徐冬旸, 刁勇

(華僑大學(xué) 醫(yī)學(xué)院, 福建 泉州 362021)

線粒體是一種重要的細(xì)胞器,是能量代謝和生物合成的關(guān)鍵場(chǎng)所,參與氧化還原穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、癌變、固有免疫、細(xì)胞凋亡和自噬等多種生物學(xué)過程[1-2],并且與衰老[3-5]、癌癥[2,6],以及多種疾病[7]密切相關(guān).人類的線粒體基因組為長(zhǎng)度約16.6 kb的雙鏈閉合環(huán)狀脫氧核糖核酸(DNA),其基因排列緊湊,主要由13個(gè)蛋白編碼基因、2個(gè)rRNA基因、22個(gè)tRNA基因,以及一段含有重(heavy,H)鏈復(fù)制起點(diǎn)的主非編碼區(qū)域(major non-coding region,major NCR)和一段含有輕(light,L)鏈復(fù)制起點(diǎn)的次非編碼區(qū)域(minor NCR)構(gòu)成[8].近年來,有研究發(fā)現(xiàn),線粒體DNA還存在短開放閱讀框(short open reading frame,sORF),可編碼,被稱為線粒體源肽(mitochondrial-derived peptides,MDPs)的小肽,參與多種生物學(xué)過程[9-11].

大部分人類細(xì)胞中含有幾百至幾千個(gè)線粒體,每個(gè)線粒體的線粒DNA拷貝數(shù)約為2～10.線粒體DNA的拷貝數(shù)在不同個(gè)體及相同個(gè)體的不同組織和細(xì)胞中均有差異,且在不同生理?xiàng)l件下可發(fā)生變化.線粒體DNA拷貝數(shù)的多樣性和可變性可以反映多種生理狀態(tài)和生物學(xué)過程,具有作為生物標(biāo)志物的重要潛力.本文對(duì)線粒體DNA拷貝數(shù)的多樣性及其作為生物標(biāo)志物的研究前景進(jìn)行綜述.

1 線粒體DNA拷貝數(shù)的多樣性

1.1 線粒體DNA拷貝數(shù)在不同組織器官及生理?xiàng)l件下的差異

人類細(xì)胞中,細(xì)胞核基因組具有相對(duì)固定的拷貝數(shù),而線粒體DNA的拷貝數(shù)則在不同組織中呈現(xiàn)出巨大的差異,從幾百到數(shù)十萬個(gè)不等.人類細(xì)胞中,僅成熟紅細(xì)胞不含線粒體DNA.在生殖細(xì)胞中,成熟卵母細(xì)胞的線粒體DNA拷貝數(shù)為150 000以上,比大部分體細(xì)胞高一個(gè)數(shù)量級(jí)以上,而精子細(xì)胞線粒體DNA拷貝數(shù)僅約為100[12].線粒體DNA拷貝數(shù)在一定程度上與細(xì)胞能耗有關(guān),例如,心臟和骨骼肌細(xì)胞等高耗能細(xì)胞平均線粒體DNA拷貝數(shù)為3 000～6 000,而肝臟、腎臟和肺組織的線粒體DNA拷貝數(shù)為500～2 000[13].

線粒體DNA拷貝數(shù)還與性別和年齡相關(guān),女性的線粒體DNA拷貝數(shù)略高于男性,而線粒體DNA拷貝數(shù)可隨著年齡的增長(zhǎng)而降低[14-15].線粒體DNA拷貝數(shù)與生理狀況也緊密相關(guān),一項(xiàng)人群分析研究顯示,線粒體DNA拷貝數(shù)與腰臀比相關(guān),但與身體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)無關(guān),提示其可能與中心性肥胖和體脂分布相關(guān)[14].線粒體DNA拷貝數(shù)在不同的細(xì)胞生理?xiàng)l件下精確調(diào)節(jié),可響應(yīng)不同的內(nèi)部或外部微環(huán)境,并發(fā)生變化.

1.2 線粒體DNA拷貝數(shù)與衰老的相關(guān)性

半個(gè)多世紀(jì)以前,研究人員首次提出了線粒體功能障礙與衰老之間的關(guān)聯(lián)[16].時(shí)至今日,越來越多的研究證據(jù)表明,線粒體功能的減退在衰老過程中扮演重要角色,是與年齡相關(guān)疾病的促進(jìn)因素之一[3-4,17],而線粒體DNA突變則可引發(fā)早衰表現(xiàn)[18-19].

近年來,多項(xiàng)人群研究試圖從線粒體DNA拷貝數(shù)的角度揭示線粒體與衰老之間的關(guān)聯(lián).隨著人類年齡的增長(zhǎng),外周血細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)下降[20-21].Zhang等[20]通過對(duì)1 511名17～85歲女性人群的研究發(fā)現(xiàn),外周血單核細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)平均每年以0.40的速度下降,同時(shí)伴隨著線粒體DNA異質(zhì)性的升高.Mengel-From等[21]通過對(duì)1 067名18～93歲的志愿者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn),18～48歲人群的外周血細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)相似,而50歲以上人群線粒體DNA拷貝數(shù)則以每年約0.54的速度下降;血液中線粒體DNA拷貝數(shù)與老年人的整體健康狀況相關(guān),線粒體DNA拷貝數(shù)較高的個(gè)體擁有更好的健康和存活狀況,而線粒體DNA拷貝數(shù)較低的個(gè)體在認(rèn)知、體力、自評(píng)健康等方面表現(xiàn)較差,且全因死亡率較高[21].Lee等[22]通過對(duì)107名表面健康老年女性(60歲以上)的研究發(fā)現(xiàn),外周血白細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)與認(rèn)知功能呈正相關(guān).Kim等[23]對(duì)142名60歲以上的社區(qū)老年女性的研究發(fā)現(xiàn),外周血白細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)與抑郁癥呈現(xiàn)顯著的負(fù)相關(guān).

值得一提的是,不同的研究得出的結(jié)果并不總是一致的.例如,Reiling等[24]發(fā)現(xiàn)線粒體DNA拷貝數(shù)僅在男性中隨著年齡增加而降低.一些其他的研究則顯示線粒體DNA拷貝數(shù)與年齡無相關(guān)性[25-26].這些差異可能源于研究人群、樣品類型和統(tǒng)計(jì)分析方法的不同,以及樣本數(shù)量限制等因素.因此,更為系統(tǒng)及大規(guī)模的研究將有助于厘清和解釋來自不同研究的差異.

1.3 線粒體DNA拷貝數(shù)與癌癥的相關(guān)性

人類多種癌癥中的線粒體DNA拷貝數(shù)存在異常[27].Reznik等[28]對(duì)癌癥基因組圖譜(cancer genome atlas,TCGA)計(jì)劃中的22種癌癥樣本及相應(yīng)的癌旁組織樣本進(jìn)行線粒體DNA拷貝數(shù)分析,發(fā)現(xiàn)許多癌癥樣本中的線粒體DNA拷貝數(shù)呈現(xiàn)下降趨勢(shì),尤其在膀胱癌、乳腺癌和腎癌中.在其他研究中,線粒體DNA拷貝數(shù)在不同癌癥中既可表現(xiàn)為異常升高[29-35],也可表現(xiàn)為異常降低[36-39].由于不同類型的腫瘤中線粒體DNA拷貝數(shù)變化趨勢(shì)不同,Lan等[40]推測(cè)某些腫瘤中線粒體DNA拷貝數(shù)的增加并不僅僅是腫瘤細(xì)胞增殖能力增強(qiáng)的結(jié)果,而是具有腫瘤類型特異性.

線粒體DNA拷貝數(shù)異常被認(rèn)為與癌癥風(fēng)險(xiǎn)具有相關(guān)性[40-47].Lan等[40]通過對(duì)ATBC(alpha-tocopherol,beta-carotene)癌癥預(yù)防隊(duì)列中的104例非霍奇金淋巴瘤患者及104例對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn),線粒體DNA拷貝數(shù)與非霍奇金淋巴瘤患病風(fēng)險(xiǎn)存在劑量反應(yīng)關(guān)系,線粒體DNA拷貝數(shù)的增加對(duì)應(yīng)著較高的患癌風(fēng)險(xiǎn).Xing等[42]通過對(duì)260例腎細(xì)胞癌和281例對(duì)照的研究發(fā)現(xiàn),腎細(xì)胞癌患者的線粒體DNA拷貝數(shù)顯著低于對(duì)照,低線粒體DNA拷貝數(shù)與患癌風(fēng)險(xiǎn)的增加顯著相關(guān),且存在顯著的劑量反應(yīng)關(guān)系.Bonner等[43]對(duì)云南省宣威地區(qū)的肺癌患病風(fēng)險(xiǎn)與線粒體DNA拷貝數(shù)的相關(guān)性進(jìn)行研究,該地區(qū)煙煤的廣泛使用成為肺癌的重要致病因素之一,而煙煤中含有的多環(huán)芳香烴會(huì)在基因組DNA上形成加合物,其中,多環(huán)芳香烴對(duì)線粒體DNA的親和性比對(duì)細(xì)胞核DNA的親和性高40～90倍,因而可能對(duì)線粒體DNA拷貝數(shù)產(chǎn)生影響;通過對(duì)122名患者和121名對(duì)照的唾液樣本線粒體DNA拷貝數(shù)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),當(dāng)細(xì)胞中線粒體DNA拷貝數(shù)大于157時(shí),罹患肺癌的風(fēng)險(xiǎn)顯著升高,且線粒體DNA拷貝數(shù)與肺癌風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性在老年人群中更為顯著.Yu等[41]通過對(duì)59例浸潤(rùn)性乳腺腫瘤及配對(duì)的癌旁組織的分析發(fā)現(xiàn),腫瘤組織中的線粒體DNA拷貝數(shù)顯著低于癌旁組織,且降低的線粒體DNA拷貝數(shù)與較高的發(fā)病年齡及較高的組織學(xué)分級(jí)相關(guān);線粒體DNA拷貝數(shù)降低的患者的無病生存率和總體生存率顯著降低;D環(huán)(displacement loop,D-loop)區(qū)域尤其是H鏈復(fù)制起點(diǎn)區(qū)域附近的突變可能是導(dǎo)致線粒體DNA拷貝數(shù)降低的關(guān)鍵因素.目前,大部分人群研究?jī)H針對(duì)某一特定癌癥群人群或者族裔,此類研究盡管對(duì)特定問題具有較高的針對(duì)性,其結(jié)論有時(shí)難以推廣和應(yīng)用于更為廣泛的人群.因此,未來的研究一方面應(yīng)涉足更多樣化的人群,另一方面也應(yīng)關(guān)注樣本量,以及人群差異對(duì)研究結(jié)論的影響.

多年來,研究者們致力于尋找用于癌癥預(yù)測(cè)和篩查的分子標(biāo)志物,其中,大部分研究關(guān)注與細(xì)胞核DNA相關(guān)的遺傳和表觀遺傳變化,而近年來研究發(fā)現(xiàn)的線粒體DNA拷貝數(shù)與患癌風(fēng)險(xiǎn)之間的相關(guān)性使線粒體DNA拷貝數(shù)有望成為新的癌癥預(yù)測(cè)和診斷標(biāo)志物,并且相較于基于細(xì)胞核DNA的方法有其獨(dú)特優(yōu)勢(shì),是眾多研究者所關(guān)注的研究方向.

1.4 線粒體DNA拷貝數(shù)與生育能力的相關(guān)性

已知線粒體功能異常影響生育能力,與線粒體相關(guān)的療法可被用于延緩卵巢衰老及延長(zhǎng)生殖壽命[48].線粒體DNA拷貝數(shù)也在愈來愈多的研究中被認(rèn)為與生育能力具有相關(guān)性.Wai等[12]為探究線粒體DNA拷貝數(shù)對(duì)哺乳動(dòng)物生育能力的影響,在小鼠中刪除了一個(gè)拷貝的Tfam基因,人為降低線粒體DNA拷貝數(shù),當(dāng)卵母細(xì)胞的線粒體DNA拷貝數(shù)低至4 000時(shí),仍可正常受精并在移植前發(fā)育至囊胚階段,成熟卵母細(xì)胞植入后,可繼續(xù)發(fā)育的閾值則為40 000～50 000;形成鮮明對(duì)比的是,精子的線粒體DNA拷貝數(shù)降低3倍之后,仍具有正常的生育能力,甚至缺失Tfam等位基因的基因型更容易被遺傳.這些結(jié)果表明,成熟卵母細(xì)胞需要維持較高的線粒體DNA拷貝數(shù)來維持后續(xù)發(fā)育,而精子細(xì)胞則需要通過下調(diào)線粒體DNA拷貝數(shù)維持正常的功能.文獻(xiàn)[49-50]關(guān)于精子形成過程中線粒體基因表達(dá)的研究也支持了減少精子中線粒體DNA拷貝數(shù)是維持精子正常功能的重要調(diào)控過程的觀點(diǎn).May-Panloup等[51]研究發(fā)現(xiàn),卵巢功能不全患者的卵母細(xì)胞中線粒體DNA拷貝數(shù)平均下降約3倍.

此外,線粒體復(fù)制相關(guān)基因的缺陷會(huì)導(dǎo)致生育能力的下降[18,52-54].線粒體DNA拷貝數(shù)與生育能力的相關(guān)性使其有望作為卵巢功能和胚胎發(fā)育質(zhì)量的標(biāo)志物,在生殖治療中發(fā)揮作用.Fragouli等[55]在一項(xiàng)研究中對(duì)199個(gè)囊胚進(jìn)行分析,評(píng)估線粒體DNA拷貝數(shù)在體外受精(IVF)時(shí)作為胚胎質(zhì)量篩選工具的適用性,發(fā)現(xiàn)所有正常著床的胚胎均具有正?；蜉^少的線粒體DNA拷貝數(shù),而有16%未著床胚胎中有較多的線粒體DNA拷貝數(shù).這說明正常的線粒體DNA拷貝數(shù)盡管不能作為胚胎著床能力的標(biāo)志,但是線粒體DNA拷貝數(shù)的增多卻可用于篩查無法正常著床的胚胎[55].在現(xiàn)階段,線粒體DNA拷貝數(shù)作為生殖能力評(píng)估工具已展現(xiàn)出一定的潛力和臨床價(jià)值,為達(dá)到成熟的臨床應(yīng)用,相關(guān)研究還有待進(jìn)一步深入.

2 循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA

2.1 循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA概述

循環(huán)細(xì)胞游離DNA(circulating cell-free DNA,ccf DNA)是從細(xì)胞內(nèi)釋放到細(xì)胞外并進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的DNA分子,由于其具有易于獲取和測(cè)量的特點(diǎn),已在多種疾病中成為重要的無創(chuàng)診斷生物標(biāo)志物[56].線粒體DNA存在細(xì)胞外游離形式,被稱為循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA(circulating cell-free mtDNA,ccf mtDNA).細(xì)胞損傷或應(yīng)激可引發(fā)線粒體損傷相關(guān)分子模式(mitochondrial damage-associated molecular pattern,DAMP)的釋放,線粒體DNA在此過程中釋放到細(xì)胞外空間,形成循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA[57].循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA存在于人類的血漿和血清中[58],被認(rèn)為與炎癥性疾病、創(chuàng)傷性損傷、敗血癥、心肌梗死與癌癥等多種疾病相關(guān)[59-67],是新型生物標(biāo)志物的潛在重要分子.

2.2 循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與衰老的相關(guān)性

衰老被認(rèn)為與慢性炎癥有關(guān),而循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)則被發(fā)現(xiàn)與炎癥有緊密關(guān)聯(lián),因而循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA被認(rèn)為具有作為衰老及衰老相關(guān)疾病的生物標(biāo)志物的潛能[57,67-68].

Pinti等[69]通過對(duì)831名志愿者(半數(shù)以上為90～104歲)血漿中的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),志愿者在50歲之后逐漸增高.其中,具有最高血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的志愿者的細(xì)胞炎癥因子水平也相應(yīng)最高,研究者據(jù)此推測(cè)循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在維持老年人體內(nèi)低程度慢性炎癥方面發(fā)揮了作用[69].在另一項(xiàng)研究中,Lazo等[70]通過對(duì)數(shù)十名30～64歲人群的血漿中胞外囊泡中的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的定量分析發(fā)現(xiàn),線粒體DNA拷貝數(shù)隨著年齡的增加而降低.以上兩項(xiàng)研究結(jié)論的不一致之處可能與受試者年齡段有關(guān),前者的高齡人群比例顯著高于后者.

Nidadavolu等[71]以672名社區(qū)老年人為研究對(duì)象,發(fā)現(xiàn)血清中的炎癥標(biāo)志物與循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)呈正相關(guān),并且兩者的水平與生理和認(rèn)知功能的損傷及死亡風(fēng)險(xiǎn)的增加有關(guān). 該研究提示了循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與慢性炎癥的相關(guān)性. Fan等[72]通過對(duì)65歲及以上的老年人退行性病變肌少癥的研究發(fā)現(xiàn),血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與肌少癥顯著相關(guān),在肌少癥患者中顯著增加,且通過接收者操作特征(ROC)曲線分析可有效地區(qū)分出肌少癥患者(曲線下面積為0.726);循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與細(xì)胞炎癥因子水平存在正相關(guān)性,說明其可能與慢性炎癥存在關(guān)聯(lián).以上研究表明,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)可用于表征衰老與衰老相關(guān)疾病,其分子機(jī)制與細(xì)胞炎癥反應(yīng)密切相關(guān).

2.3 循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與癌癥的相關(guān)性

循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA存在于人體的血漿和血清中,具有易于檢測(cè)的特性,適用于無創(chuàng)診斷,對(duì)于常規(guī)核心標(biāo)志物水平正常的患者,基于循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA的檢測(cè)尤其具有特殊的意義.因此,近年來,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA在癌癥診斷中的價(jià)值引起了廣泛的研究興趣.

Ellinger等[73]發(fā)現(xiàn)上皮性卵巢癌患者的血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)相比于健康對(duì)照,以及其他卵巢良性疾病患者均顯著增高;上皮性卵巢癌組與子宮內(nèi)膜異位癥組相比,盡管循環(huán)細(xì)胞游離核DNA無顯著差異,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)卻存在顯著性差異.Ellinger等[74]通過對(duì)74例睪丸癌及35例健康對(duì)照的血清樣品進(jìn)行循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),睪丸癌患者的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)顯著高于健康對(duì)照,接收者操作特征曲線分析顯示,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)可用于區(qū)分癌癥患者與健康對(duì)照(曲線下面積為0.787),并且可以用于區(qū)分常規(guī)標(biāo)志物正常的患者與健康對(duì)照(曲線下面積為0.797),證明了循環(huán)細(xì)胞游線粒體DNA拷貝數(shù)作為生物標(biāo)志物對(duì)于常規(guī)標(biāo)志物正常的患者具有重要的診斷價(jià)值.

Ellinger等[75]發(fā)現(xiàn)循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在泌尿系統(tǒng)惡性腫瘤患者的血清中顯著增多,且可以用于區(qū)分癌癥患者與健康對(duì)照,靈敏度和特異性分別達(dá)到85%和97%.Kohler等[59]在一項(xiàng)針對(duì)乳腺癌的研究中發(fā)現(xiàn),循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在惡性與良性腫瘤患者中均顯著低于健康對(duì)照,而使用接收者操作特征曲線分析可有效地通過循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)區(qū)分腫瘤患者與健康對(duì)照.以上研究顯示了循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在癌癥診斷中的良好應(yīng)用前景,也提示了循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在不同類型的癌癥中可能具有不同的變化趨勢(shì),是具有癌癥類型特異性的指標(biāo).

2.4 循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)與精神疾病的相關(guān)性

循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA不僅與生理應(yīng)激有關(guān),還與心理應(yīng)激相關(guān),據(jù)推測(cè)可能在壓力作用下被釋放到細(xì)胞外,可作為精神疾病診斷的潛在生物標(biāo)志物.

Trumpff等[76]對(duì)健康中年志愿者進(jìn)行短暫的心理挑戰(zhàn)試驗(yàn),發(fā)現(xiàn)受試者血漿中的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)增加2～3倍,說明循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)特異性與急性心理應(yīng)激相關(guān);體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示,糖皮質(zhì)激素信號(hào)作為人類心理壓力的產(chǎn)物之一,可誘導(dǎo)線粒體DNA拷貝數(shù)的增加,推測(cè)神經(jīng)內(nèi)分泌信號(hào)是心理應(yīng)激下循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA釋放的潛在觸發(fā)因素.

Lindqvist等[77]發(fā)現(xiàn)循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)是獨(dú)立于細(xì)胞內(nèi)線粒體DNA拷貝數(shù)的生物指標(biāo),重度抑郁癥患者的血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)顯著增加,而外周血單核細(xì)胞中的線粒體DNA拷貝數(shù)則無明顯變化,說明兩者指示了不同的生物學(xué)過程.Lindqvist等[78]通過對(duì)37名自殺未遂者和37名健康對(duì)照的血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的定量分析發(fā)現(xiàn),自殺未遂者的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)顯著增加,推測(cè)其與下丘腦-垂體-腎上腺軸的負(fù)反饋受損有關(guān).Lindqvist等[79]后續(xù)通過對(duì)46名社交恐懼癥患者和42名健康對(duì)照的血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的檢測(cè)發(fā)現(xiàn),社交恐懼癥患者的循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)顯著少于健康對(duì)照;并且在認(rèn)知行為療法治療后,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)無顯著變化,且與焦慮癥狀的嚴(yán)重程度無關(guān),推測(cè)社交恐懼癥患者可能是由于長(zhǎng)期的心理壓力導(dǎo)致循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)的減少.

值得一提的是,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)在精神疾病中并非總是呈現(xiàn)上升趨勢(shì),不同研究者均在抑郁癥人群中觀察到了血漿中循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)顯著減少的情況[80-81],說明在不同的精神疾病中,循環(huán)細(xì)胞游離線粒體DNA拷貝數(shù)可能存在不同的作用機(jī)制,有待于研究者的進(jìn)一步揭示.

3 結(jié)束語

線粒體作為一種重要的細(xì)胞器,在人類的疾病和健康中扮演重要角色.線粒體DNA拷貝數(shù)作為一種易于檢測(cè)的指標(biāo),被發(fā)現(xiàn)在衰老、癌癥及其他多種疾病中具有特異性變化,是一種極具潛力的無創(chuàng)診斷生物標(biāo)志物.目前,針對(duì)線粒體DNA拷貝數(shù)的相關(guān)研究主要集中于特定的疾病類型和人群,這些研究盡管得出了一些重要結(jié)論,其普適性還有待驗(yàn)證.在多種疾病類型中進(jìn)行更為大規(guī)模和系統(tǒng)性的研究將有助于厘清先前研究中存在的一定程度的不一致性,增加線粒體DNA拷貝數(shù)作為生物標(biāo)志物在臨床上應(yīng)用的可行性.此外,線粒體DNA拷貝數(shù)在衰老和疾病中的特異性變化的內(nèi)在生物學(xué)機(jī)制還有待于被進(jìn)一步揭示,從而更深入地理解線粒體及線粒體DNA拷貝數(shù)在疾病和健康中的作用.