劉丹，王濤，魏梅，蔡吉勇

作者單位：重慶醫(yī)科大學(xué)附屬璧山醫(yī)院（重慶市璧山區(qū)人民醫(yī)院）放射科，重慶 402760

0 前言

腦小血管?。╟erebral small vessel disease,CSVD）是指腦內(nèi)小動脈及其遠(yuǎn)端分支、微動脈、靜脈和小靜脈、毛細(xì)血管等發(fā)生病變而引發(fā)的一組病癥[1-3]。其常見影像特征主要包含新近皮層下小梗死、推測為血管源性的腔隙、腦白質(zhì)高信號、血管周圍間隙和腦萎縮[4-5]。隨年齡的逐漸增長，CSVD 的發(fā)生率也顯著增加，影響著一半左右年齡超過50 歲及幾乎所有的90 歲以上人群[6-7]。CSVD 患者多數(shù)沒有明顯的臨床癥狀，只有少部分會發(fā)生腦卒中、認(rèn)知功能障礙和情緒障礙等。但它是引起血管性認(rèn)知障礙（vascular cognitive impairment, VCI）的主要影響因素，40%左右的老年癡呆癥與CSVD之間存在一定的關(guān)聯(lián)[5,8-9]。

目前認(rèn)為，CSVD 是一種由于神經(jīng)血管單元（neurovascular unit, NVU）功能異常引起的全腦功能紊亂性疾病。由神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞等組成的NVU的主要作用為調(diào)節(jié)腦灌注，修復(fù)神經(jīng)髓鞘，消除人體代謝產(chǎn)物等[1,6]。慢性腦缺血與低灌注、組織間液回流障礙、炎癥反應(yīng)和遺傳等因素單獨或共同作用引起的NVU 結(jié)構(gòu)或功能改變均能誘發(fā)CSVD 的發(fā)生[10-12]。而其中主要的致病機理是慢性腦缺血與低灌注，特別是在與年齡增長之間呈現(xiàn)一定相關(guān)性的CSVD中[1,13-14]。

臨床上應(yīng)用的磁共振灌注（magnetic resonance perfusion, MRP）成像技術(shù)主要分為兩大類：一類是基于外源性示蹤劑的MRP技術(shù)，主要包括動態(tài)磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast, DSC）成像和動態(tài)對比增強（dynamic contrast enhanced,DCE）成像兩種；另一類是非對比劑MRP 技術(shù)，以動脈自旋標(biāo)記（arterial spin labeling, ASL）灌注成像為代表[15]。近年來，隨著MR 灌注成像技術(shù)的發(fā)展，其在CSVD 的應(yīng)用也越來越廣泛，本文就MRP 技術(shù)在CSVD 中的實踐運用和相關(guān)研究的進展情況進行綜述，以期為腦小血管病的早期診斷及預(yù)后評估等提供客觀依據(jù)，為未來的腦小血管病研究提供更多的視角。

1 MRP技術(shù)

1.1 DCE-MRI的基本原理與相關(guān)參數(shù)

DCE-MRI 通過獲取注入對比劑前后的圖像，記錄隨時間變化的MRI信號強度，來反映待檢機體組織的動態(tài)增強特性，獲得定性、半定量和定量參數(shù)。通過選擇合適的藥代動力學(xué)模型，DCE-MRI 能準(zhǔn)確計算滲漏速率（Ktrans）、滲漏曲線下面積（area under the curve, AUC）及局部腦血漿容量（fractional blood plasma volumes, Vp）等定量參數(shù)，進而反映機體組織血流灌注和毛細(xì)血管通透性的改變[13,16]。

1.2 DSC-MRI的基本原理及相關(guān)參數(shù)

DSC-MRI 采 用T2 灌 注 加 權(quán) 成 像（perfusion weighted imaging, PWI）序列，在順磁性對比劑的作用下，患者血管內(nèi)局部磁場表現(xiàn)出一定的不均性，這導(dǎo)致T2 PWI信號明顯減弱，在一定范圍內(nèi)，組織對比劑濃度同T2 或T2*弛豫率的改變存在線性相關(guān)。將信號隨時間變化的曲線轉(zhuǎn)換為組織對比劑濃度的變化曲線，就能求解獲取相對腦血流量（relative cerebral blood flow, rCBF）、相 對 腦 血 容 量（relative cerebral blood volume, rCBV）、平均通過時間（mean transit time, MTT）和對比劑峰值時間（time to peak, TTP）等參數(shù)，反映腦組織的血流動力學(xué)狀況[16-17]。而通過特定的分析方法還可以提供反映血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）滲漏的參數(shù)——K2[18]。

1.3 ASL的基本原理與相關(guān)參數(shù)

ASL 的原理是在動脈血進入待測機體組織前，用特殊的射頻脈沖對其質(zhì)子進行磁性標(biāo)記，之后經(jīng)過標(biāo)記處理的血液就會進入到腦組織中，進而獲取相應(yīng)的標(biāo)記像，之后將其與未標(biāo)記的對照像相減，抵消掉靜態(tài)組織的信號，得到腦血流量（cerebral blood flow, CBF）加權(quán)像[19-20]。多延遲ASL 作為ASL 的一項擴展技術(shù)，通過采集多個延遲時間（postlabeling delay, PLD）的腦灌注圖像，還可以得到動脈到達時間（arterial transit time, ATT）和腦血容量（cerebral blood volume, CBV）等參數(shù)，進而更加精準(zhǔn)地反映腦灌注程度[21-24]。

2 MR灌注成像在腦小血管病中的應(yīng)用

2.1 DCE-MRI在腦小血管病中的研究

越來越多的證據(jù)表明，血管內(nèi)皮功能障礙是CSVD 的早期改變[1,25-26]，血管內(nèi)皮功能障礙導(dǎo)致BBB通透性增高，但是與CSVD 有關(guān)的BBB 通透性增高微乎其微，而DCE-MRI 可以敏感捕捉到這種變化，現(xiàn)已成為對CSVD 患者BBB 滲漏定量測量的首選成像技術(shù)[13,23,26]。其參數(shù)Ktrans代表對比劑向腦血管外間質(zhì)滲透的速度，這是反映BBB 通透性的重要指標(biāo)，Ktrans值越高，代表著滲透性越高，提示內(nèi)皮細(xì)胞越不完整；而其另一個參數(shù)Vp則與CBF 相關(guān)，可以反映腦灌注的情況。ZHANG 等[27]使用DCE-MRI 量化臨床確診的CSVD患者與匹配的對照組的BBB滲漏率和空間范圍，顯示CSVD 患者的正常腦白質(zhì)區(qū)（normal appearing white matter, NAWM）、腦白質(zhì)高信號區(qū)（white matter hyperintensities, WMH）和皮層灰質(zhì)區(qū)（cortical gray matter, CGM）的泄漏量較對照組更大，這充分表明BBB 功能障礙在CSVD 患者中是廣泛存在的；WONG 等[11]的一項研究也發(fā)現(xiàn)在CSVD 患者的WMH 和NAWM 中均出現(xiàn)了BBB 損傷和灌注不足，并且越靠近WMH 時這種改變越明顯；STRINGER 等[28]的一項研究也得出了類似的結(jié)論。

LI 等[29]的橫斷面研究揭示了認(rèn)知功能隨WMH 和深部灰質(zhì)區(qū)（deep gray matter, DGM）的滲漏率的增加而下降；KERKHOFS 等[30]在研究過程中選取51 名CSVD 患者為研究對象，開展了2 年的隨訪，研究結(jié)果顯示，較高的BBB滲漏率與認(rèn)知能力減退之間存在一定的關(guān)聯(lián)，并且發(fā)現(xiàn)了常規(guī)MRl表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)中BBB 的滲漏與認(rèn)知能力的整體下降有關(guān)，這表明，在腦白質(zhì)出現(xiàn)形態(tài)學(xué)異常之前，其中的BBB損傷就參與了CSVD 的進展。這提示我們DCE-MRI 測量的定量參數(shù)也許可以作為CSVD 早期識別的一個指標(biāo)，并最終用于治療的開發(fā)和監(jiān)測?；贑SVD影像學(xué)標(biāo)志物綜合測量得出的CSVD影像總負(fù)荷評分優(yōu)于單一的影像標(biāo)志物，在認(rèn)知功能監(jiān)測方面的敏感度更高[31-32]。有研究關(guān)注到BBB 損傷和灌注不足與CSVD 影像學(xué)總負(fù)荷評分的關(guān)系。LI等[33]的一項研究顯示CSVD患者的Ktrans和滲漏AUC 均與CSVD 總MRI 負(fù)荷呈正相關(guān)，而NAWM、CGM和 中的Vp與CSVD總MRI負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)。

總之，以上研究表明了DCE-MRI 在評估CSVD 患者BBB 完整性及反映腦灌注水平方面的應(yīng)用價值。但DCE-MRI 對BBB 滲漏的定量測量依賴于藥代動力學(xué)模型的選擇，其中Patlak 模型和Extended Tofts模型最常用于評價腦部病變BBB 破壞情況。Patlak模型主要考慮對比劑由血管內(nèi)向血管外細(xì)胞外間隙的滲漏，而忽略了血管外細(xì)胞外容積值及其向血管內(nèi)的回流。而Extended Tofts模型則強調(diào)了血管外細(xì)胞外間隙及對比劑由血管外細(xì)胞外間隙向血管內(nèi)回流，但其如果用于低水平BBB 滲漏的評估，有可能會過度估計血管外細(xì)胞外間隙及對比劑由血管外細(xì)胞外間隙向血管內(nèi)的回流，從而影響數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性[34]。所以Patlak 模型是目前公認(rèn)的用于低水平BBB 滲漏的示蹤劑動力學(xué)分析的模型。但所有這些模型都只是對生理狀態(tài)進行了假設(shè)，生理狀態(tài)與這些模型的實際偏差可能會混淆測量，且這些偏差目前無法量化[35]。除此之外，DCE 掃描時不同的對比劑、不同的注射速率、不同的動態(tài)掃描時間均可能會對結(jié)果產(chǎn)生影響，從而降低研究結(jié)果的可重復(fù)性及推廣應(yīng)用價值，故尚待更深入的研究確立標(biāo)準(zhǔn)掃描及后處理方案。

2.2 DSC-MRI在腦小血管病中的應(yīng)用

BERNBAUM 等[36]的一項隨訪研究使用DSC-MRI 評估基線CBF 與隨訪時WMH 進展之間的關(guān)系，結(jié)果表明，CBF 每增加1 mL/100 g/min，隨訪影像學(xué)檢查中出現(xiàn)新發(fā)WMH 的概率降低0.61，而NYLANDER 等[37]的一項研究得出了與之矛盾的結(jié)果，他們對75 歲的老年CSVD 患者進行了為期5 年的隨訪研究，結(jié)果卻顯示rCBF 與WMH 體積或WMH 體積進展無關(guān)。矛盾的結(jié)果促使研究者們尋求新的參數(shù)，DEWEY 等[38]的一項研究聯(lián)合使用了DSC 和DCE 技術(shù)，同時測量了無癥狀的CSVD 患者WMH 和NAWM 內(nèi)的MTT、CBF、CBV、Ktrans和K2，結(jié)果顯示W(wǎng)MH和NAWM的CBF之間沒有顯著性差異，但WMH 的MTT (CBV/CBF)升高，這表明在CBF 改變前，WMH中即存在MTT 升高。這項研究還發(fā)現(xiàn)高的K2 值與WMH 總體積顯著相關(guān)，這表明在這些無癥狀患者中，WML 體積的增加與BBB 破壞的增加相關(guān)，同時也提示我們，除CBF之外，DSC-MRI提供的其他定量參數(shù)也可以為CSVD 的評估提供有價值的信息，因為MTT 可能是在CBF 受到影響之前的缺血性疾病無癥狀階段的早期標(biāo)志物，而反映BBB 破壞程度的K2 值可能揭示疾病進展的過程。另外，基于DSC的血管構(gòu)筑成像可以記錄比毛細(xì)血管血流非均質(zhì)性更多的微血管構(gòu)筑變化，可能被用于評估CSVD 早期腦微血管系統(tǒng)的動態(tài)變化，提供新的成像生物標(biāo)記物[39]。

綜上，DSC-MRI 在CSVD 的研究中也有獨特的價值，但是目前該技術(shù)仍存在一些缺陷。首先，和DCE-MR 一樣，需要使用釓對比劑會限制其在腎功能受損患者中的應(yīng)用，同時，由于釓對比劑分子尺寸較大，因此可能需要BBB 破壞達到一定程度才能使用DCE 和DSC-MRI 檢測到其滲漏情況，對早期的改變可能還是不夠敏感；其次，由于對比劑濃度與動脈輸入函數(shù)中的信號變化和部分容量效應(yīng)之間缺乏直接的線性關(guān)系，因此，通常得出的都是CBF 相對值；再者，除CBF 之外，DSC-MRI 衍生出的其他定量參數(shù)，如K2 等，依賴于分析中使用的特定MR 成像參數(shù)和分析方法。未來還需要更多的研究進一步提高DSC-MRI在CSVD的實際應(yīng)用及推廣價值。

2.3 ASL在腦小血管病中的應(yīng)用

新型ASL 序列的開發(fā)使腦組織的CBF 測量更加細(xì)化和可靠[40-41]。一項應(yīng)用三維偽連續(xù)ASL（three-dimensional pseudo-continuous arterial spin labeling, 3D pCASL）的研究顯示，PVWM是全腦局部灌注最低的區(qū)域，與WMH 最常見的區(qū)域相吻合[42]。這提示腦室周圍CBF 可能是CSVD 的早期生物標(biāo)志物。JANN 等[43]的一項研究同樣應(yīng)用了3D PCASL技術(shù)，結(jié)果顯示大腦中動脈穿支區(qū)域的rCBF 是最有可能的血管性認(rèn)知障礙的候選生物標(biāo)志物之一。另一項研究顯示動脈硬化性CSVD 的深部區(qū)域CBF 與CSVD 總MRI 負(fù)荷呈負(fù)相關(guān)，也提示深部區(qū)域CBF 具有提示預(yù)后的潛力[44]。另外一些研究利用ASL 基于全腦體素水平進行CBF 的準(zhǔn)確量化和比較，如張駿[45]利用ASL 對CSVD 患者和健康對照人群進行對比研究，提示CSVD 人群同時存在CBF 降低和升高的腦區(qū)，CBF降低的腦區(qū)主要包括左側(cè)背外側(cè)前額葉、右側(cè)小腦和左側(cè)舌回，而CBF 增加的腦區(qū)則包括雙側(cè)殼核，且左側(cè)背外側(cè)前額葉CBF與額葉功能、注意功能存在顯著相關(guān)，并且其CBF 隨著疾病嚴(yán)重程度增加而顯著降低，右側(cè)小腦CBF 和額葉功能呈顯著正相關(guān)，而左側(cè)殼核CBF與額葉功能、即刻記憶和延遲記憶存在負(fù)相關(guān)。還有一些研究結(jié)合ASL 和血氧水平依賴（blood oxygenation level dependent, BOLD）功能MRI 研究CSVD 合并認(rèn)知障礙或步態(tài)障礙的神經(jīng)血管耦合變化，分析局部CBF 和神經(jīng)元活動之間的關(guān)系[46-47]。最近的研究表明，利用三維加權(quán)擴散ASL 能夠?qū)BB的透水性的改變情況進行精準(zhǔn)地檢測，通過這項新技術(shù)測量的水交換率具有良好的可重復(fù)性，并與WMH 負(fù)擔(dān)、血管危險因素和臨床終點（如認(rèn)知測試表現(xiàn)）相關(guān)，由于水分子比釓對比劑小得多，跨毛細(xì)血管的水交換主要通過水通道蛋白進行，因此與常規(guī)對比增強MRI相比，評估水交換率有可能在疾病進展的早期階段更直接和敏感地評估BBB功能障礙，這將是CSVD 和VCI 早期診療的重要生物標(biāo)志物[48]。另外，多期延遲ASL 在CSVD 的研究中也有其獨特的應(yīng)用價值。多期延遲ASL 的優(yōu)勢主要為可根據(jù)ATT調(diào)整PLD，從而準(zhǔn)確定量CBF。通過不同時間的PLD ASL 成像所定量的CBF 可以反映側(cè)支血流情況，從而更真實反映腦血流代償及儲備情況[49-50]，同時，在CBF無顯著變化時，多期延遲ASL即可以獲取敏感度更高的ATT 和CBV 的具體變化，進而更加精準(zhǔn)地反映灌注的水平[21]。經(jīng)過復(fù)雜的計算，多期延遲ASL 還可以得到反映血管周圍清除通路清除功能的參數(shù)——T1eff。NEUMANN 等[20]的一項研究發(fā)現(xiàn)，局部低灌注與CSVD各項影像標(biāo)志物密切相關(guān)，隨著CSVD嚴(yán)重程度的增加，CBF 減少，ATT 增加，尤其是在白質(zhì)感興趣區(qū)。此外，與對照組相比，CSVD 患者的灰質(zhì)和白質(zhì)的平均T1eff亦更長，這表明患者的清除功能受損。血管反應(yīng)性（cerebrovascular reactivity, CVR）是指在各種刺激下腦血管收縮或舒張的能力，用來評估腦血管儲備 功 能[51]。CVR-ASL 可 以 同 時 提 供CBF 及CVR 的 測量[52-53]，可以用于探討CSVD患者在高代謝需求挑戰(zhàn)下的腦血流動力學(xué)，為CSVD 臨床診療生物標(biāo)志物的相關(guān)研究提供新的思路[54]。

總之，ASL作為一項灌注成像工具應(yīng)用于CSVD的臨床及科研，技術(shù)上的不斷有新的突破使這種方法更加可靠和敏感。該技術(shù)無須任何輻射或?qū)Ρ葎┳⑸?，適用于縱向研究的重復(fù)掃描或不適合進行DCE或DSC-MRI的人群（如腎功能不全的患者）。但是較DCE或DSC-MRI 技術(shù)而言，其可獲得的參數(shù)相對單一，同時，未來的研究也需要進一步評估不同制造商的MRI掃描儀之間ASL相關(guān)定量數(shù)據(jù)的重測可重復(fù)性。

3 總結(jié)和展望

CSVD 影響大多數(shù)老年人。隨著對其病理生理研究的不斷深入，更加敏感、準(zhǔn)確的影像標(biāo)志物不斷被發(fā)現(xiàn)和驗證。

MR灌注成像技術(shù)方法多樣，DSC-MRI、DCE-MRI和ASL 可分別從不同角度對CSVD 進行評估。DCE-MRI主要用于評價BBB 完整性，DSC-MRI 可以獲得多個灌注參數(shù)，反映腦組織的血流動力學(xué)狀況，ASL 既可以提供反映腦血流灌注的參數(shù)，通過技術(shù)的不斷優(yōu)化及融合，還可以提供反映血-腦屏障完整性和血管反應(yīng)性的相關(guān)參數(shù)。這些技術(shù)可以幫助我們及早識別CSVD 病理特征，對大腦微結(jié)構(gòu)和血管功能等進行檢測分析，使CSVD有希望得到早期診斷與早期逆轉(zhuǎn)，也可以為潛在保護性藥物的效果評估提供技術(shù)支持。但目前的研究尚存在一些可以改進的地方：首先，采用的感興趣區(qū)勾畫方式不統(tǒng)一，部分研究中為人工勾畫，這樣的方式效率較低且難以保證研究結(jié)果的一致，未來研究CSVD 相關(guān)灌注參數(shù)和BBB 破壞程度需要自動化技術(shù)，以確保分析的一致性和效率；另一方面，目前的研究多為單一模態(tài)MRI，未來的研究可以著眼于采用多模態(tài)MRI 研究，以求多角度、更深入地了解CSVD患者的大腦結(jié)構(gòu)和功能情況；最后，目前的研究多為小樣本的橫斷面研究或隨訪期較短的隊列研究，難以觀察到相關(guān)參數(shù)在CSVD 疾病進程中的長時程、動態(tài)變化并探索其在CSVD 預(yù)后預(yù)測中的意義，未來可能還需要更大規(guī)模或更長隨訪期的多中心研究來證明參數(shù)的有效性、提高其推廣應(yīng)用價值。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。

作者貢獻聲明：王濤設(shè)計本綜述的方案，對稿件重要的內(nèi)容進行了修改；劉丹獲取、分析本綜述的文獻，起草和撰寫稿件；魏梅和蔡吉勇獲取、分析本綜述的文獻，對稿件重要內(nèi)容進行了修改，魏梅獲得了重慶市科衛(wèi)聯(lián)合醫(yī)學(xué)科研項目青年基金項目資助；全體作者都同意發(fā)表最后的修改稿，同意對本研究的所有方面負(fù)責(zé)，確保本研究的準(zhǔn)確性和誠信。