趙慶亞 劉歆 上海市醫(yī)療器械化妝品審評核查中心 （上海 200020）

內(nèi)容提要： 近年來，以二代測序、流式細(xì)胞及質(zhì)譜技術(shù)為代表的實(shí)驗(yàn)室自建項目已在臨床檢測中得到普遍應(yīng)用，并在罕見病的臨床診療及腫瘤的精準(zhǔn)治療中發(fā)揮重要作用，但該模式涉及的醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制體外診斷試劑在現(xiàn)有監(jiān)管法規(guī)層面處于模糊地帶，安全性和有效性也存在一定風(fēng)險。文章研究了國內(nèi)外醫(yī)療機(jī)構(gòu)自建項目的監(jiān)管歷史和現(xiàn)狀，通過我國與美國、歐盟實(shí)驗(yàn)室自建項目的對比，從不同角度分析國內(nèi)外相關(guān)監(jiān)管制度沿革，以期在政策環(huán)境和可行性的基礎(chǔ)上，為我國進(jìn)一步完善醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室自建項目的監(jiān)管提供參考。

實(shí)驗(yàn)室自建項目（Laboratory Developed Test，LDT）包括實(shí)驗(yàn)室自建檢測方法學(xué)和自行研制使用體外診斷試劑（以下簡稱自制試劑），多以分子和蛋白組學(xué)技術(shù)為基礎(chǔ)。LDT目前的應(yīng)用場景主要集中在兩個方面：一是國際公認(rèn)有7000余種罕見病，因涉及的患者人群數(shù)量少，診斷試劑臨床研究周期長，商業(yè)化價值不高，難以獲得商品化診斷試劑，需要實(shí)驗(yàn)室自建項目；二是伴隨個體化醫(yī)療需求的日益增長，臨床診療指南更新快，腫瘤靶向藥物選擇及疾病風(fēng)險預(yù)測等所需的檢測指標(biāo)迭代迅速，加之高通量基因測序技術(shù)的出現(xiàn)，使得基因突變檢測趨向多基因（數(shù)十到數(shù)百）轉(zhuǎn)變，商品化試劑產(chǎn)品難以快速注冊及上市，需要實(shí)驗(yàn)室自建項目。

目前，我國對LDT的概念及范圍尚無明確的定義和界定，較為認(rèn)可的定義為：由醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、制備驗(yàn)證的體外診斷檢測項目，包括檢測方法和試劑，使用范圍僅為本實(shí)驗(yàn)室，且不得作為商品出售[1,2]。鑒于以上特點(diǎn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室發(fā)展和選擇LDT最常見的原因是市場上沒有診斷某些疾病的商品化試劑，不同于商品化的體外診斷試劑產(chǎn)品需要較長的注冊周期（通常為3～5年），醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑在通過立項、研發(fā)驗(yàn)證后即可申請進(jìn)入臨床應(yīng)用，可以在第一時間解決臨床問題。

我國于2016年啟動“精準(zhǔn)醫(yī)療計劃”，旨在從疾病快速、準(zhǔn)確的診斷、有效治療、病情監(jiān)測和控制疾病蔓延等全方面提升我國綜合醫(yī)療水平。為配合精準(zhǔn)醫(yī)療計劃，進(jìn)一步推動醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)高質(zhì)量發(fā)展，貫徹落實(shí)將上海市打造為生物醫(yī)藥自主創(chuàng)新高地的決策部署，上海市已逐步推進(jìn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)自建項目的臨床研究應(yīng)用，但其中醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑存在法規(guī)適用性、預(yù)期用途、分類界定、試劑來源、產(chǎn)品實(shí)現(xiàn)質(zhì)量控制、風(fēng)險評價等均不明確的問題，給監(jiān)管部門帶來巨大挑戰(zhàn)。本文擬從醫(yī)療機(jī)構(gòu)自建項目的政策環(huán)境、現(xiàn)狀、需求出發(fā)，結(jié)合國內(nèi)外監(jiān)管歷史和現(xiàn)狀，討論并提出政策建議，以期進(jìn)一步推動本市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自建項目的健康發(fā)展。

1.我國實(shí)驗(yàn)室自建項目的發(fā)展現(xiàn)狀與面臨的問題

早在2013年9月，由原國家衛(wèi)生計生委醫(yī)政管理局批準(zhǔn)成立“國家衛(wèi)生計生委個體化醫(yī)學(xué)檢測試點(diǎn)單位”，旨在運(yùn)用基因檢測技術(shù)進(jìn)行藥物效應(yīng)的個體化差異分析及個體罹患特定疾病的風(fēng)險評估，對于實(shí)驗(yàn)室自行開發(fā)和建立的個體化醫(yī)學(xué)檢測項目，需要實(shí)驗(yàn)室開展驗(yàn)證、先期試行及評價，即早期的LDT試點(diǎn)[3]?；驒z測分析所涉及的儀器設(shè)備、試劑多數(shù)未取得醫(yī)療器械許可證，商品化試劑盒注冊周期長，成本高昂，從臨床需求來看，亟需開發(fā)實(shí)驗(yàn)室自建檢測項目。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報道，上海市目前開展LDT的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中，主要以分子診斷、流式細(xì)胞和蛋白質(zhì)譜技術(shù)為主，其中使用分子診斷技術(shù)最多，占73.55%，質(zhì)譜技術(shù)次之，占20.65%，流式細(xì)胞技術(shù)占4.35%，其他技術(shù)占3.98%（部分檢測項目同時涉及多項技術(shù)）。據(jù)統(tǒng)計，上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室開展自建檢測項目數(shù)為302項，年檢測量達(dá)到823135例[4]。目前，衛(wèi)健委針對開展LDT的上海市臨床檢測實(shí)驗(yàn)室，在人員資質(zhì)、實(shí)驗(yàn)室設(shè)置、項目準(zhǔn)入、質(zhì)量管理等方面已明確相關(guān)的要求，但對于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑研發(fā)、生產(chǎn)等過程還未有明確規(guī)范。

根據(jù)前期調(diào)研，現(xiàn)階段基因檢測分析所涉及的底物多為實(shí)驗(yàn)室自行設(shè)計，委托公司合成，建庫測序等試劑也多為科研用試劑，非商品化試劑盒，檢測項目并未納入臨床收費(fèi)目錄，部分罕見病項目較小眾，檢測成本高昂，僅靠臨床科研經(jīng)費(fèi)無法滿足臨床需求。另一方面，我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑所涉及的方法學(xué)、技術(shù)平臺等較為廣泛、檢測儀器相對復(fù)雜、質(zhì)控影響因素較多，且難以溯源到參考方法或參考物質(zhì)等。與此同時，醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑的開發(fā)、制備和放行是否有完善的質(zhì)量控制，將直接影響檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性。隨著自制試劑將在個體化醫(yī)療中發(fā)揮出日趨重要的作用，其方法學(xué)性能確認(rèn)、臨床有效性評價、質(zhì)量控制就顯得尤為重要，是否納入醫(yī)療器械監(jiān)管也成為焦點(diǎn)問題。

我國于2000年首次頒布實(shí)施醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)，即《醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例》（國務(wù)院第276號令，以下簡稱《條例》），在首次頒布的《條例》中有明確規(guī)定：醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可以研制醫(yī)療器械，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位使用[5]。然而在2014年和2017年先后修訂的《條例》中均未見該部分內(nèi)容。直到2021年最新版《條例》（國務(wù)院第739號令）中再次明確：對國內(nèi)尚無同品種產(chǎn)品上市的體外診斷試劑，符合條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)根據(jù)本單位的臨床需要，可自行研制，在執(zhí)業(yè)醫(yī)師指導(dǎo)下在本單位內(nèi)使用[6]。

2021年4月，《中共中央國務(wù)院關(guān)于支持浦東新區(qū)高水平改革開放打造社會主義現(xiàn)代化建設(shè)引領(lǐng)區(qū)的意見》指出：允許有條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)按照相關(guān)要求開展自行研制體外診斷試劑試點(diǎn)。國家衛(wèi)健委和國家藥品監(jiān)督管理局已聯(lián)合發(fā)文啟動醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)工作，上海市藥品監(jiān)督管理局作為試點(diǎn)單位之一，已于2023年發(fā)布《上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑試點(diǎn)實(shí)施方案》（以下簡稱試點(diǎn)方案），標(biāo)志著醫(yī)療機(jī)構(gòu)自行研制使用體外診斷試劑再次納入醫(yī)療器械監(jiān)管，本方案也從基本定位、產(chǎn)品范圍、準(zhǔn)入形式、臨床使用、事后監(jiān)管等方面規(guī)范了自制試劑在上海市醫(yī)療機(jī)構(gòu)的使用，為解決自制試劑管理過程中的實(shí)際問題提供有力支撐。

2.美國實(shí)驗(yàn)室自建項目的發(fā)展與監(jiān)管

美國實(shí)驗(yàn)室自建項目最早是由美國臨床病理學(xué)會（American Society for Clinical Pathologists，ASCP）定義的，規(guī)定是由臨床檢測實(shí)驗(yàn)室自行研發(fā)、驗(yàn)證及使用的以診斷為目的的體外診斷檢測項目，可使用自制或購買的試劑，但該項目僅在本實(shí)驗(yàn)室內(nèi)部使用，不得作為商品出售[7,8]。這里與我國不同的是，美國對于試劑，并不限定于自行研制。

現(xiàn)階段美國開展的LDT主要涉及4個方面，包括技術(shù)簡單的項目、對新發(fā)傳染病的篩查項目、對發(fā)病率極低疾病的篩查及診斷項目和使用新技術(shù)檢測的項目[9]。從監(jiān)管上大致可分為3類：①美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）已獲批或注冊的試劑或檢測系統(tǒng)，臨床檢測實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行修改后使用的；②未獲批或注冊的試劑和檢測系統(tǒng)；③未進(jìn)行性能驗(yàn)證的試劑或檢測系統(tǒng)[10]。

起初美國臨床檢測實(shí)驗(yàn)室開展LDT，依據(jù)《臨床實(shí)驗(yàn)室改進(jìn)修正法案》（ClinicalLaboratoryImprovement Amendmentsof1988，CLIA'88），并不需要經(jīng)過FDA批準(zhǔn)，而是由聯(lián)邦醫(yī)療保險和醫(yī)療補(bǔ)助服務(wù)中心（Federal Medical Insurance and Medical Service Center，CMS）進(jìn)行監(jiān)管，臨床檢測實(shí)驗(yàn)室取得CLIA'88認(rèn)證即可合法開展LDT。隨著科學(xué)技術(shù)的不斷創(chuàng)新發(fā)展，LDT應(yīng)用的技術(shù)平臺愈加復(fù)雜，涉及的設(shè)備、系統(tǒng)、試劑、軟件都顯著增加了監(jiān)管難度，F(xiàn)DA提出應(yīng)重新思考LDTs的監(jiān)管方式。經(jīng)過多年的探索，F(xiàn)DA于2017年發(fā)布《實(shí)驗(yàn)室開發(fā)試劑討論文件》（DiscussionPaper onLaboratoryDevelopedTests，以下簡稱《討論文件》）[11]?！队懻撐募分?，F(xiàn)DA承認(rèn)尚未找到合適的監(jiān)管途徑可以兼顧創(chuàng)新發(fā)展與患者利益共存這一平衡問題。在《討論文件》中還提到美國決定創(chuàng)建FDA與CMS共同監(jiān)管、互補(bǔ)配合的監(jiān)管體系，發(fā)揮聯(lián)邦機(jī)構(gòu)現(xiàn)有的技術(shù)優(yōu)勢，以期達(dá)到患者利益與創(chuàng)新的平衡。對于市場上已廣泛開展的LDT，不再要求上市前審核、注冊和登記等，甚至可以不符合現(xiàn)行FDA的監(jiān)管要求。而是將監(jiān)管重點(diǎn)放在新開展的LDT或發(fā)生重大變更的中高風(fēng)險LDT，這并不包括低風(fēng)險、罕見病診療相關(guān)、僅用于公共健康監(jiān)測的LDT。

2023年6月，F(xiàn)DA發(fā)布《OncologyDrugProductsUsed withCertainInVitroDiagnosticTests:PilotProgram》，旨在解決目前腫瘤藥物伴隨診斷遇到的困局，將原本只能通過IVD CDx進(jìn)行的伴隨診斷應(yīng)用正式擴(kuò)展至LDT，可見美國的LDT應(yīng)用正逐漸擴(kuò)大影響力。

3.歐盟實(shí)驗(yàn)室自建項目發(fā)展與監(jiān)管

實(shí)驗(yàn)室自建項目在歐盟的相關(guān)法規(guī)中的定義更為明確具體，通常指醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑，僅從名稱上就限制了LDT的管理和使用范圍[12]。這點(diǎn)與我國的定義更為接近，且限定于自制試劑。歐盟于2017年頒布了《體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)（EU）207/746》（InVitroDiagnosticMedicalDevices Regulation，IVDR），關(guān)于醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑，IVDR明確給出了相關(guān)概念和使用范圍：在醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)制備和使用的試劑，除用于性能研究外，均納入歐盟體外診斷醫(yī)療器械監(jiān)管范圍，即明確了醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑納入醫(yī)療器械范圍內(nèi)監(jiān)管。同時IVDR還提出醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制自用試劑除必須保證的安全有效性外，應(yīng)同時滿足下列條件：①限制在申請機(jī)構(gòu)內(nèi)使用，不得出售給其他法人實(shí)體；②試劑的制備和使用必須在質(zhì)量管理體系覆蓋下進(jìn)行；③實(shí)驗(yàn)室應(yīng)滿足ISO15189醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)室——質(zhì)量和能力的專用要求；④醫(yī)療機(jī)構(gòu)能夠證明尚無已獲批的同等醫(yī)療器械可以滿足臨床需求；⑤醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)按要求申報試劑的制備、變更、使用依據(jù)等相關(guān)信息；⑥醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)公布包括但不限于以下內(nèi)容：生產(chǎn)單位名稱及地址、安全性符合聲明和性能指標(biāo)等內(nèi)容；⑦對于劃分為D類的試劑，醫(yī)療機(jī)構(gòu)應(yīng)提供其產(chǎn)品設(shè)計、預(yù)期用途、制備工藝及性能驗(yàn)證等相關(guān)文件，由主管部門判斷器械是否滿足安全和性能基本要求；⑧醫(yī)療機(jī)構(gòu)還應(yīng)保證試劑的制備均嚴(yán)格按照第⑦項的文件要求執(zhí)行，同時通過臨床效果評估，采取所有必要的糾正措施[13,14]。

此外，IVDR還限制了醫(yī)療機(jī)構(gòu)自制試劑產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模，IVDR條款5第5段規(guī)定，允許醫(yī)療機(jī)構(gòu)以非工業(yè)規(guī)模，制造、修改和使用LDT，以滿足目標(biāo)患者群體的特定需求。值得一提的是：歐盟IVDR的監(jiān)管對象包含了開展體外診斷服務(wù)的實(shí)驗(yàn)室。

4.分析與討論

從國內(nèi)外對LDT的定義來看，無論是美國、歐盟，還是我國，其使用范圍都是嚴(yán)格限定于醫(yī)療機(jī)構(gòu)內(nèi)部使用，而美國對于試劑的要求為可外購而非局限于自制。從前期調(diào)研中，作者也了解到按照我國現(xiàn)行的法規(guī)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)如果具備體外診斷試劑的生產(chǎn)制備能力，需要包括車間、人員、設(shè)備等投入，還需要建立符合要求的生產(chǎn)質(zhì)量管理體系，故而允許委托有資質(zhì)的生產(chǎn)商制備，倒也不失為一種解決方案。而歐盟限定為自制，同時對生產(chǎn)規(guī)模進(jìn)行了一定的限制。

從國內(nèi)外對LDT實(shí)施主體的監(jiān)管及對醫(yī)療機(jī)構(gòu)臨床檢測實(shí)驗(yàn)室的要求，我市頒布的試點(diǎn)方案與歐盟更為接近，對于人員、設(shè)備等均有嚴(yán)格且具體的要求，且針對醫(yī)療機(jī)構(gòu)的研發(fā)能力及臨床效果評估進(jìn)行考察，這對于自制試劑性能的穩(wěn)定性及安全有效性無疑是一種有效的保障。而美國在無特殊要求的情況下，實(shí)驗(yàn)室可自由選擇CLIA、TJC或CAP認(rèn)證。

從國內(nèi)外LDT的監(jiān)管方式來看，我國與歐盟均明確將LDT納入醫(yī)療器械的監(jiān)管范疇，明確了其監(jiān)管地位，也為了更好地規(guī)范LDT產(chǎn)品的使用與監(jiān)管打下基礎(chǔ)。而美國FDA則采取與CMS共同監(jiān)管、互補(bǔ)配合的監(jiān)管體系，以期達(dá)到監(jiān)管與創(chuàng)新的平衡。

總體上歐盟對LDT的分類，嚴(yán)格遵從風(fēng)險判定，監(jiān)管力度與產(chǎn)品風(fēng)險相匹配，不論從法規(guī)頒布還是實(shí)施細(xì)則均能體現(xiàn)出嚴(yán)謹(jǐn)與規(guī)范。自制試劑的預(yù)期用途，使用范圍、生產(chǎn)能力、質(zhì)量體系、風(fēng)險研判均納入監(jiān)管范圍內(nèi)，側(cè)重于產(chǎn)品的安全性和有效性要求。相比歐盟，美國僅部分LDT需要上市前審核、注冊和登記。甚至有兩類LDT：僅用于司法鑒定的LDT和用于器官、組織、干細(xì)胞移植（不包含輸血）檢測的LDT（實(shí)驗(yàn)室限定為被CLIA認(rèn)證的高復(fù)雜性組織相容性實(shí)驗(yàn)室），被給予了自由裁量權(quán)，不納入醫(yī)療器械監(jiān)管。從醫(yī)療器械的發(fā)展規(guī)律來看，監(jiān)管環(huán)境過于寬松會提高醫(yī)療器械的風(fēng)險，不利于患者利益的保障，但過于嚴(yán)苛可能會阻礙新技術(shù)的更替，不利于醫(yī)療器械的創(chuàng)新發(fā)展?？v觀歐美LDT的發(fā)展，LDT的監(jiān)管要求都趨向于多元化和規(guī)范化，如何尋求創(chuàng)新性與安全有效性的平衡，也是我國LDT監(jiān)管面臨的重點(diǎn)和難點(diǎn)。

LDT無論納入醫(yī)療器械范圍與否，都應(yīng)遵循項目研發(fā)、臨床檢測前確認(rèn)、臨床檢測后質(zhì)量監(jiān)管的流程，實(shí)時做好質(zhì)量管理，以確保檢測結(jié)果的準(zhǔn)確性。醫(yī)療機(jī)構(gòu)開展LDT項目時，首先應(yīng)考慮是否有相適應(yīng)的人員、場地、設(shè)備儀器、專業(yè)技術(shù)能力和相應(yīng)的檢測資質(zhì)等，并遵循臨床需求及是否有明確的臨床意義。黨的十八大以來，黨中央、國務(wù)院堅持推進(jìn)醫(yī)療器械“放管服”改革，為醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)精準(zhǔn)賦能。美國現(xiàn)階段為了平衡各方利益，旨在引入更多第三方機(jī)構(gòu)參與LDT產(chǎn)品的上市前審核，公開LDT產(chǎn)品信息，增強(qiáng)與醫(yī)學(xué)服務(wù)相關(guān)方的合作，這也從公正公開的角度給予了一定的啟示，其監(jiān)管重點(diǎn)均向創(chuàng)新和中高風(fēng)險傾斜，這倒是與我國的“放管服”不謀而合。從監(jiān)管角度來講，隨著醫(yī)療器械改革的深化，在堅持守底線保安全的同時，鼓勵醫(yī)療器械創(chuàng)新是當(dāng)務(wù)之急，創(chuàng)新醫(yī)療器械在臨床的使用和推廣也尤為重要。

綜上所述，針對LDT的發(fā)展，一方面需要關(guān)注其方法學(xué)性能評估，如自制試劑的準(zhǔn)確度、精密度、分析靈敏度、參考范圍等性能參數(shù)，做好批間差控制，確保產(chǎn)品質(zhì)量，另一方面還需要關(guān)注LDT的臨床有效性評估，同步進(jìn)行不良事件登記報告，加強(qiáng)日常監(jiān)管[15]?；趯DT產(chǎn)品日趨復(fù)雜化和監(jiān)管風(fēng)險不斷增高的基本認(rèn)知，我國將進(jìn)一步明確LDT的定義、范圍和法律地位，確立監(jiān)管主體。與此同時，本市已積極組織協(xié)調(diào)各方探索科學(xué)合理的監(jiān)管措施，整合多方資源，在風(fēng)險控制的基礎(chǔ)上，主動引導(dǎo)LDT行業(yè)的創(chuàng)新發(fā)展，以期達(dá)到鼓勵創(chuàng)新與安全底線相平衡的監(jiān)管模式。