及一個(gè)肺段或整個(gè)肺葉及以上者，稱為大葉性肺炎。兒童大葉性肺炎發(fā)病、傳變迅速，若得不到及時(shí)有效的治療，除有呼吸衰竭外，還可引起消化、循環(huán)及神經(jīng)等系統(tǒng)嚴(yán)重的功能障礙，對患兒生命健康危害極大［2］。目前，中醫(yī)辨證治療兒童大葉性肺炎的療效得到廣泛認(rèn)可，但在辨證現(xiàn)代化、客觀化、標(biāo)準(zhǔn)化方面仍存在一定的不足［3］。近年來，隨著居民生活水平的不斷提高，生活方式及飲食習(xí)慣均發(fā)生了翻天覆地的變化，兒童體質(zhì)類型為濕熱質(zhì)者逐年增加［4］。研究顯示，濕熱壅盛證已成為兒童大葉性肺炎辨證分型中極其重要的證候類型［5］，小兒稚陰稚陽，易感外邪，加之其濕熱之體，內(nèi)外相因，濕熱互結(jié)，壅盛于肺，閉阻氣機(jī)，發(fā)為本病之濕熱壅盛證。故本文以濕熱壅盛證為例，通過回顧性研究探索濕熱壅盛證在兒童大葉性肺炎全樣本中的特征性變量，構(gòu)建該證型的診斷預(yù)測模型，以求為兒童大葉性肺炎的現(xiàn)代化中醫(yī)辨證提供新思路?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇

1）診斷標(biāo)準(zhǔn)：大葉性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《兒童社區(qū)獲得性肺炎診療規(guī)范（2019 年版）》［6］、《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》［7］中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，并通過胸部DR、胸部CT 等檢查確診；濕熱壅盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《小兒肺炎喘嗽中醫(yī)診療指南（2014 年版）》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。2）納入標(biāo)準(zhǔn)：符合大葉性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；1 月≤年齡≤14 歲。3）排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有心力衰竭、呼吸衰竭、中毒性腦病、滲出性胸膜炎等合并癥者；合并結(jié)核、支氣管異物等因素者；合并嚴(yán)重原發(fā)性疾病者；合并嚴(yán)重精神類疾病者；病歷資料不完整且查詢后無法補(bǔ)全者。

1.2 臨床資料

選取山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院兒科2019 年1 月1日至2022 年12 月31 日大葉性肺炎住院患兒254 例，其中男性患兒146 例，平均年齡（6.39±0.18）歲；女性患兒108 例，平均年齡（6.59±0.21）歲。根據(jù)濕熱壅盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，分為濕熱壅盛組112 例、非濕熱壅盛組142 例。研究者在病例資料采集過程中對患兒個(gè)人信息進(jìn)行嚴(yán)格保密，且均不披露于文章中，符合醫(yī)學(xué)倫理。

1.3 資料提取

參考大葉性肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)、濕熱壅盛證診斷標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合文獻(xiàn)資料［5，8］中認(rèn)為與兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）潛在相關(guān)的因素，本研究共納入18 個(gè)變量：性別、年齡、起病時(shí)以發(fā)熱為主癥、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、咳嗽、胃腸道癥狀、呼吸頻率、扁桃體腫大、呼吸音低持續(xù)時(shí)間、濕啰音持續(xù)時(shí)間、白細(xì)胞計(jì)數(shù)、中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值、超敏C反應(yīng)蛋白、肺炎支原體、流感病毒、EB 病毒、血漿D-二聚體、總膽汁酸。其中，年齡（歲）、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間（d）、呼吸頻率（次/min）、呼吸音低持續(xù)時(shí)間（d）、濕啰音持續(xù)時(shí)間（d）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（×109/L）、中性粒細(xì)胞絕對值/淋巴細(xì)胞絕對值、超敏C 反應(yīng)蛋白（mg/L）、血漿D-二聚體（mg/L）、總膽汁酸（μmol/L）為定量資料，性別、起病時(shí)以發(fā)熱為主癥、咳嗽、胃腸道癥狀、扁桃體腫大、肺炎支原體、流感病毒、EB 病毒為二分類或多分類資料。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

應(yīng)用SPSS 25.0 統(tǒng)計(jì)軟件。定量資料呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布以（±s）表示，定量資料呈嚴(yán)重偏態(tài)分布用中位數(shù)（第一四分位數(shù)，第三四分位數(shù)）描述，二類或多分類資料用頻數(shù)（構(gòu)成比）描述。單因素分析時(shí)定量資料呈正態(tài)分布或近似正態(tài)分布用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為t；定量資料嚴(yán)重偏態(tài)分布用Manny-Whitney U 檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為z；二分類或多分類資料用χ2檢驗(yàn)，檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)量為χ2。多因素分析及模型構(gòu)建用二元Logistic 回歸分析。診斷預(yù)測模型建立后用Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臄M合度，受試者工作特征曲線（ROC曲線）檢驗(yàn)?zāi)Ｐ偷臏?zhǔn)確性。

2 結(jié) 果

2.1 兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證的辨證影響因素

2.1.1 單因素分析 見表1。單因素分析結(jié)果顯示，起病時(shí)以發(fā)熱為主癥、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺炎支原體、EB病毒、總膽汁酸對兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的產(chǎn)生有一定影響（P＜0.05）。

表1 兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）辨證因素單因素分析

2.1.2 多因素Logistic回歸分析 見表2。將兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證作為因變量，單因素分析中P＜0.05的變量作為自變量，納入二元Logistic 回歸分析。根據(jù)二元Logistic 回歸分析結(jié)果可知，起病以發(fā)熱為主癥、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺炎支原體、EB 病毒、總膽汁酸是兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的辨證影響因素（P＜0.05）。

表2 兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證辨證因素多因素Logistic回歸分析

2.2 診斷預(yù)測模型的建立與評(píng)價(jià)

2.2.1 建立 根據(jù)二元Logistic 回歸分析篩選出的5個(gè)變量，擬構(gòu)建的兒童大葉性肺炎了（濕熱壅盛證）診斷預(yù)測模型為P=1/［1+exp（0.962X1+0.112X2+1.446X3+0.770X4+0.078X5-3.372）］，模型中二分類資料陰性項(xiàng)賦值為0、陽性資項(xiàng)賦值為1，P為兒童大葉性肺炎濕熱壅盛證發(fā)生的概率，X1 為起病時(shí)以發(fā)熱為主癥，X2 為發(fā)熱持續(xù)時(shí)間，X3為肺炎支原體，X4為EB 病毒，X5為總膽汁酸。

2.2.2 評(píng)價(jià) 1）擬合度：通過Hosmer-Lemeshow 檢驗(yàn)，兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預(yù)測模型的χ2=7.155，P=0.520，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說明該模型擬合度較好，具有一定的預(yù)測價(jià)值。2）準(zhǔn)確性：采用二元Logistic 回歸模型進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，獲得兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）的預(yù)測概率Logit（P），根據(jù)Logit（P）結(jié)果繪制ROC 曲線，見圖1。該模型的ROC 曲線下面積為0.724，取最大約登指數(shù)0.341，此時(shí)對應(yīng)的診斷敏感度為79.0%，診斷特異性為55.1%（P＜0.001），說明該模型準(zhǔn)確性較好，具有一定的預(yù)測價(jià)值。

圖1 兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預(yù)測模型的ROC曲線

3 討 論

兒童大葉性肺炎歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺炎喘嗽”“肺風(fēng)痰喘”“肺癰”“暴喘”等范疇。辨證是其中醫(yī)藥治療的依據(jù)，從辨證預(yù)測模型建立結(jié)果來看，當(dāng)患兒存在起病時(shí)以發(fā)熱為主癥、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間較長、肺炎支原體感染、EB 病毒感染、總膽汁酸偏高等癥時(shí)，辨證為濕熱壅盛證的可能性大。

文獻(xiàn)報(bào)道及臨床數(shù)據(jù)均表明兒童大葉性肺炎急性期與濕熱壅盛關(guān)系密切［9］。《濕熱論》曰“夫熱為天之氣，濕為地之氣，熱得濕而熱愈熾，濕得熱而濕愈橫”，認(rèn)為濕熱壅盛外因多為感受天之熱氣與地之濕氣，天熱下迫，地濕上騰，常相招引，小兒身處兩氣之交，直接感受濕熱之邪；且小兒本為稚嫩之體，若飲食調(diào)攝失宜，恣食肥甘生冷，則傷其脾胃之陽，氣機(jī)不利，運(yùn)化不及，水濕結(jié)聚，蘊(yùn)而化熱，故濕熱內(nèi)生［10］。濕熱之因內(nèi)外相合，如《四圣心源》所言“肺癰者，濕熱之郁蒸也。陽衰土濕，肺胃不降，氣滯痰生，胸膈瘀塞，濕郁為熱，淫泆熏蒸，濁瘀臭敗，腐而為膿”，濕為陰邪，其性氤氳黏膩，故難速已，與中焦土氣相通，易困滯氣機(jī)，釀生痰濕；熱為陽邪，其性燔灼彌散，故致發(fā)熱，熏灼肺臟，煎熬痰液，血熱壅聚，閉阻其氣；陰陽兩合，熱為濕郁，反而更熾，濕受熱蒸，反而更濁［11］，發(fā)為兒童大葉性肺炎之濕熱壅盛證。本研究提示濕熱壅盛證大葉性肺炎患兒發(fā)熱以熱勢纏綿、熱程遷延為表現(xiàn)，與濕熱致病理論相符合。

此外，本研究結(jié)果證明肺炎支原體合并EB病毒感染與濕熱壅盛證辨證具有正相關(guān)性。謝心怡等［12］回顧性分析山東地區(qū)大葉性肺炎住院患兒肺泡灌洗液宏基因組二代測序檢測結(jié)果，發(fā)現(xiàn)肺炎支原體已取代肺炎鏈球菌成為兒童大葉性肺炎主要的致病病原體，肺炎支原體侵入呼吸系統(tǒng)后損害氣道黏液纖毛系統(tǒng)的清除功能，使之不能快速有效地清除病原體，出現(xiàn)混合感染［13］。臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn)，兒童肺炎支原體混合EB 病毒感染的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升趨勢［14］，二者致病多屬中醫(yī)學(xué)“溫病濕熱”范疇［15-16］，屬性相同的事物存在客觀聚集性，故同氣相求［17］。兒童感染肺炎支原體及EB病毒后，機(jī)體免疫細(xì)胞對抗原分子作出免疫應(yīng)答，過度產(chǎn)生的白細(xì)胞介素-2（IL-2）、白細(xì)胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等細(xì)胞因子與肺細(xì)胞膜上的特異性受體結(jié)合，引起組織損傷［18-19］，其病變累及范圍可超過一個(gè)肺段或肺葉。同時(shí)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究證實(shí)，血清細(xì)胞因子生成紊亂是濕熱壅盛證發(fā)生的重要因素之一［20-21］。李華鋒等［22］利用肥甘飲食配合濕熱外環(huán)境建立小鼠溫病濕熱證模型，發(fā)現(xiàn)Th1/Th2 比值失衡可以導(dǎo)致溫病濕熱證發(fā)生。當(dāng)機(jī)體遭受肺炎支原體與EB 病毒聯(lián)合感染后，患兒免疫失穩(wěn)，細(xì)胞因子產(chǎn)生失調(diào)，炎癥反應(yīng)活躍，體內(nèi)炎癥因子水平升高，成為濕熱壅盛證產(chǎn)生的重要病理基礎(chǔ)［23］。所以，本研究發(fā)現(xiàn)肺炎支原體容易合并EB病毒感染可能是大葉性肺炎（濕熱壅盛證辨證）的佐證。

本研究還發(fā)現(xiàn)，總膽汁酸升高作為濕熱壅盛證的表征，在臨床診療工作中較易被忽視?！杜R證指南醫(yī)案》認(rèn)為“膽液為濕所阻，漬于脾，浸注肌肉，溢于肌膚”，濕熱熏蒸，肝失疏瀉，膽汁泛溢。王洋等［24］探究濕熱外環(huán)境對CCl4誘導(dǎo)大鼠肝炎模型的影響，發(fā)現(xiàn)IL-6、TNF-α 等細(xì)胞因子表達(dá)增加會(huì)引起一系列物質(zhì)表達(dá)和信號(hào)傳遞異常，影響膽汁酸代謝。此外，肺炎支原體合并EB 病毒感染與單純EB 病毒感染相比，更易造成肝功能損傷［25］。肺炎支原體協(xié)助EB 病毒造成肝損害的具體機(jī)制目前尚不明確，一種假說認(rèn)為肺炎支原體可直接經(jīng)由血液感染并定位于肝臟上皮細(xì)胞，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生、導(dǎo)致微血管閉塞，引起肝損傷［26］；另一種假說認(rèn)為人體產(chǎn)生的肺炎支原體抗體可與肝臟組織發(fā)生交叉反應(yīng)，通過免疫機(jī)制引起組織損傷［27］。所以，患兒會(huì)出現(xiàn)總膽汁酸升高等輔助檢查結(jié)果的異常。

基于Logistic 回歸分析，本研究進(jìn)一步以起病時(shí)以發(fā)熱為主癥、發(fā)熱持續(xù)時(shí)間、肺炎支原體、EB 病毒、總膽汁酸為變量建立兒童大葉性肺炎中濕熱壅盛證的診斷預(yù)測模型P=1/［1+exp（0.962X1+0.112X2+1.446X3+0.770X4+0.078X5-3.372）］，內(nèi)部檢驗(yàn)和Hosmer-lemeshow 擬合度驗(yàn)證均表明模型預(yù)測與實(shí)際辨證具有較好的一致性，且ROC 曲線分析結(jié)果也顯示預(yù)測模型預(yù)測該證型的曲線下面積為0.724，提示模型具有較好的預(yù)測價(jià)值，臨床可據(jù)此對存在相關(guān)辨證特征的患兒進(jìn)行針對性辨證論治。

4 結(jié) 語

疾病證型診斷預(yù)測模型的建立研究是目前臨床相關(guān)預(yù)測研究的熱點(diǎn)之一，在疾病發(fā)展進(jìn)程中，機(jī)體功能性的變化常常早于器質(zhì)性的變化而率先傳遞出信息，中醫(yī)證型相關(guān)因素可能是疾病變化早期的預(yù)警信號(hào)，對預(yù)測疾病的轉(zhuǎn)歸、預(yù)后具有十分重要的意義［28］。本研究建立的兒童大葉性肺炎（濕熱壅盛證）診斷預(yù)測模型可有效地對該證型進(jìn)行評(píng)估，具有一定的臨床應(yīng)用價(jià)值，但是由于單中心研究的局限性，還需更多樣本量的檢驗(yàn)并進(jìn)一步完善。