湯然 湯稷旸 韓馨瑤 張琳崎 黎曉新 趙明威 曲進鋒

北京大學人民醫(yī)院眼科 北京大學人民醫(yī)院眼視光中心 眼病與視光醫(yī)學研究所 視網(wǎng)膜脈絡膜疾病診治研究北京市重點實驗室 北京大學醫(yī)學部眼視光學院,北京 100044

息肉樣脈絡膜血管病變(polypoidal choroidal vasculopathy,PCV)是新生血管性年齡相關性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nAMD)的一種亞型,主要表現(xiàn)為視網(wǎng)膜色素上皮(retinal pigment epithelium,RPE)下分枝狀血管網(wǎng)(branching vascular network,BVN)息肉樣擴張,導致RPE脫離、滲出和視網(wǎng)膜出血[1-4]。PCV在亞洲人群中尤為常見,據(jù)估計占亞洲nAMD病例的50%[5-6]。PCV的治療方式很多,包括局部激光光凝療法、光動力治療(photodynamic therapy,PDT)、抗血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)單藥治療以及聯(lián)合療法[7]。局部激光光凝治療一般用于中心凹外的息肉。PDT治療雖然可以在1～2年內(nèi)穩(wěn)定甚至改善視力,但長期的視力預后不理想,且有報道可能出現(xiàn)出血、RPE撕裂、脈絡膜萎縮等并發(fā)癥[8-11]。近年來抗VEGF單藥治療已被證明對活動性PCV具有良好的治療效果[12-13]。康柏西普是一種新型融合蛋白,可抑制VEGF-A、VEGF-B和胎盤生長因子表達,在我國已被批準用于nAMD的治療。康柏西普在治療PCV方面也表現(xiàn)出了良好的臨床效果[13-15]。AURORA研究中針對PCV患者的亞組分析顯示,0.5 mg康柏西普治療后1年的息肉消退率為82.6%,最佳矯正視力(best corrected visual acuity,BCVA)平均提高14.4個字母,平均視網(wǎng)膜下液(subretinal fluid,SRF)厚度和色素上皮脫離(pigment epithelial detachment,PED)高度分別減少了111.9和79.3 μm[16-17]。Huang等[18]的研究表明,康柏西普和雷珠單抗在治療6個月時對PCV患者的BCVA改善效果相似,康柏西普組息肉完全消退的患者比例更高。目前仍然缺乏針對PCV患者不同給藥方案治療效果的對比研究。本研究擬比較康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療PCV的不同方案的療效和安全性,以期為臨床上抗VEGF治療PCV的方法選擇提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

采用非隨機對照研究方法,納入2016年10月至2019年1月于北京大學人民醫(yī)院眼科就診的未經(jīng)治療的PCV患者91例91眼,所有患者均符合EVEREST研究[19]中PCV診斷標準,即脈絡膜吲哚菁綠血管造影(indocyanine green angiography,ICGA)的前6 min觀察到典型的結節(jié)狀強熒光區(qū),且同時具備下列表現(xiàn)之一:(1)ICGA可見BVN;(2)結節(jié)狀病變被弱熒光暈包圍;(3)結節(jié)狀病變有異常血管床滋養(yǎng);(4)動態(tài)ICGA可見結節(jié)搏動;(5)眼底檢查可見視網(wǎng)膜下橘紅色隆起病灶;(6)黃斑下大量出血。納入標準:(1)患眼有累及黃斑中心凹的活動性PCV,且既往未經(jīng)治療;(2)開始康柏西普治療后半年內(nèi)未接受過PDT治療,1年內(nèi)未接受過其他抗VEGF治療;(3)患者依從性好,接受試驗的研究方案,能遵照研究方案定期隨訪至少1年。排除標準:(1)有控制不良的高血壓、糖尿病或半年內(nèi)發(fā)生過心腦血管疾病者;(2)口服抗凝藥物者;(3)因各種條件限制不能規(guī)律隨訪者;(4)就診時合并玻璃體交界面疾病或其他可能造成視力下降的視網(wǎng)膜疾病者;(5)就診時黃斑區(qū)存在纖維瘢痕樣改變或RPE撕裂者。納入研究的患者年齡48～84歲,平均(64.2±7.2)歲;男性55例55眼,女性36例36眼。根據(jù)患者意愿為其采取不同的治療方案,并按照治療方案分為3+按需治療(pro re nata,PRN)組56例56眼和3+治療-延長(treat-and-extend,TAE)組35例35眼。2個組基線特征比較差異均無統(tǒng)計學意義(均P>0.05)(表1)。本研究遵循《赫爾辛基宣言》,研究方案經(jīng)北京大學人民醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批文號:2020PHB250-01)。入組患者均自愿簽署知情同意書。

表1 2個組基線特征比較Table 1 Comparison of baseline characteristics between two groups基線特征3+TAE組(N=35)3+PRN組(N=56)t/Z/χ2值P值年齡a(x±s,歲)63.8±7.264.4±7.2-0.6220.535性別b[男/女,n]19/1636/200.9560.343BCVAc[M(Q1,Q3)]64.0(52.3,72.0)64.0(50.0,72.0)-0.2050.838CRTa(x±s,μm)407.4±124.4424.3±138.1-0.9250.443MRTa(x±s,μm)507.7±147.2519.6±159.9-0.5540.562伴有PEDd[n(%)]34(97.1)56(100)-0.385PED高度a(x±s,μm)302.7±173.6335.1±181.3-1.2910.167伴有IRFb[n(%)]23(65.7)42(75.0)0.9100.340伴有SRFb[n(%)]32(91.4)51(91.1)0.0030.953息肉個數(shù)a(x±s,個)3.3±2.53.1±2.2-0.3680.686息肉病灶面積c[M(Q1,Q3),mm2]0.11(0.05,0.18)0.11(0.05,0.21)-0.4090.683BVN面積c[M(Q1,Q3),mm2]3.2(1.4,4.4)2.6(1.3,5.0)-0.3720.710視網(wǎng)膜出血面積c[M(Q1,Q3),mm2]0.00(0.00,0.36)0.00(0.00,0.87)-1.4490.147 注:(a:獨立樣本t檢驗;b:χ2檢驗;c:Mann-Whitney U檢驗;d:Fisher精確檢驗) TAE:治療-延長;PRN:按需治療;BCVA:最佳矯正視力;CRT:中心視網(wǎng)膜厚度;MRT:最大視網(wǎng)膜厚度;PED:色素上皮脫離;IRF:視網(wǎng)膜內(nèi)液;SRF:視網(wǎng)膜下液;BVN:分枝狀血管網(wǎng);-:無數(shù)據(jù) Note:(a:Independent samples t-test;b:χ2 test;c:Mann-Whitney U test;d:Fisher exact test) TAE:treat-and-extend;PRN:pro re nata;BCVA:best corrected visual acuity;CRT:central retinal thickness;MRT:maximum retinal thickness;PED:pigment epithelial detachment;IRF:intraretinal fluid;SRF:subretinal flu-id;BVN:branching vascular networks;-:no data

1.2 方法

1.2.1康柏西普玻璃體內(nèi)注射 所有患者均行康柏西普玻璃體內(nèi)注射治療?；佳圩⑺幥?天均予0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼,每天4次。注射前常規(guī)進行表面麻醉,消毒鋪巾,5%聚維酮碘消毒結膜囊,采用一次性無菌注射器(1 ml)從有晶狀體眼角膜緣后4.0 mm或無晶狀體/人工晶狀體眼角膜緣后3.5 mm處睫狀體平坦部處垂直進入玻璃體腔,注射康柏西普0.5 mg(0.05 ml),結膜囊涂氧氟沙星眼膏后包扎患眼。術后用0.5%左氧氟沙星滴眼液點眼,每天4次,持續(xù)5 d。

1.2.2各組康柏西普治療方案 所有患者均接受每4周1次,連續(xù)3次康柏西普玻璃體內(nèi)注射。在3個月的負荷治療期后,3+PRN組患者每個月進行隨訪,如果病變?nèi)杂谢顒有詣t給予康柏西普注射。3+TAE組患者在3個月的負荷治療期后繼續(xù)接受每個月1次的玻璃體內(nèi)注射,直到活動性病變消失及BCVA保持穩(wěn)定(較最近一次隨訪BCVA下降5個字母以內(nèi)),則將下一次的治療間隔延長2周,最長可延長至12周,如果隨訪過程中再次出現(xiàn)病變活動,治療間隔將縮短2周(最短縮短至每4周1次)。病變活動性判定依據(jù)為BCVA較上次隨訪減少5個字母以上,或光學相干斷層掃描(optical coherence tomography,OCT)影像顯示有視網(wǎng)膜內(nèi)液(intra-retinal fluid,IRF)或SRF,或眼底出現(xiàn)新的出血。所有患者在隨訪過程中由隨訪醫(yī)生評估決定是否需要行PDT補救治療。

1.2.3眼科一般檢查 患眼在基線和隨訪時接受的眼科檢查包括:采用ETDRS視力表測量BCVA;采用非接觸眼壓計(CT800,日本Topcon公司)測量眼壓;采用裂隙燈顯微鏡(SL-D2,日本Topcon公司)檢查眼前節(jié)及眼底;采用間接檢眼鏡(Super Field,美國Volk Optical公司)擴瞳后檢查眼底;采用眼底照相機(FF450plus,美國Carl Zeiss Meditec公司)行彩色眼底照相;分別采用HRA+OCT儀(德國Heidelberg Engineering公司)和CIRRUS HD-OCT儀(美國Carl Zeiss Meditec公司)測量視網(wǎng)膜斷層形態(tài)指標和新生血管相關指標;采用造影儀(HRA2,德國Heidelberg Engineering公司)行熒光素眼底血管造影(fundus fluorescein angiography,FFA)和ICGA檢查。

1.2.4隨訪及評估指標 所有患者的隨訪時間為1年,患者每月接受隨訪1次。收集2個組患眼基線及隨訪過程中的BCVA、黃斑中心視網(wǎng)膜厚度(central retinal thickness,CRT)、最大視網(wǎng)膜厚度(maximum retinal thickness,MRT)、PED高度、脈絡膜息肉樣病灶數(shù)量及面積、視網(wǎng)膜出血面積和BVN面積等指標,比較2個組治療后1年各指標變化值是否有顯著差異,指標變化值為治療后1年時數(shù)值減基線數(shù)值;統(tǒng)計2個組在治療后1年內(nèi)的治療間隔時間及治療次數(shù)。CRT定義為黃斑中心凹處內(nèi)界膜與Bruch膜之間的距離;MRT定義為經(jīng)過黃斑掃描區(qū)域內(nèi)視網(wǎng)膜隆起最高處內(nèi)界膜與Bruch膜之間的距離;PED高度定義為RPE脫離區(qū)域內(nèi)RPE最高點與Bruch膜之間的距離。CRT、MRT、PED高度、脈絡膜息肉樣病灶數(shù)量及面積、視網(wǎng)膜出血面積和BVN面積均由同一檢查醫(yī)生在不了解治療方案的情況下采用眼底圖像采集設備自帶軟件內(nèi)置工具進行手動測量。

1.3 統(tǒng)計學方法

2 結果

2.1 2個組患眼隨訪期間視力改善幅度比較

基線時所有患眼BCVA為64.0(50.5,72.0)個字母。3次治療后,3+PRN組和3+TAE組BCVA分別改善了5.0(0.0,11.5)和5.0(1.0,10.0)個字母,組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.139,P=0.889)。隨訪1年時,3+PRN組和3+TAE組BCVA分別改善了5.0(-2.0,15.0)和6.0(-1.0,14.0)個字母,組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.352,P=0.725)。接受PDT治療的患者負荷期治療后BCVA較基線時提高了0.5(-3.0,4.0)個字母,隨訪1年時BCVA較基線下降了6.6(3.5,9.0)個字母。

2.2 2個組不同BCVA改變程度眼數(shù)比較

隨訪1年時,3+PRN組有14眼BCVA較基線提高了≥15個字母,占25.0%;6眼提高了10～14個字母,占10.7%;8眼提高了5～9個字母,占14.3%。3+TAE組8眼BCVA較基線提高了≥15個字母,占22.9%;4眼提高了10～14個字母,占11.4%;8眼提高了5～9個字母,占22.9%。3+PRN組和3+TAE組分別有4眼和2眼視力減少≥15個ETDRS字母,分別占7.1%和5.7%。2個組不同BCVA改善程度眼數(shù)比較差異無統(tǒng)計學意義(χ2=1.183,P=0.757)。

2.3 2個組視網(wǎng)膜OCT測量相關指標變化量比較

隨訪1年時,3+PRN組和3+TAE組CRT分別下降了84.3(14.9,167.0)和84.0(17.0,163.3)μm,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.145,P=0.885)。3+PRN組和3+TAE組MRT分別下降了114.0(19.0,211.1)和119.5(23.5,239.5)μm,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.529,P=0.597)。3+PRN組和3+TAE組PED高度較基線分別下降了66.5(11.0,218.7)和57.0(8.87,140.3)μm,差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.985,P=0.325)。

2.4 2個組患眼治療后息肉樣病變變化情況比較

隨訪1年時,3+PRN組息肉樣病變數(shù)量由基線時的(3.1±2.2)個減少至(1.0±0.8)個,息肉樣病變面積由0.11(0.05,0.21)mm2降至0.03(0.00,0.15)mm2;3+TAE組息肉樣病變數(shù)量由(3.3±2.5)個減少至(1.0±0.9)個,息肉樣病變面積由0.11(0.05,0.18)mm2降至0.03(0.00,0.13)mm2,組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(Z=-0.502,P=0.616;Z=-0.300,P=0.764)。3+PRN組息肉樣病變完全消退者26例,占46.4%,部分消退者13例,占23.2%,息肉增加者10例,占17.8%,數(shù)量無變化者7例,占12.5%;3+TAE組息肉樣病變完全消退者16例,占45.7%,部分消退者9例,占25.7%,息肉增加者5例,占14.3%,數(shù)量無變化者5例,占14.3%,2個組間比較差異無統(tǒng)計學意義(Z=-0.047,P=0.963)。典型的息肉樣病變完全消退的病例如圖1所示。

圖1 1例65歲男性左眼息肉樣病變完全消退的多模式影像 A:基線時OCT圖像 可見局部PED尖峰樣凸起(三角)和SRF (星號) B:基線時ICGA圖像 可見息肉樣病變位置(箭頭),與圖A相對應 C:基線時FFA圖像 可見SRF區(qū)域局部高熒光 D:隨訪1年后OCT圖像 可見PED尖峰樣凸起高度較基線時下降,SRF消失 E:隨訪1年后ICGA圖像 可見息肉樣病變較基線明顯消退 F:隨訪1年FFA圖像 可見較基線時出現(xiàn)新的熒光滲漏(白圈),考慮因SRF消失后病灶顯示更加清楚所致

2.5 2個組患眼治療后BVN面積和視網(wǎng)膜出血面積變化比較

隨訪1年時,3+PRN組BVN面積由基線時的2.6(1.3,5.0)mm2增加至3.8(1.9,6.4)mm2,視網(wǎng)膜出血面積由0.00(0.00,0.87)mm2減少至0.00(0.00,0.10)mm2;3+TAE組BVN面積由3.2(1.4,4.4)mm2增加至3.4(1.9,5.8)mm2,視網(wǎng)膜出血面積由0.00(0.00,0.36)mm2減少至0.00(0.00,0.08)mm2;組間BVN面積變化值和視網(wǎng)膜出血面積變化值比較差異均無統(tǒng)計學意義(Z=-0.265,P=0.791;Z=-1.243,P=0.214)。

2.6 2個組患眼平均接受玻璃體內(nèi)注射次數(shù)、隨訪次數(shù)比較

隨訪1年時,3+PRN組平均注射次數(shù)為(7.6±0.9)次,明顯少于3+TAE組的(8.4±2.0)次,差異有統(tǒng)計學意義(t=2.432,P=0.019)。隨訪1年內(nèi),3+PRN組平均隨訪次數(shù)為(11.3±1.5)次,明顯多于3+TAE組的(10.1±1.7)次,差異有統(tǒng)計學意義(t=3.403,P=0.001)。3+TAE組患眼負荷治療期后有17.1%(6/35)的患眼治療間隔延長至12周,48.5%(17/35)的患眼治療間隔延長至8周及以上,平均最大延長間隔時間為(9.5±2.0)周。

2.7 并發(fā)癥情況

隨訪期間2個組共有18眼接受挽救性PDT,占19.8%,其中3+PRN組10眼,3+TAE組8眼。3+PRN組的10眼患眼中,4眼出現(xiàn)非出血引起的BCVA較基線下降≥15個字母;4眼OCT顯示持續(xù)性積液,且CRT較基線增加≥100 μm;2眼彩色眼底照相顯示視網(wǎng)膜出血面積較前一次隨訪增加≥2視盤直徑范圍。3+TAE組的8眼患眼中,4眼出現(xiàn)非出血引起的BCVA較基線下降≥15個字母;3眼OCT顯示持續(xù)性積液,且CRT較基線增加≥100 μm;1眼彩色眼底照相顯示視網(wǎng)膜出血面積較前一次隨訪增加≥2視盤直徑范圍。

3 討論

PCV作為AMD的一種亞型,其發(fā)病機制尚未完全清楚。已有研究結果證實PCV患眼的房水、RPE細胞和CNV中VEGF水平明顯升高[19-20]。近年來大量的臨床試驗也證實玻璃體內(nèi)注射抗VEGF藥物對PCV具有良好的療效,盡管在某些情況下可能需要接受額外的PDT治療[21]。既往研究認為康柏西普治療PCV具有良好的臨床前景[16-17,22],但這些研究的樣本量均未超過60例,且多為單臂研究或3+PRN方案的回顧性研究。本研究針對PCV不同的抗VEGF治療方案進行了對比研究,對臨床工作中PCV患者治療方案的選擇具有一定的借鑒意義。

本研究結果顯示,3+PRN方案和3+TAE方案治療1年時BCVA改善情況相近,而3+TAE組接受的注射次數(shù)較3+PRN組多,但隨訪次數(shù)較3+PRN組少;在3+TAE組患者中,多數(shù)患者的治療間隔可延長至2個月及以上,表明了3+TAE方案可以減少患者的就診次數(shù),提高患者的治療依從性。過去針對nAMD的研究證明,與3+PRN方案相比,3+TAE方案可以保證較高的治療次數(shù)和較低的隨訪次數(shù),提高患者的依從性,已有成為首選方案的趨勢[23-26]。多項研究表明,采用TAE方案進行阿柏西普單藥治療也適用于PCV患者[27-29]。在PLANET研究中,PCV患者從第2年起采用TAE方案接受阿柏西普治療,第2年時有41.2%(60/145)患者的治療間隔延長至超過12周,BCVA提升超過10個字母[30]。在ALTAIR研究中,90例接受阿柏西普治療的PCV患者第2年的BCVA提升了3.7～4.9個字母,每次延長2周的患者中有54.3%患者最大治療間隔≥12周[27]。Teo等[29]報道,40例PCV患者在接受阿柏西普治療12個月后BCVA增加了8.1個字母,47.2%患者的治療間隔延長至≥12周。本研究中治療間隔延長至12周的患者比例為18.3%,低于既往研究,分析其原因,首先可能由于各研究入組患者的基線特征存在差異,難以直接進行對比;其次各研究中注射的藥物和劑量存在差異,可能導致療效存在差異;同時,本研究隨訪時間為1年,既往研究中部分隨訪時間達到2年,隨訪時長可能導致本研究中治療間隔延長至12周的患者比例較低,未來可對這些患者進一步隨訪從而得到長期隨訪中治療間隔延長患者的比例。

本研究中,有18眼在抗VEGF治療6個月至1年期間接受了1次PDT治療,這些患者在隨訪1年時BCVA較基線水平下降,是由于患者本身病情較重,還是由于PDT治療后視力下降的風險導致,尚需進一步驗證。由于這部分患者聯(lián)合PDT的時間均在抗VEGF治療后6個月以上,對于某些患者是否存在聯(lián)合治療滯后的因素導致病情惡化,尚有待于進行進一步嚴格設計的前瞻對照性研究。針對不同基線特征的患者制定不同的PDT干預時機也值得進一步研究。

對于PCV患者,息肉消退率是評價治療效果的另一個重要指標。在EVEREST研究中,雷珠單抗3+PRN治療第1年息肉完全消退率為34.7%,第2年為26.7%[31]。在PLANET研究中,阿柏西普3+Q8W組(每8周接受一次治療)治療第1年息肉完全消退率為38.9%,聯(lián)合PDT組為44.8%[13]。其他一些小樣本量的研究報道抗VEGF單藥治療的息肉消退率在55%～69%[28,32]。在ATLANTIC研究中,阿柏西普TAE組治療1年后息肉完全消退率為77%[29]。國內(nèi)已有許多研究證明康柏西普單藥治療與阿柏西普具有接近的息肉消退率。在AURORA亞組分析中報告康柏西普負荷期治療后息肉完全消退率為46.4%,采取PRN方案治療1年息肉完全消退率為56.5%[17]。另外幾項研究顯示康柏西普采用3+PRN方案治療1年時息肉完全消退率為44%～64%[14,33]。Huang等[18]報道,康柏西普組第6個月時息肉完全消退率顯著高于雷珠單抗組(47.7% vs.28.6%)。在本研究中,3+PRN組與3+TAE組在隨訪1年時的息肉消退率差異無統(tǒng)計學意義,與既往研究結果類似。

本研究結果還顯示,隨訪1年后,2個組患眼的PED高度均有所下降,但下降幅度小于MRT和CRT,這與既往報道抗VEGF治療對于PED特別是PCV中常見的出血性PED效果較差相一致[34]。2個組中BVN的面積測量值均有所增加,這可能與治療后視網(wǎng)膜出血逐漸吸收,被出血掩蓋的BVN逐漸顯露出來有關。另外,既往研究也提出抗VEGF治療雖然能減輕視網(wǎng)膜水腫,控制病變的活動性,但是并不能很好地消退BVN,隨著隨訪時間的延長,這些BVN可能再次活動或者在末端重新出現(xiàn)息肉狀病變,導致PCV復發(fā)[35-36]。

本研究存在一定的局限性:首先,本研究沒有設定嚴格的PDT補救標準,因此很難針對PDT補救進行必要性和有效性的評價;其次,沒有評價抗VEGF藥物治療后脈絡膜厚度的變化,也沒有進行OCTA等檢查;再次,隨訪時間相對較短,PCV患者往往需要較長時間的隨訪,在今后的前瞻性研究中希望能延長隨訪時間,得到更全面的數(shù)據(jù)。此外,本研究納入樣本量較少,今后仍需進行大樣本量、優(yōu)化設計和長期隨訪的前瞻性研究以驗證本研究的結果。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明湯然:參與研究實施、數(shù)據(jù)收集和統(tǒng)計分析、論文撰寫及修改;湯稷旸:參與研究指標的測量和數(shù)據(jù)分析、論文修改;韓馨瑤、張琳崎:參與部分研究指標的檢查、數(shù)據(jù)收集整理及分析、論文修改;黎曉新、趙明威:參與選題、研究設計、論文智力性內(nèi)容的修改;曲進鋒:參與選題、研究設計、試驗實施、數(shù)據(jù)分析和論文智力性內(nèi)容修改和定稿