余萌，周紅，承華薇，許榮蓉，孫言才

作者單位：1安徽中醫(yī)藥大學藥學院，安徽 合肥 230011；2淮南市第四人民醫(yī)院藥劑科，安徽 淮南232000；3安徽省腫瘤醫(yī)院藥劑科，安徽 合肥 230031

阿替利珠單抗（Atezolizumab）是一種完全人源化的IgG1 單克隆抗體，可選擇性地結合程序性死亡配體1（programmed death ligand 1，PD-L1），通過干擾PD-L1 與其兩個受體PD-1（programmed death 1）和B7-1 分子結合，阻斷PD-L1∕PD-1 免疫檢查點，減少腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制信號，從而增加T 細胞介導的抗腫瘤免疫［1］。阿替利珠單抗2016年5月在美國上市，是美國FDA 批準的首個用于癌癥治療的PD-L1 單克隆抗體［2］，2020 年2 月該藥由中國國家藥品監(jiān)督管理局正式批準用于廣泛期小細胞肺癌（ES-SCLC）的一線聯(lián)合治療。由于該藥進入我國時間尚短，臨床缺乏安全性經驗，本研究通過檢索國內外阿替利珠單抗致ADRs 的個案報道，對其發(fā)作人群、ADRs 臨床特點等進行歸納整理，總結規(guī)律及相應的處理措施，為臨床用藥和ADRs 的識別處理提供一定的參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源檢索中國知網、維普、萬方、Web of Science、PubMed 數據庫，中文以“阿替利珠”“阿特珠單抗”“不良反應”“致”“例”等為檢索詞，英文以“atezolizumab”“adverse”“induced”“side effect”等 為檢索詞，檢索時間從建庫至2022 年6 月，收集國內外公開發(fā)表的阿替利珠單抗致ADRs 的文獻報道。通過逐篇查閱原文，剔除重復、描述不清、綜述、中英文之外語言的文獻以及按照《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理方法》無法判斷藥品不良反應因果關系的報道。最終納入符合條件的個案報道共89篇，共涉及94 例，其中86 篇為英文報道［3-88］，3 篇中文報道［89-91］。見圖1。

圖1 阿替利珠單抗發(fā)生不良反應相關文獻檢索流程圖

1.2 方法詳細閱讀89 篇個案報道，使用Excel 建立病例數據庫，將病人性別、年齡、用藥原因，ADRs發(fā)生時間、嚴重程度及轉歸等信息進行整理和統(tǒng)計分析，研究時間為2022 年4—8 月。按照美國國家癌癥研究所的常見不良事件評價標準（CTCAE 5.0版）評價ADRs 并進行分級，分為1～5 級，其中1 級為輕度，2 級為中度，3 級為嚴重但不會立即危及生命，4級為危及生命、需要緊急治療，5級為與不良事件相關的死亡。

2 結果

2.1 病人基本情況94 例病人中，男性56 例（59.57%），女性38 例（40.43%）；年齡（62.8±12.0）歲，范圍為30～87歲；用藥原因主要是非小細胞肺癌（50.00%）、小細胞肺癌（11.70%）以及尿路上皮癌（8.51%），見表1。

2.2 用法用量參考阿替利珠單抗國內與美國版本說明書及我國國家癌癥中心發(fā)布的《原發(fā)性肺癌診療指南》等相關指南推薦，用藥劑量一般為1 200 mg、3 周1 次或840 mg、2 周1 次。本研究的個案報道中，43 例提及具體用法用量，均使用靜脈滴注，其中41 例用藥劑量與頻次符合推薦，1 例僅用藥一次且劑量低于推薦劑量（90 mg）［3］，1 例用藥頻次較低（1 200 毫克∕次，4周1次）［4］。

2.3 聯(lián)合用藥方案94 例中，39 例為阿替利珠單抗與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合治療并提及具體治療方案，其中與卡鉑和依托泊苷的聯(lián)合用藥方案10 例，使用頻次最高，主要用于小細胞肺癌，與說明書及指南推薦相符，見表2。

2.4 ADRs發(fā)生情況

2.4.1 ADRs 發(fā)生時間 本研究的94 例中，共發(fā)生100 例次ADRs，發(fā)生時間最短為輸注后約3 min［5］，最長為持續(xù)用藥的26 個月后［6］，多數發(fā)生在用藥的90 d 內（71∕100，71.0%），其中在用藥1～30 d 內發(fā)生率（47∕100，47.0%）占比最高，31～90 d 內發(fā)生率（24∕100，24.0%），91～180 d 內發(fā)生率（14∕100，14.0%），181～365 d 內發(fā)生率（9∕100，9.0%），＞365 d 發(fā)生率（5∕100，5.0%），時間不詳（1∕100，1.0%）。

2.4.2 ADRs累及系統(tǒng)∕器官與臨床表現(xiàn) 本研究的ADRs 中，阿替利珠單抗致ADRs 涉及神經系統(tǒng)、皮膚和內分泌系統(tǒng)等多個器官及系統(tǒng)，其中又以神經系統(tǒng)損害（22∕100，22.0%）占比最高，見表3。

表3 阿替利珠單抗致不良反應（ADRs）94例累及系統(tǒng)∕器官、嚴重程度分級與臨床表現(xiàn)

2.4.3 ADRs 嚴重程度分級 阿替利珠單抗所致ADRs 中，1～2 級輕中度ADRs 共31 例（31.0%），3～4級嚴重ADRs 共64 例（64.0%），其中3 級ADRs 46 例（46.0%）占比最多，5 級致死性ADRs 共5 例［7-10，89］，見表3。

2.4.4 ADRs 處理與轉歸 94例中，2例未做任何處理，1 例白癜風病人前后未改善，1 例腫瘤假性進展病人好轉；6 例僅停藥處理，其中4 例好轉，2 例未改善；86 例經糖皮質激素、替代激素、抗感染等對癥治療和（或）停藥處理后，1 例未改善，5 例經停藥和治療無效后死亡［7-10，89］，80 例好轉或治愈，但其中11 例好轉后在未來1 年內因疾病進展或其他原因死亡［11-21］。

2.4.5 ADRs 關聯(lián)性評價 根據我國ADR 監(jiān)測中心所采用的評價方法［92］對94例進行再評價，評價結果為2例肯定，56例很可能，36例可能。

3 討論

由于ICIs 特殊的作用機制，該類藥物誘導的ADRs 被稱為免疫性相關不良事件（immune-related adverse events，irAEs）［93］。阿替利珠單抗說明書中記載單藥治療時最常見的不良反應（≥20%）為疲乏、食欲下降、惡心、咳嗽、呼吸困難、發(fā)熱；聯(lián)合其他藥物治療時，最常見的不良反應（≥20%）為貧血、中性粒細胞減少癥、血小板減少癥、脫發(fā)、便秘以及周圍神經病。

3.1 ADRs 發(fā)生時間阿替利珠單抗致ADRs 的發(fā)生時間不定，甚至發(fā)生在停藥之后，相關研究未發(fā)現(xiàn)與其藥代動力學具有統(tǒng)計學意義的關系［94］，但是在不同的治療階段，發(fā)生IrAEs 類型不相同，如內分泌系統(tǒng)ADRs 中位發(fā)病時間為156 d，出現(xiàn)較晚，而累及皮膚的ADRs 中位發(fā)病時間為60 d，出現(xiàn)相對較早，這一結果與相關研究相符［95-96］。

3.2 用藥方案2例用藥低于說明書推薦劑量或頻次，均發(fā)生了2級肝功能損害，在停藥與治療后恢復良好；病例中未發(fā)現(xiàn)高劑量使用阿替利珠單抗情況，但有研究表明［97-98］高劑量使用免疫檢查點抑制劑會增加皮膚、內分泌等系統(tǒng)的irAEs 發(fā)生率及嚴重程度。在聯(lián)合用藥方面，阿替利珠單抗常與含鉑類的化療藥物或其他ICIs 聯(lián)合使用，相較于單藥治療，可能會導致更廣譜的IrAEs［99-100］，對于PD-L1 高表達人群，經評估后單獨使用阿替利珠單抗是更好的治療選擇。

3.3 多系統(tǒng)irAEsirAEs 是以免疫損傷為基礎的免疫治療反應，不同于傳統(tǒng)化療及靶向藥物的毒性，幾乎可影響全身任何組織或器官，臨床表現(xiàn)為多樣化，起病也更隱匿［101］。本次研究中的ADRs累及神經系統(tǒng)、皮膚和內分泌系統(tǒng)等多個系統(tǒng)及器官。神經系統(tǒng)損害的報道占比最高，其中腦炎最為常見，主要表現(xiàn)為嗜睡、癲癇、意識障礙等癥狀，中位發(fā)病時間為16 d，其發(fā)生的確切機制以及高風險因素至今仍然未知，有研究稱其可能與人類白細胞抗原 （HLA）基因型相關［102］。神經系統(tǒng)不良反應多為3～4 級，較為嚴重甚至危及生命，5例致死性ADRs 中有3 例分別表現(xiàn)為重癥肌無力與小腦綜合征。

3.4 新發(fā)的不良反應

3.4.1 阿替利珠單抗致噬血細胞綜合征 本研究中發(fā)現(xiàn)的噬血細胞綜合征（HLH）是我國說明書未記載的不良反應。Yoshinari 等［77］報道1 例65 歲肺腺癌病人，在使用阿替利珠單抗聯(lián)合卡鉑及nab-紫杉醇期間出現(xiàn)溶血性貧血（AIHA）合并噬血細胞綜合征。HLH 是一種進展迅速的高致死性疾病，因此及時發(fā)現(xiàn)并正確診斷至關重要，該病人因AIHA 臨床癥狀以及聯(lián)合使用的化療藥物而被延誤診斷，直至骨髓細胞學發(fā)現(xiàn)噬血現(xiàn)象，結合病人持續(xù)發(fā)熱、脾腫大，實驗室數據顯示纖維蛋白原低值和甘油三酯、鐵蛋白與天冬氨酸轉氨酶升高等，最終診斷為HLH，立即停用阿替利珠單抗，同時潑尼松龍1 mg·kg-1·d-1治療，病人血細胞計數及發(fā)熱等癥狀迅速好轉。當病人使用ICIs出現(xiàn)持續(xù)發(fā)熱、血細胞減少、肝脾腫大或不明原因的嚴重肝功能損傷時應當懷疑HLH 的可能；同時，在此基礎上合并鐵蛋白的顯著升高也具有強烈的提示意義［103］。

3.4.2 阿替利珠單抗致十二指腸潰瘍 本研究中發(fā)現(xiàn)的十二指腸潰瘍是我國說明書未記載的不良反應，2 例相關病人均出現(xiàn)失血性休克，為危及生命的4級irAEs。1例晚期小細胞肺癌病人接受阿替利珠單抗治療十余天出現(xiàn)腹瀉、吐血等癥狀，irAEs 治療過程中未使用糖皮質激素，內鏡止血及輸血、抗酸保守治療后出血得到控制，病人最終因原發(fā)疾病進展死亡［18］；1 例結腸腺癌病人出現(xiàn)便血和休克后，腸鏡顯示十二指腸和空腸多處潰瘍，內鏡治療和靜脈注射甲潑尼松龍未能有效控制出血，外科手術后，考慮到病人進展為4 級irAEs，注射英夫利昔單抗10 mg∕kg 后2 d 胃腸道出血消退，隨訪中，該病人沒有再出現(xiàn)腹瀉與出血［83］。ICIs誘導的十二指腸潰瘍非常罕見且嚴重，大劑量糖皮質激素治療后胃腸道癥狀沒有改善的病人，應盡早給予英夫利昔單抗以及內鏡等手段治療。

綜上所述，阿替利珠單抗作為首個批準用于癌癥的PD-L1抑制劑，給癌癥治療帶來了更多的希望，但其在臨床治療時產生ADRs 的時間不定、累及系統(tǒng)∕器官范圍較廣，并有嚴重及致死性ADRs 陸續(xù)被報道，需引起臨床醫(yī)師與藥師的高度重視。臨床使用阿替利珠單抗時應嚴格評估病人情況，謹慎選擇用藥方案，治療前后需要密切監(jiān)測，警惕ADRs 的發(fā)生，做到及時識別與治療，保護病人的用藥安全。