張 娟,王穎琳,姜善玲,劉雪艷,劉 雨,趙 泉,霍雪臣#

(1.煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院藥學(xué)部,山東 煙臺(tái)264000; 2.青島大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部,山東 青島 266000)

烏司他丁是從人尿液中提取的胰蛋白酶抑制劑,能夠抑制胰蛋白酶、透明質(zhì)酸酶、α-糜蛋白酶和粒細(xì)胞彈性酶,并阻止溶酶體內(nèi)容物的釋放[1]。烏司他丁還可通過(guò)介導(dǎo)炎癥通路、抗細(xì)胞凋亡、控制免疫調(diào)節(jié)等,抑制炎癥因子的產(chǎn)生和釋放[2-4];還具有降低腫瘤壞死因子α、白細(xì)胞介素(IL)6和IL-8水平的抗炎作用[5-6]。烏司他丁具有潛在的抗炎作用,已被廣泛用于治療疾病,如急慢性胰腺炎、膿毒血癥、急性呼吸窘迫綜合征等,臨床效果良好[7]。烏司他丁還對(duì)心臟、腎臟、肝臟等多種器官具有重要的保護(hù)和抗纖維化作用[8]。本研究通過(guò)回顧性調(diào)查,分析烏司他丁目前臨床應(yīng)用現(xiàn)狀和存在的問(wèn)題,了解臨床用藥特點(diǎn),旨在為規(guī)范其臨床應(yīng)用和藥品說(shuō)明書的更新提供參考和依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源

通過(guò)醫(yī)院信息系統(tǒng),篩選2021年1月至2022年6月煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院使用烏司他丁的所有住院患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：患者基本病例信息以及診療過(guò)程完整;用藥目的以及給藥劑量、療程明確。排除標(biāo)準(zhǔn)：患者用藥信息不完整(如用法、用量不完整等)。共納入3 032例患者,其中男性1 818例,女性1 214例,平均年齡(60.92±14.28)歲。

1.2 方法

采用回顧性研究方法,收集以下數(shù)據(jù)：(1)基本資料,如性別、年齡、診斷、科室等;(2)用藥情況,如劑量、途徑、頻率、溶劑、體積、療程等;(3)不良反應(yīng),如過(guò)敏、面部腫脹、瘙癢等。參考藥品說(shuō)明書評(píng)價(jià)其用藥合理性,并結(jié)合循證證據(jù)分析超說(shuō)明用藥情況。本研究是根據(jù)赫爾辛基宣言(2013年修訂)的原則進(jìn)行的,所有患者都是匿名的,可用于患者身份識(shí)別的特定信息不包括在內(nèi)。

1.3 藥物利用指數(shù)(DUI)計(jì)算

藥物的限定日劑量(DDD)指該藥針對(duì)成人主要適應(yīng)證每人每日的平均劑量。參考藥品說(shuō)明書及相關(guān)文獻(xiàn)[9],將烏司他丁的DDD設(shè)定為30萬(wàn)U。用藥頻度(DDDs)=某藥的總用量/該藥的DDD。DUI=DDDs/總用藥時(shí)間(d)。若DUI>1,說(shuō)明患者日劑量超過(guò)DDD,認(rèn)為用藥不合理;若DUI≤1,表示用藥合理。

1.4 用藥合理性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 烏司他丁藥品說(shuō)明書記載的適應(yīng)證及用法與用量：用于急性胰腺炎、慢性復(fù)發(fā)性胰腺炎,初期10萬(wàn)U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中,靜脈滴注,每次靜脈滴注1～2 h,1日1～3次,癥狀消失后逐漸減少劑量;用于急性循環(huán)衰竭時(shí),10萬(wàn)U溶于500 mL 5%葡萄糖注射液或氯化鈉注射液中靜脈滴注,每次靜脈滴注1～2 h,1日1～3次,或溶于0.9%氯化鈉注射液5～10 mL中緩慢靜脈注射,1日1～3次,劑量可根據(jù)年齡和癥狀適當(dāng)增減。

1.4.2 超說(shuō)明書用藥循證醫(yī)學(xué)證據(jù)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)：對(duì)超說(shuō)明書適應(yīng)證用藥情況進(jìn)行匯總,逐一進(jìn)行文獻(xiàn)資料檢索、參考指南、查閱專家共識(shí)等,對(duì)其進(jìn)行循證證據(jù)分級(jí)評(píng)價(jià)。參照《山東省超藥品說(shuō)明書用藥專家共識(shí)(2021年版)》[10]進(jìn)行循證證據(jù)等級(jí)評(píng)價(jià)。(1)1級(jí),美國(guó)、歐洲及日本的藥品說(shuō)明書中收錄;(2)2級(jí),《中華人民共和國(guó)藥典·臨床用藥須知》《藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》、國(guó)際主流指南或《臨床診療指南》最新版、普通高等教育本科國(guó)家級(jí)規(guī)劃教材(人民衛(wèi)生出版社最新版)中收錄,國(guó)際經(jīng)典藥學(xué)工具書、參考書如《馬丁代爾藥物大典》和《熱病》可根據(jù)具體內(nèi)容研判;(3)3級(jí),治療有效,有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析或多個(gè)設(shè)計(jì)良好、大規(guī)模的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(參考Micromedex有效性等級(jí)Ⅰ級(jí));(4)4級(jí),治療證據(jù)支持有效,有隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的Meta分析(結(jié)論可能有爭(zhēng)議)或多個(gè)隨機(jī)臨床試驗(yàn)(參考Micromedex有效等級(jí)Ⅱa級(jí));(5)5級(jí),業(yè)內(nèi)主流指南/專家共識(shí)、專業(yè)參考書(全國(guó)百佳出版社,醫(yī)藥衛(wèi)生類)中推薦,有臨床Meta分析、隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)及系列案例或個(gè)案報(bào)道(核心期刊,參考Micromedex有效性等級(jí)Ⅱb級(jí),有可能存在爭(zhēng)議);(6)6級(jí),有相關(guān)臨床研究等(Micromedex中未見)。烏司他丁循證醫(yī)學(xué)級(jí)別較高的超說(shuō)明書用法見表1。

表1 烏司他丁循證醫(yī)學(xué)級(jí)別較高的超說(shuō)明書用法Tab 1 Higher level of evidence-based medicine for off-label use of ulinastatin

1.5 藥品不良反應(yīng)的判定

根據(jù)烏司他丁的藥品說(shuō)明書判定其藥品不良反應(yīng),按照不良事件通用術(shù)語(yǔ)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 4.0)進(jìn)行評(píng)估,所有藥品不良反應(yīng)均由醫(yī)師確定,以確認(rèn)其與烏司他丁的相關(guān)性。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 烏司他丁的使用科室及臨床診斷分布

3 032例使用烏司他丁的患者分布于16個(gè)臨床科室,使用病例數(shù)排序居前3位的科室分別為心外科、消化內(nèi)科、肝膽外科,將病例數(shù)<10例的科室合并為其他科室,見表2。符合烏司他丁藥品說(shuō)明書的臨床診斷占24.47%,其余為超適應(yīng)證用藥(占75.53%),其中循證醫(yī)學(xué)證據(jù)級(jí)別較高的用法占65.20%,見表3。

2.2 烏司他丁用藥情況分析

3 032患者中,烏司他丁的單次劑量以10萬(wàn)U為主,靜脈滴注為主要途徑,溶劑多使用氯化鈉注射液,用藥頻次以1日3次為主,單次劑量、溶劑及用藥頻次完全符合藥品說(shuō)明書的要求;溶劑體積以50 mL最多,合理的溶劑體積(500 mL)的僅62例(占2.05%),10～20 mL的有189例;用藥療程為1～48 d,平均(7.16 ±5.17)d;平均單次劑量為(11.93±4.64)萬(wàn)U,超過(guò)藥品說(shuō)明書要求的1次10萬(wàn)U;平均日劑量為(28.48±8.32)萬(wàn)U,符合設(shè)定的烏司他丁的DDD(30萬(wàn)U),見表4。

表2 烏司他丁的使用科室分布Tab 2 Distribution of department with ulinastatin

表3 使用烏司他丁患者的臨床診斷分布Tab 3 Distribution of clinical diagnosis in patients with ulinastatin

2.3 烏司他丁的DUI分析

本研究中,烏司他丁總體平均DUI為0.59(<1),病例數(shù)排序居前10位的臨床診斷對(duì)應(yīng)的烏司他丁DUI均<1,提示烏司他丁總體用量合理,見表5。

表4 烏司他丁的臨床應(yīng)用情況Tab 4 Clinical application of ulinastatin

表5 病例數(shù)排序居前10位的臨床診斷對(duì)應(yīng)的烏司他丁DUITab 5 DUI of ulinastatin in the top 10 clinical diagnoses ranked by case number

2.4 烏司他丁的不良反應(yīng)

3 032例患者中未見與烏司他丁相關(guān)的不良反應(yīng),提示烏司他丁的安全性良好。

3 討論

3.1 用藥適應(yīng)證

烏司他丁的臨床應(yīng)用廣泛,超說(shuō)明書用藥現(xiàn)象比較普遍。本研究中發(fā)現(xiàn),烏司他丁臨床應(yīng)用存在的主要問(wèn)題為超適應(yīng)證用藥,占75.53%,與之前的研究報(bào)道類似[18-20]。超適應(yīng)證用藥主要集中于圍手術(shù)期用藥,以心外科體外循環(huán)心臟手術(shù)常見。研究結(jié)果表明,體外循環(huán)心臟手術(shù)圍手術(shù)期使用烏司他丁對(duì)多臟器具有保護(hù)作用,可降低患者血漿中腫瘤壞死因子α、IL-1β、IL-6和IL-8等促炎因子水平,升高抗炎因子IL-10水平,對(duì)損傷的心肌起保護(hù)作用,能有效提高自我復(fù)蘇率,縮短插管和機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間[6,21]。但仍缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)等級(jí)較高的研究。胰腺炎是ERCP最常見、最兇險(xiǎn)的并發(fā)癥。有研究結(jié)果表明,烏司他丁可以有效預(yù)防ERCP術(shù)后胰腺炎的發(fā)生,但目前仍存在爭(zhēng)議,需繼續(xù)開展相關(guān)研究進(jìn)一步證實(shí)[22]。

超說(shuō)明書適應(yīng)證但臨床療效有循證證據(jù)支持的有休克、膿毒癥、急性呼吸窘迫綜合征、急性百草枯中毒、嚴(yán)重?zé)齻⒏吻谐g(shù)等,但各證據(jù)等級(jí)存在差異,尚缺乏法律支持,存在一定風(fēng)險(xiǎn),應(yīng)按要求做好超說(shuō)明書用藥備案,以確保用藥安全。部分超說(shuō)明書用藥尚無(wú)循證證據(jù)支持,如腸道惡性腫瘤手術(shù)、肺部感染、腹部感染、糖尿病足感染等,需進(jìn)一步的研究及數(shù)據(jù)支持,確保超說(shuō)明書用藥的合理性。

3.2 用法與用量

烏司他丁易溶,穩(wěn)定性較高,可根據(jù)患者情況,適當(dāng)調(diào)整液體量。烏司他丁藥品說(shuō)明書推薦的溶劑為氯化鈉注射液或葡萄糖注射液,靜脈滴注時(shí)溶劑體積為500 mL,靜脈注射時(shí)溶劑體積為5～10 mL,靜脈泵時(shí)溶劑體積為5～10 mL,1日給藥頻次不超過(guò)3次,日劑量為10萬(wàn)～20萬(wàn)U[20]。臨床上實(shí)際對(duì)于需要限制性液體的患者,推薦的用法為烏司他丁最多可以100萬(wàn)U溶于50或100 mL液體中。烏司他丁的消除半衰期短,為40 min,臨床考慮靜脈泵給藥可能會(huì)提高療效,已在臨床廣泛應(yīng)用,但該用法仍需進(jìn)一步研究和較高等級(jí)的循證證據(jù)支持。

文獻(xiàn)報(bào)道,烏司他丁有明顯療效劑量依賴性,對(duì)于較嚴(yán)重的病例,藥品說(shuō)明書推薦的劑量不能滿足治療需要,對(duì)于重癥患者,推薦的劑量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)藥品說(shuō)明書,日累積劑量推薦>100萬(wàn)U,在危急情況下推薦日劑量在300萬(wàn)～480萬(wàn)U是安全的[23-24]。目前,烏司他丁用于心臟體外循環(huán)手術(shù)的最佳劑量尚未確定,本課題組前期開展的一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)發(fā)現(xiàn),烏司他丁可在一定程度上降低體外循環(huán)術(shù)后炎癥因子水平,抑制術(shù)后炎癥反應(yīng),且隨著劑量增加,其抗炎的臨床療效顯著增強(qiáng),預(yù)充液中一次性加入烏司他丁6萬(wàn)U/kg的劑量顯著優(yōu)于目前臨床常規(guī)用量[25]。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn),體外循環(huán)心臟手術(shù)中烏司他丁的DUI為0.51,提示烏司他丁用量相對(duì)較低。因?yàn)跛舅“踩粤己们爷熜С蕜┝肯嚓P(guān)性,建議對(duì)于體外循環(huán)心臟手術(shù)患者可增加烏司他丁用量。但烏司他丁用于ERCP、嚴(yán)重?zé)齻?、百草枯中毒等的最佳劑量仍需更多研究?lái)確定。

3.3 不良反應(yīng)和用藥療程

烏司他丁的耐受性良好,不良反應(yīng)很少,常見不良反應(yīng)為惡心、嘔吐、腹痛、皮疹等,大多數(shù)情況下癥狀較輕微不需要停藥,遵醫(yī)囑適當(dāng)對(duì)癥處理即可。一項(xiàng)納入11 252例我國(guó)患者的真實(shí)世界研究報(bào)道,烏司他丁不良反應(yīng)發(fā)生率<5‰,臨床使用是安全的,大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生于用藥第1日,建議患者用藥第1日尤其在輸注后30 min內(nèi)應(yīng)特別密切觀察[20]。本次調(diào)查中未發(fā)現(xiàn)烏司他丁相關(guān)不良反應(yīng),與烏司他丁本身安全性良好和樣本量小有關(guān)。

本研究中,烏司他丁的平均用藥療程為(7.16±5.17) d;療程最長(zhǎng)為48 d,該患者入住重癥醫(yī)學(xué)科,年齡較大且基礎(chǔ)疾病較多,這些因素可能導(dǎo)致該患者使用烏司他丁療程較長(zhǎng)。目前,用藥療程尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn),臨床停藥指征也不明確,缺乏療效評(píng)價(jià)指標(biāo)及停藥指征的相關(guān)研究。

總之,烏司他丁雖藥理作用廣,安全性高,但其適應(yīng)證及使用療程仍需進(jìn)一步規(guī)范。隨著臨床實(shí)踐的快速發(fā)展,藥品說(shuō)明書的更新往往滯后于臨床研究,已遠(yuǎn)不能指導(dǎo)臨床實(shí)踐。一些具有高等級(jí)循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的適應(yīng)證和用法未能及時(shí)在藥品說(shuō)明書中予以更新。對(duì)于循證證據(jù)充分、臨床普遍使用的超說(shuō)明書用法,建議及時(shí)修訂藥品說(shuō)明書。在藥品說(shuō)明書尚未更新的前提下,應(yīng)加強(qiáng)超說(shuō)明書用藥管理,降低醫(yī)師和醫(yī)療機(jī)構(gòu)風(fēng)險(xiǎn),嚴(yán)格限制無(wú)依據(jù)的超說(shuō)明書用藥行為,規(guī)范烏司他丁的臨床應(yīng)用。