世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)

隨著篩查、診斷和治療的進(jìn)展,腫瘤患者的生存期越來越長,腫瘤幸存者越來越多。在臨床中關(guān)注和管理癌癥治療帶來的長期毒性非常重要,因?yàn)樗鼈兛赡苡绊懼颊叩闹委熞缽男约吧钯|(zhì)量[1]?；熕幬飳?dǎo)致的周圍神經(jīng)病變(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)是臨床中常見的化療不良反應(yīng)之一,發(fā)生率高,持續(xù)時(shí)間久[2]。2014年ASCO發(fā)布了成年人CIPN預(yù)防與管理指南,2020年進(jìn)行了更新,但指南中并無預(yù)防方案推薦,在治療方面也僅僅中度推薦度洛西汀[3]。近年來在CIPN領(lǐng)域取得了一定的進(jìn)展,2020年紫杉類藥物相關(guān)CIPN規(guī)范化管理專家共識(shí)專家委員會(huì)發(fā)布了紫杉類藥物相關(guān)CIPN規(guī)范化管理專家共識(shí),提高了大家對紫杉類藥物周圍神經(jīng)毒性的認(rèn)識(shí)[4]。根據(jù)臨床癥狀特點(diǎn),CIPN與中醫(yī)痹證、血痹癥狀相似,臨床中患者廣泛地接受中醫(yī)藥干預(yù),取得了一定的療效。

為了更好地幫助臨床醫(yī)生認(rèn)識(shí)和管理CIPN,推進(jìn)中醫(yī)藥干預(yù)CIPN,世界中醫(yī)藥學(xué)會(huì)聯(lián)合會(huì)腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)專業(yè)委員會(huì)經(jīng)過廣泛征求意見,在文獻(xiàn)綜述的基礎(chǔ)上基于臨床證據(jù)結(jié)合專家的投票最終形成了本共識(shí),作為臨床醫(yī)師的參考。

1 CIPN定義、臨床特征及影響

CIPN是指應(yīng)用化療藥物后出現(xiàn)的以四肢末梢感覺異常為代表的周圍神經(jīng)病變,臨床癥狀多樣,是一種常見的藥物治療相關(guān)的不良反應(yīng)[5]。CIPN發(fā)生率、臨床特征和化療藥物種類、藥物累積劑量密切相關(guān),目前已報(bào)道的可以導(dǎo)致CIPN的化療藥物有鉑類藥物(奧沙利鉑、順鉑、卡鉑)、紫杉類藥物(紫杉醇、多西他賽)、長春堿類藥物(長春新堿、長春堿)、艾瑞布林、沙利度胺及靶向藥物硼替佐米、伊匹單抗、納武單抗、派姆單抗等[6]。

根據(jù)CIPN出現(xiàn)的時(shí)間和臨床特征,CIPN可分為急性和慢性兩種。急性CIPN在用藥后數(shù)小時(shí)到數(shù)天即可出現(xiàn),峰值在用藥后第3天,一般1周內(nèi)恢復(fù),它具有可逆性,和化療藥物累積劑量無關(guān)的特點(diǎn)。上述藥物中奧沙利鉑和紫杉醇會(huì)導(dǎo)致急性CIPN。奧沙利鉑的急性CIPN發(fā)生率為85%～98%,主要是和冷刺激相關(guān)的感覺異常,通常發(fā)生在四肢末梢,部分患者會(huì)出現(xiàn)口腔、舌體、咽喉、下頜區(qū)域不適及肌肉痙攣[7-8]。紫杉醇的急性CIPN發(fā)生率為25%～58%,癥狀包括關(guān)節(jié)痛和肌痛[9-10],急性CIPN的發(fā)生和嚴(yán)重程度與慢性CIPN密切相關(guān)[7,10]。

慢性CIPN與藥物累積劑量相關(guān),其發(fā)生率隨著化療周期數(shù)的增加而升高。臨床癥狀多樣,特征性表現(xiàn)為雙側(cè)對稱性感覺異常、感覺障礙和疼痛,主要發(fā)生在雙足和(或)雙手末端(呈“手套-襪子”分布),最常見的癥狀是麻木和刺痛,少部分患者可伴有精細(xì)運(yùn)動(dòng)(扣紐扣、戴耳環(huán)、夾筷子、書寫等)協(xié)調(diào)困難、感覺性共濟(jì)失調(diào)(走路踩棉花感覺)和自主神經(jīng)功能障礙(勃起功能障礙、出汗、手抖、焦慮、抑郁、睡眠障礙、疲乏等)[5,7,11]。一項(xiàng)納入31項(xiàng)臨床研究4 179例患者的Meta分析顯示:化療結(jié)束后第1個(gè)月慢性CIPN發(fā)生率為68.1%,第3個(gè)月發(fā)生率為60%,6個(gè)月以上發(fā)生率仍有30%,部分患者的癥狀會(huì)持續(xù)數(shù)年甚至終生[12]。在停止化療后2-6個(gè)月內(nèi),部分患者的CIPN癥狀會(huì)持續(xù)加重,被稱為“滑行”現(xiàn)象[13]。CIPN增加了腫瘤患者的痛苦和經(jīng)濟(jì)支出,降低了生活質(zhì)量,部分患者不得不因此而減少化療藥物劑量甚至停止化療,影響腫瘤的治療[14-15]。

專家共識(shí)1：CIPN是臨床中常見的化療藥物不良反應(yīng),發(fā)生率高,影響生活質(zhì)量和腫瘤治療,臨床中應(yīng)該給予足夠的重視,尤其是可能長時(shí)間生存的術(shù)后輔助化療人群。

2 CIPN的發(fā)病機(jī)制

不同的化療藥物影響周圍神經(jīng)系統(tǒng)的不同部位,包括從背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion,DRG)的感覺細(xì)胞體到遠(yuǎn)端軸突。目前認(rèn)為CIPN可能的病理機(jī)制如下。

2.1 DRG損傷

感覺信號(hào)(如感覺異常、感覺障礙和疼痛)通過DRG傳導(dǎo)到中樞神經(jīng)系統(tǒng),因?yàn)槿狈ρX屏障和淋巴系統(tǒng),化療藥物容易進(jìn)入DRG中產(chǎn)生毒性[16]。鉑類藥物可以與細(xì)胞內(nèi)DNA形成絡(luò)合物并蓄積在DRG,導(dǎo)致DRG細(xì)胞損傷及凋亡[17]。紫杉烷、長春花生物堿、沙利度胺和硼替佐米也與DRG損傷有密切關(guān)系[18-20]。

2.2 微管損傷

微管是神經(jīng)元軸突能量和物質(zhì)運(yùn)輸?shù)年P(guān)鍵結(jié)構(gòu)。紫杉類藥物是微管抑制劑,在周圍神經(jīng)系統(tǒng)中,其可能通過抑制微管蛋白解聚,干擾神經(jīng)元軸突正常的微管動(dòng)力學(xué),阻斷軸突的運(yùn)輸功能[21]。長春新堿和硼替佐米也可以影響微管蛋白的功能,導(dǎo)致周圍神經(jīng)功能損傷[22]。

2.3 線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激

線粒體功能障礙與氧化應(yīng)激是CIPN產(chǎn)生的重要機(jī)制,線粒體功能異常可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)、活性氧(ROS)和細(xì)胞凋亡等通路的失調(diào)[23]?；熕幬锟梢酝ㄟ^誘導(dǎo)線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔打開,改變線粒體鈣穩(wěn)態(tài)和干擾線粒體電子傳遞鏈等導(dǎo)致線粒體膜電位異常、ROS生成增加、ATP水平降低、鈣釋放,最終引起神經(jīng)元異常興奮性[24-26]。線粒體損傷后會(huì)產(chǎn)生大量的ROS,干擾抗氧化物功能比如Nrf2、SOD、MDA、GSH,繼發(fā)氧化應(yīng)激損傷,最終影響神經(jīng)元細(xì)胞功能[27-28]。

2.4 細(xì)胞膜通道功能異常

化療藥物進(jìn)入周圍神經(jīng)系統(tǒng)后可以導(dǎo)致多種細(xì)胞膜通道功能和表達(dá)異常,影響周圍神經(jīng)功能。參與CIPN的細(xì)胞膜通道主要分為兩大類:一類是神經(jīng)興奮產(chǎn)生及傳遞的相關(guān)通道,比如電壓門控鈉通道(Nav1.6、Nav1.7)、電壓門控鉀通道(TREK-1、SK3和TRAAK)、電壓門控鈣通道(L型、T型和N型Cav)、瞬時(shí)感受器電位通道(TRPV1、TRPA1、TRPM8)[29-33]。另一類是參與化療藥物神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)外轉(zhuǎn)運(yùn)蓄積的轉(zhuǎn)運(yùn)通道蛋白,如OCT2、OCTN1/2、Ctr1、Atp7a、Mate1等[34-36]。

專家共識(shí)2：CIPN發(fā)病機(jī)制尚未完全清楚,目前認(rèn)為多種機(jī)制共同參與導(dǎo)致了CIPN的產(chǎn)生,且不同的化療藥物導(dǎo)致CIPN的機(jī)制也不全相同,這也解釋了不同化療藥物導(dǎo)致的CIPN臨床癥狀的差異及為何單靶點(diǎn)藥物干預(yù)CIPN療效不佳的原因。

3 CIPN危險(xiǎn)因素

3.1 藥物累積劑量

藥物累積劑量是最主要和最確切的影響因素,奧沙利鉑的中位累積劑量676～1 449 mg/m2[37],在術(shù)后輔助化療患者中也觀察到6個(gè)周期的含奧沙利鉑方案周圍神經(jīng)毒性明顯高于3個(gè)周期的人群[38]。臨床研究也發(fā)現(xiàn)白蛋白紫杉醇150 mg每周方案較100 mg方案的周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率更高,停止化療后恢復(fù)時(shí)間更長[39]。

3.2 藥物輸注時(shí)間

藥物的輸注時(shí)間過短可能是奧沙利鉑和紫杉醇急性周圍神經(jīng)毒性的危險(xiǎn)因素,相比3 h紫杉醇輸注,延長紫杉醇可明顯降低周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率[40-41]。在奧沙利鉑用藥過程中,研究也顯示6 h的奧沙利鉑輸注急性周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率低于2 h的輸注[42]。

3.3 年齡

兒童腫瘤患者CIPN的發(fā)生率更高[43],這可能和兒童時(shí)期周圍神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全、藥物的使用劑量、藥代動(dòng)力學(xué)不同、缺乏早期發(fā)現(xiàn)及更好的腫瘤預(yù)后等因素有關(guān)[6]。>65歲患者應(yīng)用卡鉑后周圍神經(jīng)毒性發(fā)生率更高[44]。紫杉類藥物CIPN與年齡有顯著相關(guān)性,每增加10歲,神經(jīng)病變風(fēng)險(xiǎn)增加12.9%[45]。

3.4 其它因素

其它可能的因素包括:化療前已合并有CIPN(糖尿病CIPN、病毒感染等導(dǎo)致的CIPN)[6]、遺傳因素[46-48]、腎功能異常(低肌酐清除率)、吸煙史等[49]。糖尿病是否增加CIPN的發(fā)生率目前尚存在爭議,需要進(jìn)一步的研究有研究顯示[50-51]。

專家共識(shí)3：目前認(rèn)為藥物累積劑量和藥物輸注時(shí)間是CIPN明確的高危因素,年齡、遺傳等其他危險(xiǎn)因素證據(jù)不足或存在爭議,需要進(jìn)一步研究,尚無公認(rèn)的可以預(yù)測CIPN高危人群的分子標(biāo)志物。

4 CIPN的診斷與臨床評估

4.1 CIPN診斷與鑒別診斷

結(jié)合化療藥物應(yīng)用背景和典型臨床表現(xiàn),就可明確診斷CIPN,通常不需要進(jìn)行復(fù)雜的檢查。但在CIPN診斷過程中,需要注意與其他病因?qū)е碌腃IPN進(jìn)行鑒別,特別是當(dāng)患者存在運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙、明顯的肢體無力時(shí),應(yīng)注意鑒別診斷[52]。臨床常需要與其鑒別的疾病包括:腫瘤相關(guān)的副癌綜合征、腫瘤壓迫引起的神經(jīng)病理性疼痛、慢性炎性脫髓鞘性多發(fā)性神經(jīng)根周圍神經(jīng)病(格林巴利綜合征、多發(fā)性硬化等)、糖尿病CIPN等。

4.2 CIPN臨床評估

目前CIPN最常用的量表為EORTC-QLQ-CIPN20評分量表和NCI-CTCAE分級(jí)量表[53]。EORTC-QLQ-CIPN20評分量表是基于患者的評估量表,包含20個(gè)問題,評估全面,涉及感覺及運(yùn)動(dòng)神經(jīng)癥狀、自主神經(jīng)癥狀,應(yīng)用廣泛。NCI-CTCAE分級(jí)量表是基于醫(yī)護(hù)人員的評估量表,操作簡單,它包含了感覺和運(yùn)動(dòng)兩個(gè)方面,分為1-5級(jí),與EORTC-QLQ-CIPN20評分量表吻合度高。其它量表包括患者神經(jīng)毒性問卷(PNQ)、總神經(jīng)病變評分(TNS)、婦科腫瘤患者神經(jīng)毒性評估量表(FACT/GOG-Ntx)、Levi專用感覺神經(jīng)毒性分級(jí)(奧沙利鉑急性CIPN專用量表)等[54]。合并有疼痛的患者可以采用VAS、PINRS評分量表評估疼痛情況[55]。對于合并自主神經(jīng)癥狀如焦慮、抑郁的患者可采用焦慮及抑郁相關(guān)評估量表評估。

對CIPN患者進(jìn)行神經(jīng)電生理檢查存在爭議,因?yàn)樗恢笇?dǎo)治療也無法提供早期損傷預(yù)測。目前主要用于臨床研究中,除非用于懷疑合并其他類型CIPN時(shí)的鑒別診斷[56]。

專家共識(shí)4：根據(jù)化療藥物用藥史及特征性的臨床癥狀一般都可以明確CIPN的診斷,但對于合并運(yùn)動(dòng)神經(jīng)障礙、明顯的肢體無力患者應(yīng)注意鑒別診斷。建議臨床中對CIPN進(jìn)行多維度的評估,不推薦CIPN患者常規(guī)進(jìn)行肌電圖檢查。

5 CIPN的中醫(yī)認(rèn)識(shí)與辨證

根據(jù)臨床癥狀特點(diǎn),CIPN與中醫(yī)痹證、血痹癥狀相似[57-58]。腫瘤患者本身存在正氣不足,化療藥物屬于有毒傷正之品,化療藥物進(jìn)入機(jī)體后會(huì)進(jìn)一步損傷機(jī)體正氣,導(dǎo)致氣血不足,營衛(wèi)虛弱,氣虛則推動(dòng)無力血行澀滯,血虛則榮養(yǎng)不足,最終經(jīng)絡(luò)閉阻不通,筋脈失養(yǎng),出現(xiàn)四肢末梢疼痛、麻木等癥狀。

5.1 營血虛弱,寒凝經(jīng)脈

本證型多見于化療早期,出現(xiàn)急性CIPN者,尤其是應(yīng)用奧沙利鉑、紫杉類藥物化療早期。癥狀表現(xiàn)為四肢末梢麻木,肌肉、關(guān)節(jié)疼痛或口腔、舌體、咽喉、下頜區(qū)域不適及肌肉痙攣,遇寒(冷水、冰冷物體)癥狀加重,癥狀在化療用藥結(jié)束后很快可以恢復(fù),舌質(zhì)淡苔薄白,脈沉細(xì)或弦細(xì)。治以溫經(jīng)散寒,養(yǎng)血通脈。

5.2 氣虛血弱、營衛(wèi)失和

本證型多見于化療中后期,急慢性周圍神經(jīng)病變癥狀交叉,慢性周圍神經(jīng)癥狀逐漸出現(xiàn)加重者。癥狀表現(xiàn)為四肢末梢麻木、疼痛,可與冷刺激無關(guān),部分患者癥狀持續(xù)存在,舌質(zhì)淡苔薄白,脈微澀或脈緊。治以益氣溫經(jīng),和營通痹。

5.3 氣虛血瘀、絡(luò)脈痹阻

本證型多見于化療后期或化療結(jié)束后較長時(shí)間內(nèi),患者仍持續(xù)伴有周圍神經(jīng)病變癥狀者。癥狀表現(xiàn)為四肢末梢麻木和刺痛,持續(xù)不緩解,可與冷刺激無關(guān),部分患者可伴有精細(xì)運(yùn)動(dòng)(如扣紐扣、戴耳環(huán)、夾筷子、書寫等)協(xié)調(diào)困難、感覺性共濟(jì)失調(diào)(走路踩棉花感覺)和出汗、手抖、乏力等自主神經(jīng)癥狀,舌質(zhì)黯或紫黯或舌邊有瘀斑,苔薄白,脈澀。治以補(bǔ)氣養(yǎng)血,活血通絡(luò)。

專家共識(shí)5：CIPN中醫(yī)病名、病機(jī)、證型目前無統(tǒng)一認(rèn)識(shí),本共識(shí)建議從痹證、血痹論治CIPN。臨床上分為營血虛弱,寒凝經(jīng)脈;氣虛血弱,營衛(wèi)失和;氣虛血瘀,絡(luò)脈痹阻3個(gè)證型。

6 CIPN預(yù)防

截至目前,已開展了很多CIPN預(yù)防的臨床研究,包括一般護(hù)理、物理防護(hù)、藥物治療。

6.1 非藥物預(yù)防

6.1.1 延長藥物輸注時(shí)間、減少藥物累積劑量 較短的藥物輸注時(shí)間和較高的藥物累積劑量是CIPN的危險(xiǎn)因素,延長藥物輸注時(shí)間可以降低急性周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度,建議紫杉醇輸注時(shí)間>3 h,奧沙利鉑輸注時(shí)間>6 h。對于Ⅱ期結(jié)直腸癌(T3N0M0,pMMR)無高危因素者,不推薦聯(lián)合使用奧沙利鉑,伴高危因素的Ⅱ期腸癌和低危Ⅲ期患者T1～3N1結(jié)直腸癌推薦3個(gè)月的CapeOX方案化療[29-30,59-60]。

6.1.2 其它非藥物方法

加壓手套及冰凍手套和襪子可降低紫杉烷類藥物導(dǎo)致的CIPN發(fā)生率[62]。最近開展的一項(xiàng)多中心的臨床研究評估佩戴冰凍手套預(yù)防接受奧沙利鉑、多西他賽、紫杉醇所導(dǎo)致的CIPN的療效,結(jié)果顯示在 EORTC QLQ CIPN20量表評估中兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但佩戴冰凍手套可以減輕患者的手指/手部刺痛感、雙手精細(xì)協(xié)調(diào)運(yùn)動(dòng)及手部力量[63]。因考慮到奧沙利鉑導(dǎo)致的周圍神經(jīng)病變與接觸冷物明確相關(guān),因而不推薦冰手套預(yù)防奧沙利鉑周圍神經(jīng)病變。

專家共識(shí)6：在非藥物預(yù)防CIPN中推薦延長藥物輸注時(shí)間(紫杉醇>3 h,奧沙利鉑>6 h)和根據(jù)患者腫瘤分期、不良反應(yīng)等降低藥物的累積劑量。推薦患者使用加壓手套預(yù)防接受紫杉類藥物引起的CIPN。

6.2 藥物預(yù)防

6.2.1 單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂(GM1) GM1對奧沙利鉑周圍神經(jīng)毒性有一定的預(yù)防效果[64],可顯著降低參與者報(bào)告的急性神經(jīng)毒性(對冷物品的敏感性、吞咽冷液體的不適、喉嚨不適、肌肉抽筋)發(fā)生率[65]。對紫杉醇導(dǎo)致的周圍神經(jīng)毒性,GM1組有更低的CTCAE 4.0 1級(jí)或以上的CIPN,更低的ENS感覺神經(jīng)病變和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病變亞量表評分[66],被認(rèn)為是紫杉類藥物周圍神經(jīng)毒性干預(yù)的重大進(jìn)步[67]。

6.2.2 維生素E 早期的小樣本臨床研究均提示補(bǔ)充維生素E可以降低順鉑化療患者周圍神經(jīng)毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度[68],對順鉑化療患者的神經(jīng)有一定的保護(hù)作用[69]。

6.2.3 鈣錳福地吡(Calmangafodipir) 鈣錳福地吡是在錳福地吡(通常作為核磁共振檢查的造影劑)的基礎(chǔ)上改進(jìn)而成,具有減少氧自由基的形成、抗氧化應(yīng)激作用。Ⅱ期臨床研究結(jié)果提示其可以減少2級(jí)及以上神經(jīng)病變發(fā)生[70],目前國內(nèi)藥物不可及。

專家共識(shí)7：本共識(shí)推薦使用GM1預(yù)防紫杉類藥物慢性周圍神經(jīng)毒性和奧沙利鉑急性周圍神經(jīng)毒性;推薦維生素E用于預(yù)防順鉑慢性周圍神經(jīng)毒性。

6.2.4 中醫(yī)藥 中醫(yī)藥預(yù)防CIPN的文獻(xiàn)報(bào)道很多,包括中藥口服、中藥外洗[61,71-72]等。Schloss等[73]從5 614項(xiàng)評估研究中選擇了34項(xiàng)研究,通過文獻(xiàn)的綜述和數(shù)據(jù)的再分析,推薦草藥作為CIPN的輔助治療,但仍需進(jìn)一步設(shè)計(jì)嚴(yán)格的臨床研究驗(yàn)證。Meta分析提示黃芪桂枝五物湯臨床可以有效預(yù)防CIPN,2019年霍介格團(tuán)隊(duì)報(bào)道了一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照試驗(yàn),結(jié)果顯示4個(gè)周期含奧沙利鉑方案輔助化療后,EORTC QLQ-CIPN20周圍神經(jīng)毒性評分、疼痛評分,黃芪桂枝五物顆粒組均低于安慰劑組[74]。其它可用的中藥復(fù)方有當(dāng)歸四逆湯、補(bǔ)陽還五湯。

專家共識(shí)8：基于以上臨床研究、文獻(xiàn)綜述及專家投票,本共識(shí)推薦應(yīng)用黃芪桂枝五物湯及加減方預(yù)防奧沙利鉑慢性周圍神經(jīng)毒性;推薦益氣溫經(jīng)、活血通絡(luò)類藥物內(nèi)服、外洗預(yù)防CIPN。鼓勵(lì)在臨床中開展高質(zhì)量的臨床研究優(yōu)化中醫(yī)藥預(yù)防CIPN方案。

6.3 不推薦或反對用于CIPN預(yù)防的藥物

對于已經(jīng)過Ⅲ期的RCT研究證實(shí)無效的藥物,本共識(shí)對于Ⅲ期RCT研究證實(shí)無效且不良反應(yīng)大的藥物,反對在臨床實(shí)踐中用于預(yù)防CIPN,不推薦在臨床實(shí)踐中用于預(yù)防CIPN[75-83]。

專家共識(shí)9：基于當(dāng)前的臨床研究結(jié)果,本專家共識(shí)反對臨床中使用鈣鎂合劑、乙酰左旋肉堿、阿米替林、普瑞巴林、文拉法辛、Goshajinkigan(濟(jì)生腎氣丸)預(yù)防CIPN;不推薦使用谷胱甘肽、B族維生素預(yù)防CIPN[84-86];不推薦使用氨磷汀[87-88]、維生素E[89]用于順鉑以外的CIPN。

7 CIPN治療

CIPN的治療包括藥物治療、非藥物治療及綜合干預(yù)等。

7.1 藥物治療

7.1.1 度洛西汀 度洛西汀是一種選擇性的5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制藥,可以有效改善CIPN引起的疼痛[90-91],但考慮到度洛西汀的不良反應(yīng)大如嗜睡、惡心、嘔吐、眩暈等,臨床醫(yī)生要充分評估患者的受益和藥物的不良反應(yīng)[3,92]。

7.1.2 普瑞巴林 在CIPN預(yù)防的臨床研究中未顯示普瑞巴林的獲益,但在CIPN的治療方面具有一定的療效[93-94],并可改善CIPN患者的整體生活質(zhì)量[95-96]。和度洛西汀類似,在臨床使用中普瑞巴林的不良反應(yīng)多,如頭暈、嗜睡、共濟(jì)失調(diào)等。所以臨床使用時(shí)應(yīng)該平衡患者的受益和不良反應(yīng)。

7.1.3 文拉法辛 文拉法辛對奧沙利鉑所致的急性神經(jīng)感覺毒性及紫杉醇導(dǎo)致的CIPN均有治療效果[97-98],與度洛西汀相比,文拉法辛同樣可降低運(yùn)動(dòng)、感覺和神經(jīng)性疼痛分級(jí),但在降低疼痛程度方面不如度洛西汀[99]。

7.1.4 中醫(yī)藥 中醫(yī)藥治療CIPN方法包括中藥口服、中藥外洗、中藥涂擦、貼敷等[58,100-101]。在臨床中應(yīng)用廣泛,但大部分循證證據(jù)低,在本共識(shí)制定過程中, 我們采用了專家投票的方式作為補(bǔ)充,結(jié)果顯示100%專家推薦使用中醫(yī)藥治療CIPN,推薦的包括黃芪桂枝五物湯,當(dāng)歸四逆湯及補(bǔ)陽還五湯等具有閃氣溫經(jīng)通絡(luò)功效的中藥復(fù)方。近期徐兵河團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)臨床研究證實(shí)黃芪桂枝五物湯預(yù)防使用可降低白蛋白結(jié)合型紫杉醇周圍神經(jīng)病變發(fā)生率,提高患者的耐變性和生活質(zhì)量[102]。

專家共識(shí)10：基于以上臨床研究結(jié)果,推薦度洛西汀、普瑞巴林治療CIPN;推薦文拉法辛治療奧沙利鉑急性周圍神經(jīng)毒性;推薦使用具有益氣溫經(jīng)、活血通絡(luò)功效的中藥復(fù)方口服或外洗治療CIPN;鼓勵(lì)在臨床中開展高質(zhì)量的臨床研究優(yōu)化中醫(yī)藥治療CIPN方案。

7.2 非藥物療法

7.2.1 運(yùn)動(dòng)鍛煉 近年來運(yùn)動(dòng)鍛煉對CIPN的改善作用越來越受到關(guān)注,通過特定的運(yùn)動(dòng)鍛煉可以改善CIPN患者的感覺及運(yùn)動(dòng)癥狀,這些運(yùn)動(dòng)鍛煉方式包括感覺運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練(SMT)、全身振動(dòng)(WBV)、基于可穿戴傳感器的互動(dòng)運(yùn)動(dòng)適應(yīng)平衡訓(xùn)練方案、漸進(jìn)式步行和阻力鍛煉、耐力和平衡訓(xùn)練、基于游戲的互動(dòng)平衡訓(xùn)練、多模式運(yùn)動(dòng)等[103-108]。專家投票認(rèn)為太極拳、八段錦等養(yǎng)生運(yùn)動(dòng)方法有助于改善CIPN的癥狀,但需要進(jìn)一步的臨床研究。

專家共識(shí)11：基于以上臨床研究結(jié)果及專家投票,推薦運(yùn)動(dòng)鍛煉治療CIPN,強(qiáng)烈建議臨床醫(yī)生指導(dǎo)或告知患者康復(fù)科就診開展適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)鍛煉;推薦有條件的患者練習(xí)太極拳、八段錦等中醫(yī)養(yǎng)生運(yùn)動(dòng)。

7.2.2 針灸 針灸治療CIPN是一種有效的干預(yù)措施,可改善CIPN患者手腳麻木、疼痛及生活質(zhì)量[109-113],常用的穴位有足陽明胃經(jīng)的足三里、豐隆,手陽明大腸經(jīng)的合谷、曲池,足太陰脾經(jīng)的血海、三陰交[114]。近兩項(xiàng)系統(tǒng)評價(jià)也證實(shí)針灸治療可以改善CIPN癥狀,但需要更高級(jí)別、大樣本的證據(jù)[115]。一項(xiàng)對美國腫瘤從業(yè)人員推薦或使用針灸治療CIPN的調(diào)查顯示,有三分之一人接受針灸治療CIPN[116]。

專家共識(shí)12：基于以上臨床研究結(jié)果及專家投票,推薦使用針灸治療CIPN。鼓勵(lì)開展高質(zhì)量的針灸治療CIPN臨床研究。

7.3 不推薦用于CIPN治療的藥物

對于已經(jīng)過Ⅲ期的RCT研究證實(shí)無效的藥物[117-121],本共識(shí)不推薦在臨床實(shí)踐中用于治療CIPN。

專家共識(shí)13：本共識(shí)不推薦使用加巴噴丁、拉莫三嗪、阿米替林、去甲替林、阿米替林相關(guān)外用制劑治療CIPN。

8 CIPN宣教和管理

CIPN影響患者的生活質(zhì)量,尤其是對于接受輔助化療、新輔助化療的早期腫瘤預(yù)后好的患者,影響更為顯著。盡管目前有一些被證明可以預(yù)防或治療CIPN的藥物及非藥物療法,但療效仍不理想,仍有部分患者出現(xiàn)長時(shí)間或永久性的CIPN癥狀。因此,對即將或正在使用可能導(dǎo)致CIPN化療藥物的患者進(jìn)行充分的宣教和精細(xì)化管理十分重要。內(nèi)容包括:①在用藥前充分評估患者有無基礎(chǔ)CIPN、腎功能異常等CIPN高危因素;②參照最新指南、共識(shí),結(jié)合患者的年齡、腫瘤分期為患者制定個(gè)體化化療方案,減少可能會(huì)導(dǎo)致CIPN藥物的累積劑量;③在使用可導(dǎo)致CIPN的化療藥物前,醫(yī)護(hù)人員應(yīng)充分對患者宣教:如在輸注奧沙利鉑前后避免冷刺激,包括進(jìn)食冰冷食物、冷水漱口、呼吸冷空氣、接觸金屬冷物、注意四肢末梢的保暖;④在用藥過程中,及時(shí)地評估CIPN。急性神經(jīng)病變往往是慢性神經(jīng)病變的預(yù)測因素,所以要關(guān)注急性神經(jīng)病變,告知患者早發(fā)現(xiàn)、早報(bào)告;⑤出現(xiàn)CIPN后,應(yīng)注意五防:防跌倒、防磕碰、防燙傷、防凍傷、防銳器傷。同時(shí)給予精細(xì)化管理,應(yīng)根據(jù)CIPN的嚴(yán)重程度及時(shí)調(diào)整用藥方案、同時(shí)給予患者藥物、非藥物綜合干預(yù),避免出現(xiàn)更嚴(yán)重CIPN的風(fēng)險(xiǎn);⑥CIPN是增加跌倒風(fēng)險(xiǎn)的重要因素,尤其是伴有運(yùn)動(dòng)神經(jīng)受損和自主神經(jīng)癥狀的人群。推薦使用Morse跌倒評估量表對患者進(jìn)行跌倒評估,在院期間加強(qiáng)巡視,及時(shí)發(fā)現(xiàn)并滿足患者需求,提供足夠的燈光,將物品放置于患者易取處,保持房間地面清潔干燥,清除病房、床旁和通道障礙,穿著舒適的鞋和衣褲,患者活動(dòng)時(shí)有人陪伴等[4];⑦對于慢性CIPN患者,應(yīng)及時(shí)給予藥物、非藥物干預(yù)。建議多學(xué)科的診治,包括神經(jīng)內(nèi)科、康復(fù)科、中醫(yī)科、心理科等,為患者制定綜合干預(yù)方案,促進(jìn)恢復(fù),避免發(fā)展為不可逆的CIPN或者致殘。

專家共識(shí)14：計(jì)劃使用可能導(dǎo)致CIPN化療藥物的患者應(yīng)做好充分的宣教和精細(xì)化管理,以做到早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)。對于已經(jīng)出現(xiàn)CIPN的患者,建議采用多學(xué)科的干預(yù),以做到早康復(fù),避免嚴(yán)重并發(fā)癥。

利益沖突:

本共識(shí)編寫過程無利益沖突。