劉 幸 ，余春紅 ，李畏嫻 ，歐陽兵 ，沈凌筠

（1）昆明市第三人民醫(yī)院/云南省傳染性疾病臨床醫(yī)學中心，云南 昆明 650041;2）重慶市武隆區(qū)人民醫(yī)院藥劑科，重慶 408599）

世界衛(wèi)生組織（WHO）發(fā)布的《2022 年全球結(jié)核病報告》[1]顯示，2021 年中國新發(fā)結(jié)核病患者約78 萬（2020 年84.2 萬），全球新發(fā)結(jié)核病患者約1 060 萬（2020 年990 萬），目前結(jié)核病發(fā)病率的下降趨勢已逆轉(zhuǎn)為上升趨勢（2020 年127/10萬，2021 年134/10 萬），結(jié)核病的死亡人數(shù)連續(xù)2 年正增長（2019 年140 萬，2020 年150 萬，2021 年160 萬），目前僅完成“WHO 終止結(jié)核病目標”的六分之一。目前結(jié)核病防治的重點和難點仍然聚焦在耐多藥結(jié)核?。╩ultidrugresistant tuberculosis，MDR-TB）上。新藥富馬酸貝達喹啉片（bedaquiline，Bdq）的上市，為耐藥結(jié)核病的防治帶來了新的機會。但我國在2020 年才把富馬酸貝達喹啉片納入國家醫(yī)保目錄，使廣大耐藥結(jié)核患者開始受益。目前國內(nèi)的富馬酸貝達喹啉片相關(guān)研究普遍存在樣本量較少，回顧性研究為主的現(xiàn)象。昆明市第三人民醫(yī)院作為云南省唯一的富馬酸貝達喹啉片應用單位，利用隨機對照試驗的方法，觀察富馬酸貝達喹啉片方案治療耐多藥肺結(jié)核的療效和安全性，為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 樣本量的計算

本研究為開放單中心隨機對照試驗，主要的觀察結(jié)果為是否含富馬酸貝達喹啉片方案治療耐多藥肺結(jié)核的有效率。參照1 項最新Meta 分析結(jié)果顯示[2]，含富馬酸貝達喹啉片方案組的治療有效率為86.3%，未含富馬酸貝達喹啉片方案組的治療有效率為61.2%，采用雙側(cè)檢驗α=0.01，β=0.10（把握度90%），2 組樣本分配比例為1∶1，通過PASS 軟件進行計算，觀察組和對照組各89 例，考慮15%脫落率，最終總樣本量需210 例。

1.2 研究對象

選擇昆明市第三人民醫(yī)院的耐多藥肺結(jié)核患者作為研究對象，2019 年03 月01 日開始納入符合標準的患者，至2022 年09 月28 日納入完成。采用隨機數(shù)字表法對符合標準的患者隨機分為觀察組（含富馬酸貝達喹啉片方案組）和對照組（未含富馬酸貝達喹啉片方案組），每組各105 例。在觀察組納入過程中，排除肝功能不全6 例，腎功能不全1 例，心功能不全5 例，最終納入93 例。在對照組納入過程中，排除肝功能不全7 例，腎功能不全4 例，心功能不全2 例，重癥膿毒血癥2 例，最終納入90 例。該研究經(jīng)昆明市第三人民醫(yī)院倫理委員會批準（2019030714）。納入標準：（1）按WHO《耐藥結(jié)核治療指南（2020 年）》[3]（下同“指南”），依據(jù)表型藥敏試驗的MDR-TB患者；（2）18 歲≤年齡≤65 歲；（3）治療前心電圖示基線QTc 值＜450 ms（校正心率采用Fridericia公式計算QT 間期值）；（4）患者簽署知情同意書。排除標準[2]：（1）有Bdq 藥物過敏史；（2）肝功能不全：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）≥3 倍正常值上限（ULN）或直接膽紅素（DBIL）≥2ULN，或者總膽紅素（TBIL）、堿性磷酸酶（ALP）、門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）同時升高且至少1 項≥2ULN；（3）腎功能不全：肌酐≥2ULN；（4）有近期發(fā)生室性心律失常、心肌梗死等心臟合并癥者；（5）HIV、梅毒抗體陽性者；（6）有神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病或腫瘤疾病者；（7）哺乳期、妊娠期婦女；（8）已參加過其他未上市新藥的臨床實驗者。剔除標準：入組過程中出現(xiàn)治療依從性差者、病情惡化者以及發(fā)生嚴重不良事件無法繼續(xù)試驗者。

1.3 研究方法

1.3.1 給藥方案抗結(jié)核治療提倡個體化治療方案，入組病例的背景方案不盡相同。2 組背景方案中的抗結(jié)核藥物均參照“指南”要求，具體為：貝達喹啉、利奈唑胺、氯法齊明、環(huán)絲氨酸、莫西沙星、左氧氟沙星、阿米卡星、乙胺丁醇、對氨基水楊酸、吡嗪酰胺、鏈霉素、乙硫異煙胺。依據(jù)傳統(tǒng)藥敏試驗、分子生物學檢測技術(shù)，并結(jié)合患者病史、影像學特點及臨床表現(xiàn)，選擇其中至少4 種有效的抗結(jié)核藥物組成背景方案。將含富馬酸貝達喹啉片的背景方案作為觀察組，未含富馬酸貝達喹啉片的背景方案作為對照組。富馬酸貝達喹啉片（生產(chǎn)企業(yè)：西安楊森）的給藥劑量及頻次為：開始時，每天1 次，每次400 mg，共2 周，配合飲食；治療2 周后，1 周3 次，每次200 mg，總療程24 周?？诜获R酸貝達喹啉片出現(xiàn)不良反應時，若屬于輕、中度不良反應，可繼續(xù)當前用藥方案并繼觀不良事件；若藥物不良反應加重，則停止用藥，且觀察藥物不良反應是否消失或好轉(zhuǎn)。癥狀緩解后，可繼續(xù)服用富馬酸貝達喹啉片；如果無明顯的改善，可以永久停藥。對所有患者的不良事件進行嚴密監(jiān)控，并且積極對癥處理。背景方案中其余藥品的使用方法參照“指南”規(guī)定，療程也是24 周。

1.3.2 觀察指標監(jiān)測2 組患者治療前1 個月內(nèi)（基線）、24 周的痰菌陰轉(zhuǎn)、病灶吸收、空洞縮小和治療轉(zhuǎn)歸情況，所有項目均參照“指南”標準進行評估。

1.3.3 評價標準[2]（1）痰菌陰轉(zhuǎn)的判定標準：若抗酸桿菌涂片或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陰性，則在次月再次接受抗酸桿菌涂片或痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)，連續(xù)2 個月結(jié)果均為陰性則定義為痰菌陰轉(zhuǎn)成功；反之則定義為失敗。痰涂片/培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率（%）=陰轉(zhuǎn)例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）病灶吸收的判定標準：①明顯吸收指病灶吸收面積≥50%；②吸收指病灶吸收面積為25%～50%；③無變化指病灶吸收面積為0%～25%；④惡化指病灶面積增多。病灶吸收率（%）=（明顯吸收+吸收）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（3）空洞縮小的判定標準：①閉合指空洞愈合或空洞直徑縮小≥原直徑50%；②減?。涸睆?5%≤空洞直徑縮?。荚睆?0%；③無變化：原直徑0%≤空洞直徑縮?。荚睆?5%；④增大：空洞直徑＞原直徑0%?？斩纯s小率（%）=（空洞閉合+空洞減?。├龜?shù)/總例數(shù)×100%。（4）治療有效的判定標準：①治愈：患者完成24 周治療，基線培養(yǎng)陽性的患者實現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，并且未發(fā)生復陽，病灶明顯吸收，空洞閉合，臨床癥狀好轉(zhuǎn)；②顯效：患者完成24 周治療，基線培養(yǎng)陽性的患者實現(xiàn)痰菌陰轉(zhuǎn)，未發(fā)生復陽，病灶吸收，空洞縮小，臨床癥狀消失；③有效：患者完成24 周治療，癥狀改善，痰菌陰轉(zhuǎn)，肺部影像學空洞及病灶較前穩(wěn)定；④無效：患者未完成24 周治療，癥狀、痰菌陰轉(zhuǎn)、肺部影像學病灶和空洞等均無改善。治療總有效率（%）=（治愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.4 藥物不良反應富馬酸貝達喹啉片療程為24 周，監(jiān)測2 組患者治療前1 個月內(nèi)（基線）、4 周、12 周、24 周的肝腎功能、心電圖、血常規(guī)等檢查結(jié)果，統(tǒng)計ADR 發(fā)生率、ADR 的嚴重程度和相關(guān)性。（1）參照“指南”[3]，ADR 的類型分為：①肝功能不全；②腎功能不全；③消化道反應（惡心、嘔吐、腹瀉）；④血液系統(tǒng)損傷（貧血、白細胞減少）；⑤聽神經(jīng)損害（耳鳴、聽力下降）；⑥視神經(jīng)損害（視物模糊、視力下降）；⑦過敏（皮膚瘙癢、皮疹）；⑧神經(jīng)精神系統(tǒng)損傷（頭暈、失眠、煩躁、抽搐）；⑨電解質(zhì)紊亂（低鉀血癥、低鈉血癥）；⑩周圍神經(jīng)病變（關(guān)節(jié)痛、肌肉痛、四肢麻木）；?甲狀腺功能減退；?心功能不全（心率失常、QT 間期延長）；?其他（真菌感染、咯血等）。（2）不良反應評價標準參照《美國衛(wèi)生及公共服務部》[4]，ADR 的嚴重程度分為：①Ⅰ級：癥狀輕微或無癥狀，輕度；②Ⅱ級：癥狀略明顯，中度；③Ⅲ級：具有重要醫(yī)學意義的癥狀，重度；④Ⅳ級：危及生命；⑤Ⅴ級：死亡。

1.4 統(tǒng)計學處理

統(tǒng)計學分析過程利用SPSS 26.1 軟件實現(xiàn)。正態(tài)檢驗采用Shapiro-Wilk 方法，以“均數(shù)±標準差（）”來表示符合正態(tài)分布的計量資料，采用配對樣本t檢驗進行組間差異比較；應用“中位數(shù)（四分位數(shù)）[M（Q1，Q3）]”來表示偏態(tài)分布的計量資料，采用Mann-Whitney U 檢驗進行組間差異比較。以“例（構(gòu)成比或百分率，%）”描述計數(shù)資料，采用卡方檢驗（χ2）進行組間差異比較，以上檢驗均以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學意義。在相關(guān)性分析中，使用Spearman 相關(guān)系數(shù)分析連續(xù)變量，使用Kendall’s tau-b 等級相關(guān)系數(shù)分析有序變量，檢驗水準a=0.05，取值范圍在[-1，+1]。結(jié)果解釋：相關(guān)系數(shù)越接近-1 或+1，表示相關(guān)性越強，結(jié)果均以P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 2 組患者的一般資料比較

2 組患者的年齡、性別、BMI（身體質(zhì)量指數(shù)）、病程（a）、民族、婚姻狀態(tài)、職業(yè)、合并疾病、治療史、用藥前有無肺部空洞和用藥前肺部病灶位置等比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性，見表1。

表1 2 組患者的基線資料Tab.1 Baseline data of two groups of patients

2.2 2 組患者的治療背景方案分析

2.2.1 既往治療背景方案使用情況觀察組曾有40 例使用過二線藥物治療，既往二線藥物使用率依次為：左氧氟沙星67.5%（27/40）、環(huán)絲氨酸47.5%（19/40）、丙硫異煙胺40.0%（16/40）、利奈唑胺35.0%（14/40）、阿米卡星35.0%（14/40）、氯法齊明30.0%（12/40）、莫西沙星25.0%（10/40）、卷曲霉素5.0%（2/40）。對照組曾有53 例使用過二線藥物治療，既往二線藥物使用率依次為：左氧氟沙星62.3%（33/53）、丙硫異煙胺58.5%（31/53）、阿米卡星54.7%（29/53）、環(huán)絲氨酸39.6%（21/53）、利奈唑胺45.5%（15/53）、氯法齊明15.1%（8/53）、莫西沙星12.1%（4/53）、卷曲霉素5.7%（3/53）。2組患者既往使用背景方案基本相同，均選自“指南”[3]中推薦的范圍，既往二線藥物使用率均以“左氧氟沙星”最高。

需要特別說明的是，與Freebase[13] 等完全結(jié)構(gòu)化的知識庫不同，本文使用的知識包含的未“規(guī)整化(normalized)”事實。一方面，知識庫可能使用不同的符號表示具有相同概念的實體和屬性，例如，謂詞“出生地”、“出生的地方”和“生于”都表示相同的語義關(guān)系“出生地點”。另一方面，事實三元組的賓語部分(及尾部實體)常常是未鏈接到實體上的字符串，未鏈接有兩種情況，一種是可以鏈接但是沒有鏈接(如“出生地”為“中國北京”可以鏈接到實體“中國北京市”)，而另一種是無法鏈接(如“三度榮登時代周刊年度風云人物”)。

2.2.2 現(xiàn)有治療背景方案使用情況觀察組抗結(jié)核藥物用藥頻率由高到低依次為：環(huán)絲氨酸79.6%（74/93）、利奈唑胺69.9%（65/93）氯法齊明64.5%（60/93）、莫西沙星38.7%（36/93）、丙硫異煙胺33.3%（31/93）、左氧氟沙星28.0%（26/93）、吡嗪酰胺18.3%（17/93）、乙胺丁醇16.1%（15/93）、阿米卡星11.8%（11/93）、對氨基水楊酸10.8%（10/93）、卷曲霉素1.1%（1/93）。對照組抗結(jié)核藥物用藥頻率由高到低依次為：環(huán)絲氨酸81.1%（73/90）、丙硫異煙胺67.7%（61/90）、吡嗪酰胺62.2%（56/90）、阿米卡星52.2%（47/90）、莫西沙星45.5%（41/90）、氯法齊明45.5%（41/90）、左氧氟沙星41.1%（37/90）、利奈唑胺28.9%（26/90）、乙胺丁醇24.4%（22/90）、對氨基水楊酸4.4%（4/90）、卷曲霉素3.3%（3/90）。2 組患者現(xiàn)有背景方案均選自“指南”[3]中推薦范圍，抗結(jié)核藥物用藥頻率均以“環(huán)絲氨酸”最高。

2.3 療效評價

2.3.1 痰涂片陰轉(zhuǎn)率和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比較治療24 周末，觀察組痰涂片陰轉(zhuǎn)率87.1%（81/93）和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率79.6%（74/93）均高于對照組痰涂片陰轉(zhuǎn)率71.1%（64/90）和痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率64.4%（58/90），組間差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表2。

表2 2 組痰涂片、痰培養(yǎng)陰轉(zhuǎn)率比較[n（%）]Tab.2 Comparison of negative probability of sputum smear and sputum culture between the two groups[n（%）]

2.3.2 病灶吸收率和空洞縮小率比較治療24 周末，觀察組病灶吸收率為81.7%，對照組病灶吸收率為65.6%，2 組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表3。觀察組空洞縮小率78.6%（33/42）高于對照組空洞縮小率62.5%（30/48），組間差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表3 2 組病灶吸收率比較[n（%）]Tab.3 Comparison of the absorption rate of two groups of lesions[n（%）]

表4 2 組空洞縮小率比較[n（%）]Tab.4 Comparison of void reduction rate between two groups[n（%）]

2.3.3 2 組治療總有效率比較結(jié)合患者的癥狀、痰菌陰轉(zhuǎn)情況和影像學變化，綜合評估2 組的治療總有效率。結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率81.7%（76/93）高于對照組61.1%（55/90），組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表5。

表5 2 組治療總有效率比較[n（%）]Tab.5 Comparison of therapeutic efficiency between the two groups[n（%）]

2.4 安全性評價

2.4.1 藥物不良反應（ADR）發(fā)生情況觀察組ADR總發(fā)生率為69.9%（65/93）低于對照組83.3%（75/90），組間差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表6。觀察組發(fā)生ADR 例次較多的類型依次為貧血（14.3%）、肝功能不全（11.0%）、QT 間期延長（10.4%）、白細胞減少（10.4%）；對照組發(fā)生ADR例次較多的類型依次為：肝功能不全（18.8%）、電解質(zhì)紊亂（12.1%）、惡心（10.4%）、腎功能不全（10.0%），見表7。

表6 2 組藥物不良反應總發(fā)生率比較[n（%）]Tab.6 Comparison of the total incidence of adverse reactions between two groups of drugs [n（%）]

表7 2 組藥物不良反應發(fā)生例次描述[n（%）]Tab.7 Description of Adverse Drug Reactions between Two Groups [n（%）]

因同一患者可能發(fā)生多次ADR，因此ADR發(fā)生總例次超過總例數(shù)。

2.4.2 ADR 嚴重程度2 組患者均無危及生命（Ⅳ級）和死亡（Ⅴ級）病例。觀察組最常見的重度ADR 為QT 間期延長，占比42.9%（9/21），患者停用貝達喹啉后心功能恢復正常，繼續(xù)入組治療；對照組最常見的重度ADR 為肝功能不全，占比54.5%（24/44），給予患者保肝治療后肝功能可恢復正常，繼續(xù)入組治療。2 組ADR 嚴重程度比較，差異無統(tǒng)計學意義（χ2=2.337，P=0.311），見表8。

表8 2 組不良反應的嚴重程度比較[n（%）]Tab.8 Comparison of severity of adverse reactions between two groups [n（%）]

表9 使用含Bdq 方案治療后肝功能不全、QT 間期延長、電解質(zhì)紊亂的相關(guān)性分析Tab.9 Correlation analysis of liver dysfunction，prolonged QT interval，and electrolyte disorders after treatment with Bdq containing regimen

3 討論

結(jié)核病目前已成為世界上最嚴重的公共衛(wèi)生問題之一，其中耐藥是結(jié)核病治愈率低的主要原因。MDR-TB 是指結(jié)核病患者的體外藥敏試驗結(jié)果顯示，一線核心抗結(jié)核藥物異煙肼和利福平同時耐藥[5]。MDR-TB 產(chǎn)生的主要原因包括：藥物品種選擇有限、治療時間長、經(jīng)濟費用高和患者依從性不高等因素，其中藥物品種選擇有限是其最主要原因。富馬酸貝達喹啉片作為近50 a 來開發(fā)上市的唯一抗結(jié)核病新藥，取得了較好的臨床應用效果，我國耐藥結(jié)核治療指南也把富馬酸貝達喹啉片、利奈唑胺、喹諾酮類藥物組合為A 組核心藥物推薦于MDR-TB 的治療[6]。

貝達喹啉屬于二芳基喹啉類藥物，其抗結(jié)核的作用機制是通過抑制結(jié)核分枝桿菌的三磷酸腺苷（ATP）合成酶的活性而發(fā)揮殺菌作用，但貝達喹啉對人類的ATP 合成酶影響作用弱，因此對人體的靶標毒性小[7]。貝達喹啉的藥物代謝動力學特征為濃度依賴型抗菌藥物，半衰期長，適宜間斷性給藥，既有利于提高患者的依從性，也有利于提高治愈率[8]。富馬酸貝達喹啉片對耐多藥結(jié)核分枝桿菌的分離株的平均最低抑菌濃度（MIC）為0.03 mg/L，屬于窄譜抗生素，其活性僅限于分枝桿菌[9]。

本研究以24 周作為疾病轉(zhuǎn)歸觀察的節(jié)點，是因為第24 周的陰性培養(yǎng)結(jié)果對于有利結(jié)果的預測值為81%，對存活率的預測值為95%[10]。目前該研究的后期隨訪工作仍在進行中。1 項前瞻性隊列研究納入了分別使用富馬酸貝達喹啉片療程為6 個月、9 個月和12 個月的患者，結(jié)果顯示3 個類型療程之間的治療有效率無統(tǒng)計學差異[11]。提示富馬酸貝達喹啉片的療程是否需要延長，有待進一步驗證。1 項國際多中心Meta 分析結(jié)果顯示[12]，來自25 個國家的1 2 300 名患者中，含富馬酸貝達喹啉片方案治愈率為61% 。我國1 項最新Meta 分析結(jié)果顯示[2]，含富馬酸貝達喹啉片方案治療耐多藥肺結(jié)核的有效率為86.3% 。國內(nèi)1項多中心研究顯示[13]，含富馬酸貝達喹啉片方案治療耐多藥肺結(jié)核的有效率為82.3% 。本研究中含富馬酸貝達喹啉片方案的有效率為81.7%，與國內(nèi)水平近似。其中觀察組有效率顯著高于對照組的原因可能與觀察組中貝達喹啉與利奈唑胺聯(lián)合應用的比例較高有關(guān)。鄒莉萍等[14]的研究顯示，含富馬酸貝達喹啉片聯(lián)合利奈唑胺方案治療MDRTB 的24 周療效和安全性均取得了更優(yōu)的效果。我國治療有效率高于國外的原因可能是：（1）富馬酸貝達喹啉片在體脂率高的人群中藥物濃度高，可以提高療效，我國人群BMI 較非洲人群高，可以提高治療有效率；（2）我國結(jié)核病合并艾滋病患者例數(shù)低于非洲人群，HIV 感染可延長結(jié)核患者的陰轉(zhuǎn)率；（3）利奈唑胺在我國的耐藥率低，背景方案中使用率高；（4）近年來我國醫(yī)療機構(gòu)在患者管理和心理干預等方面持續(xù)加強，患者的治療依從性大幅提升，提高了治療有效率和隨訪成功率。

不論含富馬酸貝達喹啉片的背景方案如何制定，如果不能保證患者完成24 周的療程，將導致富馬酸貝達喹啉片的廣泛耐藥性[15]。目前已知的富馬酸貝達喹啉片耐藥機制主要包括：atpE、Rv0678、Rv0677c、Rv40677c、pepQ 基因的染色體突變，均可導致ATP 合成酶的活性降低，從而引起耐藥[16-17]。其中Rv0678 基因突變，被認為是浙江省Bdq 耐藥人群的主要機制[18]。

在安全性方面，本研究中觀察組和對照組的ADR 發(fā)生率均＞60%，原因可能是本研究納入的復治或者難治性耐多藥肺結(jié)核患者偏多。但重度ADR 發(fā)生率均＜20%，原因可能為本研究未納入廣泛耐藥和全耐藥患者，也提示入組患者的治療依從性高，可以早期發(fā)現(xiàn)ADR 并及時對癥治療，降低ADR 向重度發(fā)展的趨勢。國內(nèi)外多項研究提示[19-23]：富馬酸貝達喹啉片最常見的不良反應類型包括QTc 間期延長、肝功能不全和消化道反應，其中QTc 間期延長的發(fā)生率在20%左右，因QTc 間期延長而停藥的發(fā)生率在5%左右。在本研究中，因QTc 間期延長而退出項目組的患者占比3%，觀察組中QTc 間期延長的發(fā)生率10.4%，均低于國內(nèi)外平均水平。在相關(guān)性分析中，QT 間期延長與患者的年齡和治療史成正相關(guān)，提示復治或者高齡患者發(fā)生QT 間期延長的概率高。有研究顯示[24]，患者年齡≥45 歲或合并使用其他可致QTc 間期延長的藥物與富馬酸貝達喹啉片發(fā)生QTc 間期延長相關(guān)。例如使用莫西沙星和氯法齊明等。因此在使用富馬酸貝達喹啉片時，即使已停藥4～48 周，也有可能發(fā)生QTc 間期延長。QTc 間期延長時，左心室更容易出現(xiàn)早搏，發(fā)生尖端扭轉(zhuǎn)型室性心動過速，導致心源性猝死，因此應長期密切監(jiān)測患者的心功能。但有研究發(fā)現(xiàn)含富馬酸貝達喹啉片方案并未增加整體安全性風險[25]。這可能與含富馬酸貝達喹啉片方案多數(shù)包含其他類型導致QTc 間期延長的藥物，因此無法甄別QTc 間期延長是否由Bdq 引起。在本研究發(fā)生重度ADR 的患者中，QTc 間期延長占比42.9%，但所有患者經(jīng)停藥并對癥治療后均恢復了用藥。提示雖然富馬酸貝達喹啉片引起QTc 間期延長的發(fā)生率較高，但是多數(shù)患者在對癥治療后均可耐受。

陳艷等[24]的研究結(jié)果顯示，含富馬酸貝達喹啉片方案最常見的不良反應類型為肝功能異常。在本研究中，觀察組的肝功能不全發(fā)生率為11.0%，在不良反應發(fā)生類型中排名第二。有臨床研究顯示，富馬酸貝達喹啉片的治療與肝毒性有關(guān)，目前已被美國食品和藥品管理局標記為“黑框警告”[26]。富馬酸貝達喹啉片主要在肝臟中發(fā)生氧化代謝反應，通過細胞色素P450 同工酶3A4 轉(zhuǎn)化為N-單鏈甲基（M2）代謝產(chǎn)物和N-雙鏈甲基（M3）代謝產(chǎn)物等，其中M2 代謝產(chǎn)物屬于親脂性陽離子，更容易與細胞內(nèi)磷脂結(jié)合，延長消除半衰期，更容易造成肝毒性[27]。CYP2E1/NFkB 軸可能在Bdq 誘導的肝毒性中起重要作用，因NF-kB 途徑的激活可以導致活化的巨噬細胞轉(zhuǎn)錄促炎因子從而引起器官的損傷[28]。但是在背景方案中也存在可能造成肝臟毒性的藥物，不能完全判斷肝功能不全與富馬酸貝達喹啉片有關(guān)。

富馬酸貝達喹啉片聯(lián)用利奈唑胺雖然療效更高，但應警惕骨髓抑制概率的增加[14]。本研究觀察組中的貧血發(fā)生率為23.7%，在不良反應發(fā)生類型中占比最高，可能與聯(lián)用利奈唑胺比例較高有關(guān)。我國1 項使用利奈唑胺治療耐藥結(jié)核的18個月觀察性研究顯示，貧血的發(fā)生率為51.5%[29]。因此聯(lián)用利奈唑胺時應密切監(jiān)測外周血血紅蛋白濃度。

我國結(jié)核病發(fā)病率居高不下的原因及對策[30]：（1）耐藥結(jié)核的發(fā)現(xiàn)率較低，應當加強結(jié)核病的防治宣傳以及提高分子生物診斷技術(shù)的推廣；（2）耐藥結(jié)核的治療率較低，應當實行免費治療，治愈每例患者；（3）部分患者未能被集中管制，應當加強醫(yī)療機構(gòu)的歸口管理措施。

2023 年07 月，強生公司宣布向44 個中低收入國家供應非專利限制的富馬酸貝達喹啉片，意味著有更多的患者將因此而受益[31]。目前一些新型貝達喹啉制劑，例如納米顆粒制劑和凍干粉吸入劑均取得了較好的臨床前研究效果[32-33]。在經(jīng)濟學方面，含富馬酸貝達喹啉片方案的平均成本-效益均低于含注射劑的長期或短期耐藥結(jié)核病方案[34]。這些研究都為貝達喹啉的應用提供了廣闊的前景。但是貝達喹啉自身耐藥問題已經(jīng)出現(xiàn)，國家需要通過規(guī)范標準化治療方案，增加標準化表型藥敏試驗等措施來提高耐多藥結(jié)核病的治愈率，降低耐藥風險。