梁海萍,吳君琳,陳麗麗,沈勇剛

廣東藥科大學(xué)附屬第一醫(yī)院，廣東 廣州 510080

銀屑病是一種遺傳與環(huán)境共同作用誘發(fā)的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、炎癥性、系統(tǒng)性疾病，其病因涉及遺傳、免疫、環(huán)境等多種因素，通過(guò)以T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)為主，多種免疫細(xì)胞共同參與的免疫反應(yīng)引起角質(zhì)形成細(xì)胞過(guò)度增殖或關(guān)節(jié)滑膜細(xì)胞與軟骨細(xì)胞發(fā)生炎癥[1]。目前銀屑病患病率不斷升高，流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，中國(guó)銀屑病發(fā)病率約為0.47%，現(xiàn)有超過(guò)700 萬(wàn)銀屑病患者，73%的患者因銀屑病而降低工作效率，中重度銀屑病患者中，失業(yè)率更是高達(dá)48%，銀屑病給社會(huì)的負(fù)擔(dān)不容小覷，1 項(xiàng)對(duì)銀屑病和銀屑病關(guān)節(jié)炎的跨國(guó)研究顯示：57%使用傳統(tǒng)口服治療藥的患者和45%使用生物制劑的患者，因?yàn)樗幬锇踩浴⒛褪苄曰蛴行缘葐?wèn)題而停止治療[2]。

阿普米司特作為一款口服小分子制劑，能夠特異性抑制磷酸二酯酶-4（PDE-4），并通過(guò)升高細(xì)胞內(nèi)對(duì)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平、抑制白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-8 和腫瘤壞死因子（TNF）的產(chǎn)生來(lái)調(diào)節(jié)免疫系統(tǒng)，進(jìn)而達(dá)到治療和控制銀屑病癥狀的目的[3-4]。阿普米司特2014 年3 月在美國(guó)批準(zhǔn)上市，2021 年8 月，國(guó)家藥品監(jiān)督局正式批準(zhǔn)其用于治療符合光療或系統(tǒng)治療指征的中度重度斑塊狀銀屑病的成人患者，2023 年1 月，該藥成功進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。阿普米司特作為我國(guó)首個(gè)獲批的銀屑病口服小分子靶向藥物，極大豐富了銀屑病患者的選擇。該藥在我國(guó)上市時(shí)間較短，進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保后，臨床的使用也會(huì)不斷增加，但是目前對(duì)阿普米司特的安全性研究較少，為了盡早識(shí)別相關(guān)的不良事件（ADE），故有必要對(duì)其相關(guān)安全信息進(jìn)行挖掘和分析。美國(guó)食品藥品管理局（FDA）不良事件報(bào)告系統(tǒng)（FAERS）屬于自發(fā)呈報(bào)系統(tǒng)的數(shù)據(jù)，可以公開(kāi)提供FDA 關(guān)于藥品、治療性生物制品相關(guān)安全報(bào)告和個(gè)案安全報(bào)告的數(shù)據(jù)，有助于對(duì)藥物警戒信息進(jìn)行深入的挖掘?；诖耍狙芯坷肍AERS 相關(guān)數(shù)據(jù)對(duì)阿普米司特藥物的ADE 報(bào)告數(shù)據(jù)進(jìn)行信號(hào)進(jìn)行挖掘和分析，以期為該藥的臨床安全使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

本研究數(shù)據(jù)來(lái)自美國(guó)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，該數(shù)據(jù)庫(kù)是公開(kāi)發(fā)布的數(shù)據(jù)，每季度更新1 次，收集了不同地區(qū)人員上報(bào)的ADE 報(bào)告數(shù)據(jù)。收集該數(shù)據(jù)庫(kù)2014 年第1 季度—2023 年第3 季度共39 個(gè)季度的ADE 報(bào)告數(shù)。

1.2 數(shù)據(jù)獲取

本研究利用Openvigil 2.1 數(shù)據(jù)平臺(tái)對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行提取和篩選，以阿普米司特通用名“apremilast”、商品名“otezla”為主題詞系統(tǒng)檢索FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)，收集2014 年1 月1 日—2023 年9 月30 日的ADE報(bào)告。剔除重復(fù)、非藥物或者藥物名稱不確定的ADE 報(bào)告，收集和納入ADE 報(bào)告的呈報(bào)時(shí)間、患者性別和年齡、呈報(bào)國(guó)家等信息，同時(shí)提取目標(biāo)藥物為主要懷疑的安全數(shù)據(jù)。使用《國(guó)際醫(yī)學(xué)用語(yǔ)詞典》（MedDRA）（26.0 版）中ADE 術(shù)語(yǔ)集中的首選系統(tǒng)器官分類（SOC）和首選術(shù)語(yǔ)（PT）對(duì)ADE報(bào)告進(jìn)行分類和描述。此外，為減少適應(yīng)證偏倚，本研究將阿普米司特適應(yīng)證相關(guān)PT從分析中刪除。

1.3 數(shù)據(jù)挖掘分析

本研究采用比值失衡法中的報(bào)告比值比（ROR）法和貝葉斯可信區(qū)間遞進(jìn)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)（BCPNN）法2 種方法來(lái)研究藥物與ADE 之間的關(guān)聯(lián)[5]。2 種方法均以四格表法（表1）進(jìn)行計(jì)算，獲得相應(yīng)的ROR 值和IC025 值（表2），ROR 法計(jì)算ROR 值和95%置信區(qū)間（CI），當(dāng)目標(biāo)藥品的目標(biāo)ADE 報(bào)告≥3 例，且ROR 的95% CI 下限＞1，則認(rèn)為檢出1 個(gè)可疑信號(hào)；采用BCPNN 法計(jì)算信息成分（IC）值95%CI 下限（IC025）值，當(dāng)IC025＞0，則提示出1 個(gè)可疑信號(hào)，當(dāng)ROR 法和BCPNN法同時(shí)檢測(cè)出信號(hào)，則為本研究確定的信號(hào)。

表1 比例失衡法的四格表Table 1 Four-cell table of the proportional imbalance method

表2 ROR 和BCPNN 法的計(jì)算公式與閾值Table 2 Calculation formulas and thresholds of ROR and BCPNN methods

2 結(jié)果

2.1 ADE 報(bào)告構(gòu)成情況

2014 年第1 季度—2023 年第3 季度，以阿普米司特為首要懷疑藥物有關(guān)的ADE 報(bào)告有70 075份，阿普米司特ADE 報(bào)告年度分布情況見(jiàn)圖1。2014—2019 年ADE 報(bào)告數(shù)量逐年上升，2019 年之后，報(bào)告數(shù)有所波動(dòng)，但總體處于減少狀態(tài)。

圖1 阿普米司特ADE 報(bào)告的年度分布Fig.1 Annual distribution of apremilast ADE reports

70 075 份報(bào)告主要來(lái)自于美國(guó)（67 611 份，96.5%），其次是加拿大（583 份，0.8%）、日本（472份，0.7%）；在性別構(gòu)成上（性別信息缺失除外），女性（43 011 例，61.4%），男性（23 754 例，33.9%）；在登記的年齡信息的ADE 報(bào)告中（排除不清楚年齡），18～65 歲的人群居多（24 262 份，34.6%）；關(guān)于結(jié)局（排除未提及結(jié)局），主要以住院和延長(zhǎng)住院的結(jié)局為主（3 091 份，4.4%），見(jiàn)表3。

表3 阿普米司特ADE 報(bào)告的基本情況Table 3 Basic information on the apremilast report

2.2 信號(hào)檢測(cè)結(jié)果

按照閾值標(biāo)準(zhǔn)，共篩選風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)70 個(gè)，阿普米司特按報(bào)告數(shù)和信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的PT 見(jiàn)表4、5。

表4 阿普米司特頻次排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 4 Risk signals of the top 20 apremilast frequency rankings

表5 阿普米司特信號(hào)強(qiáng)度排名前20 位的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)Table 5 Top 20 risk signals in the signal strength ranking of apremilast

本研究共挖掘到的SOC 涉及12 個(gè)SOC，以胃腸系統(tǒng)疾病的所包含的總例數(shù)最多（29 430 例），其次為各類神經(jīng)系統(tǒng)疾?。? 964 例），涉及的報(bào)告信號(hào)數(shù)最多為胃腸系統(tǒng)疾?。?7 個(gè)），其次為感染及侵染類疾?。?6 個(gè)），見(jiàn)表6。

表6 阿普米司特ADE 報(bào)告累及系統(tǒng)的信號(hào)結(jié)果Table 6 Signal results of the system involved in the apremilast ADE report

3 討論

3.1 阿普米司特ADE 構(gòu)成情況分析

根據(jù)阿普米司特ADE 報(bào)告的年度分布數(shù)據(jù)可知，2014 年在美國(guó)上市，之后5 年內(nèi)報(bào)告數(shù)逐漸增加，在2019 年達(dá)到高峰（12 810 例），這可能因?yàn)殡S著藥物上市時(shí)間延長(zhǎng)，其在臨床上的使用越來(lái)越廣泛，使得ADE 報(bào)告數(shù)迅速增加，2019—2023 年ADE 報(bào)告數(shù)量基本處于下降的狀態(tài)。本研究所納入ADE 報(bào)告主要來(lái)源于美國(guó)，其他國(guó)家地區(qū)的較少。ADE 報(bào)告主要發(fā)生于成年人，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的銀屑病的人群都是成年患者，這和本研究的結(jié)果一致，并且有研究表明2/3 的患者基本在40 歲以前發(fā)病[1]。

3.2 風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)挖掘結(jié)果

本研究同時(shí)使用ROR 法和BCPNN 法進(jìn)行信號(hào)挖掘，共挖掘出70 個(gè)風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)，涉及12 種SOC，報(bào)告較多的是胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)疾病、精神病類、感染及侵染類疾病，PT 報(bào)告頻次較多的涉及腹瀉、惡心、頭痛、腹部不適等，信號(hào)較強(qiáng)的是緊張性頭痛、腹瀉等，發(fā)現(xiàn)的信號(hào)基本和藥品說(shuō)明書一致；此外，發(fā)現(xiàn)38 個(gè)藥品說(shuō)明書未載明的ADE，如病毒性胃腸炎、痛風(fēng)、膽囊病變、上呼吸道充血等，臨床應(yīng)予重視。

3.2.1 阿普米司特與胃腸道事件 腹瀉、惡心和嘔吐等胃腸道系統(tǒng)疾病是阿普米司特頻數(shù)發(fā)生較多和也是信號(hào)較強(qiáng)的ADE，與阿普米司特說(shuō)明書和已發(fā)布的臨床試驗(yàn)[6]所報(bào)告的一致。阿普米司特使用后出現(xiàn)腹瀉，是因其會(huì)導(dǎo)致小腸隱窩細(xì)胞內(nèi)對(duì)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平升高，從而激活氯離子通道，激活的氯離子通道促進(jìn)液體分泌到腸腔，導(dǎo)致消化產(chǎn)物稀釋和水樣腹瀉發(fā)生，腹瀉在4 周內(nèi)緩解，這可能是由于小腸隱窩細(xì)胞中其他磷酸二酯酶代償上調(diào)的作用[7-8]。阿普米司特引起輕度和中度腹瀉，可以少食多餐或限制其他可能引起腹瀉的食物攝入，無(wú)效情況下可以使用其他藥物治療[9]；惡心、嘔吐由于該藥對(duì)PDE 抑制作用引起的，這些癥狀都是輕微的，患者可以忍受，因此很少導(dǎo)致停藥，當(dāng)嚴(yán)重時(shí)可對(duì)其對(duì)癥治療，同時(shí)視情況調(diào)整阿普米司特劑量[10]。除此之外，本研究檢測(cè)到說(shuō)明書未提及到的ADE，如腸胃氣脹、腸易激綜合征、緊急排便感等新的胃腸道ADE，在臨床上也應(yīng)引起關(guān)注。

3.2.2 阿普米司特與頭痛事件 頭痛、偏頭痛等神經(jīng)系統(tǒng)疾病也是頻數(shù)較多和信號(hào)較強(qiáng)的ADE 信號(hào)，如頭痛有7 157 例、偏頭痛616 例、緊張性頭痛133例等，且緊張性頭痛、頭痛和竇性頭痛是信號(hào)強(qiáng)度前20 位的ADE。但該藥引起頭痛的機(jī)制目前仍然不清楚。

3.2.3 阿普米司特與抑郁自殺事件 本研究中阿普米司特檢測(cè)出較多的抑郁、抑郁癥狀、自殺性想法等信號(hào)，藥品說(shuō)明書提出998 例患者服用阿普米司特有10 例（1.0%）報(bào)告抑郁情緒或抑郁，同時(shí)有隊(duì)列研究也發(fā)現(xiàn)沒(méi)有抑郁史的患者出現(xiàn)了輕微的抑郁癥狀[11]。另外本研究發(fā)現(xiàn)較為嚴(yán)重的自殺性想法和自殺型抑郁的信號(hào)，雖然這種風(fēng)險(xiǎn)并不常見(jiàn)，但自殺的想法和行為與使用阿普米司特之間存在因果關(guān)系[12-13]，提示醫(yī)護(hù)人員在使用時(shí)應(yīng)該考慮到這樣風(fēng)險(xiǎn)，特別是針對(duì)有精神病史或者接受可能引起精神病癥狀藥物治療的患者，應(yīng)關(guān)注患者長(zhǎng)期服藥過(guò)程中的情緒變化，避免嚴(yán)重的ADE 發(fā)生。

3.3 新的ADE 信號(hào)

3.3.1 阿普米司特與感染及侵染類疾病 在感染及侵染類疾病中，本研究挖掘出新的ADE 信號(hào)如潛伏性結(jié)核，但有研究發(fā)現(xiàn)阿普米司特與銀屑病或銀屑病關(guān)節(jié)炎患者帶狀皰疹、丙型肝炎或潛伏性結(jié)核病再激活的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)度不大[14]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，與口服藥甲氨蝶呤相比，阿普米司特使用者的嚴(yán)重感染率也是顯著降低[15]，但是在本研究中發(fā)現(xiàn)其是陽(yáng)性信號(hào)，所以在臨床使用時(shí)應(yīng)該要注意潛伏性結(jié)核與該藥的關(guān)聯(lián)性。關(guān)于藥品說(shuō)明書未提及的其他感染疾病，如耳部感染、病毒性胃腸炎、前列腺感染等，在臨床工作中應(yīng)該注意其發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，以免造成不良影響。

3.3.2 阿普米司特與肝腎疾病 本研究發(fā)現(xiàn)藥品說(shuō)明書未載明腎臟和肝膽疾病的腎結(jié)石、膽囊病變等信號(hào)，目前尚無(wú)數(shù)據(jù)證明阿普米司特與二者之間的關(guān)系性，但是其檢測(cè)出來(lái)是陽(yáng)性信號(hào)，并且檢測(cè)到的例數(shù)較多，臨床上使用應(yīng)該考慮到該部分ADE，以評(píng)估其是否對(duì)患者的安全或健康有不利影響。關(guān)于腎臟和泌尿系統(tǒng)，研究表明，腎功能不全的病人在使用阿普米司特時(shí)，該藥在這些嚴(yán)重腎功能損害患者中的藥代動(dòng)力學(xué)特征表明，其消除速度明顯較慢容易蓄積，發(fā)生ADE 的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)增加[16]，所以對(duì)于腎臟功能損傷的患者應(yīng)該調(diào)整劑量。

3.3.3 其他 除了以上信號(hào)，本研究也挖掘出一些新的ADE 信號(hào)，如結(jié)核分枝桿菌復(fù)合檢測(cè)陽(yáng)性、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶異常、C 反應(yīng)蛋白異常等，這些事件雖與藥物使用的因果關(guān)系還待進(jìn)一步確定，但在臨床治療中，關(guān)注患者這些檢查指標(biāo)是很有必要的。關(guān)于角化棘皮瘤、皮膚鱗狀細(xì)胞癌2個(gè)腫瘤ADE信號(hào)，藥品說(shuō)明書未明確這些腫瘤的發(fā)生率，但研究表明銀屑病患者患鱗狀細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)較高，特別是一些接受過(guò)光化學(xué)療法（PUVA）和環(huán)孢素治療，長(zhǎng)期的PUVA 或紫外線光療法（UVB）治療也會(huì)導(dǎo)致大量的角化棘皮瘤[17]，這2 個(gè)信號(hào)可能與之前接受的其他治療有關(guān)。

4 結(jié)論

本研究通過(guò)對(duì)FAERS 數(shù)據(jù)庫(kù)收集的阿普米司特ADE 數(shù)據(jù)進(jìn)行挖掘分析后發(fā)現(xiàn)，阿普米司特導(dǎo)致的ADE 涉及胃腸系統(tǒng)疾病、各類神經(jīng)系統(tǒng)、感染及侵襲類疾病，除了現(xiàn)有說(shuō)明書記載的ADE 外，補(bǔ)充了說(shuō)明書未出現(xiàn)的ADE，提示臨床上關(guān)注該藥的ADE，為藥物安全有效應(yīng)用提供客觀材料。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突