李茜茜 ，陸 浩 ，武明芬 ，趙志剛 [1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京胸科醫(yī)院藥學(xué)部，北京 101149；.壹正醫(yī)院管理發(fā)展（北京）中心，北京 10000；.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100070]

藥品說明書是藥品研發(fā)和臨床使用過程中安全性和有效性信息的全面總結(jié)，不僅是醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行臨床決策時(shí)的重要參考依據(jù)，也是患者獲取藥物信息的重要工具[1]。隨著老年人生理功能的減退，藥物的體內(nèi)過程發(fā)生改變，醫(yī)務(wù)人員需依據(jù)藥品說明書對(duì)老年人進(jìn)行個(gè)體化精準(zhǔn)用藥[2]；另外，老年人面臨獨(dú)居、理解障礙、記憶減退、視力下降等問題，因此對(duì)藥品說明書的可讀性和應(yīng)用性提出了更高的要求。隨著人口老齡化日趨嚴(yán)重，社會(huì)對(duì)老年患者的醫(yī)療保健安全給予了更多關(guān)注，藥品說明書適老化可提高老年患者用藥的安全性和有效性。美國于2020年頒布了《處方藥和生物制品說明書中的老年用藥信息指導(dǎo)原則》，然而我國目前尚缺乏明確的藥品說明書適老化相關(guān)制度和政策。因此，總結(jié)各國藥品說明書適老化研究的發(fā)展現(xiàn)狀可以為推動(dòng)我國藥品說明書的適老化提供參考。文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)分析是探索某一研究領(lǐng)域的發(fā)展現(xiàn)狀及研究熱點(diǎn)常用的快速簡(jiǎn)便的研究方法，可在短時(shí)間內(nèi)對(duì)大量文獻(xiàn)進(jìn)行梳理[3―4]。本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法梳理了藥品說明書適老化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，以期為我國藥品說明書適老化發(fā)展提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)收集

本研究從Web of Science 核心合集數(shù)據(jù)庫中檢索文獻(xiàn)，采用主題詞檢索的方式，檢索詞由以下兩部分組成：（1）“藥品說明書”的相關(guān)英文，包括“medication instructions”“drug instructions”“pharmaceutical instructions”“drug directions”“medication directions”“pharmaceutical directions”“drug label”“pharmaceutical leaflets”“medicine specification”“package insert”“dispensatory”“indication prescribed”等；（2）“老年”的相關(guān)英文，包括“aging”“geriatrics”“elderly”“the old”“older”等。檢索時(shí)間跨度為2012年1月1日－2022年12月31日。本研究只納入英文文獻(xiàn)，文獻(xiàn)類型包含專著、綜述、臨床試驗(yàn)、病例報(bào)告和網(wǎng)絡(luò)優(yōu)先發(fā)表的文獻(xiàn)等。

1.2 數(shù)據(jù)分析

將收集到的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)信息以txt、制表符分隔文件等格式下載后，分別導(dǎo)入Excel 16.29、VOSviewer 1.6.19、CiteSpace 6.2.R2基礎(chǔ)版等軟件中進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。其中，文獻(xiàn)發(fā)表及引用年份、基金資助機(jī)構(gòu)和文獻(xiàn)來源相關(guān)數(shù)據(jù)使用Excel 進(jìn)行分析；作者、機(jī)構(gòu)和國家等數(shù)據(jù)使用VOSviewer 進(jìn)行分析；關(guān)鍵詞突現(xiàn)、聚類以及參考文獻(xiàn)聚類分析使用CiteSpace 進(jìn)行分析，設(shè)置時(shí)間切片為1年，g-index，k＝25，其余參數(shù)為默認(rèn)值。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間分布及被引頻次

本研究共收集到2012－2022 年的藥品說明書適老化相關(guān)英文文獻(xiàn)335 篇，被引頻次共4 499 次，平均每篇文獻(xiàn)的被引頻次為13.4 次。納入文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間分布及被引頻次見圖1。由圖1可見，2012－2014年，藥品說明書適老化研究文獻(xiàn)的發(fā)文量逐年增加，2015－2017年有所減少，2018 年再次呈增加趨勢(shì)并于2019 年達(dá)到高峰（41篇），近兩年發(fā)文量再次縮減至約30篇/年；2012－2021 年納入文獻(xiàn)的被引頻次逐年增加，近兩年有變緩趨勢(shì)。

2.2 基金資助機(jī)構(gòu)和文獻(xiàn)來源分析

335篇文獻(xiàn)中，共有165篇文獻(xiàn)受到了149家基金資助機(jī)構(gòu)的資助。資助數(shù)量排名前5位的基金資助機(jī)構(gòu)來源中，有4家來自美國。其中，美國衛(wèi)生與公眾服務(wù)部的資助數(shù)量最多，高達(dá)43篇；其次是美國國立衛(wèi)生研究院，為35篇。結(jié)果見表1。

表1 藥品說明書適老化研究基金資助數(shù)量排名前5位的機(jī)構(gòu)

335 篇文獻(xiàn)共發(fā)表在203 本期刊上，發(fā)文量排名前10位的期刊均為藥學(xué)和公共健康相關(guān)雜志，影響因子最高的期刊為ClinicalInfectiousDiseases（影響因子為11.8），其余期刊影響因子主要為2～4。

2.3 作者合作及共被引作者分析

335 篇文獻(xiàn)共涉及作者2 174 位，共被引作者7 859位。本研究納入發(fā)文量為2篇以上的作者，選取其中與他人具有合作關(guān)系的76 人繪制合作關(guān)系圖，結(jié)果見圖2；發(fā)文量排名前10位的作者及共被引作者見表2。圖2中，節(jié)點(diǎn)大小代表作者的發(fā)文數(shù)量，節(jié)點(diǎn)顏色代表作者發(fā)文的平均年份，連線代表作者之間存在合作關(guān)系（圖2中共有連線158條）。由圖2、表2可見，發(fā)文量最多的作者是Wolf，高達(dá)12篇，且該作者與其他作者存在密切合作關(guān)系，尤其與高產(chǎn)作者Curtis（排名第2）和Bailey（排名第3）合作密切，其團(tuán)隊(duì)形成了該領(lǐng)域最大的作者合作網(wǎng)絡(luò)。該團(tuán)隊(duì)先后圍繞改進(jìn)“以患者為中心的標(biāo)簽（patient-centered label，PCL）”及“通用藥物時(shí)刻表（Universal medication schedule，UMS）”等開展了一系列研究。表2 中，發(fā)文量排名第4 和第8 的Dores 和Sasaki 的研究團(tuán)隊(duì)則通過匯總藥物不良事件和藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)結(jié)果為老年患者的用藥信息提供了依據(jù)。

表2 藥品說明書適老化研究發(fā)文量排前10 位的作者及共被引作者

圖2 藥品說明書適老化研究的作者合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.4 國家（地區(qū)）和機(jī)構(gòu)合作關(guān)系分析

335篇文獻(xiàn)共來自51個(gè)國家（地區(qū)）的819個(gè)研究機(jī)構(gòu)，選取發(fā)文量較高的國家（地區(qū)）和研究機(jī)構(gòu)繪制合作網(wǎng)絡(luò)圖譜，結(jié)果見圖3。圖3中，節(jié)點(diǎn)代表國家（地區(qū)）或機(jī)構(gòu)，連線代表存在合作關(guān)系，不同顏色代表不同的文獻(xiàn)研究?jī)?nèi)容。發(fā)文量排名前10位的國家（地區(qū)）和研究機(jī)構(gòu)見表3、表4。高產(chǎn)國家（地區(qū)）中，美國、德國、加拿大、意大利、荷蘭和英國等發(fā)達(dá)國家在藥品說明書適老化研究領(lǐng)域與其他國家（地區(qū)）的合作較為密切，且對(duì)該領(lǐng)域關(guān)注較早，相關(guān)文獻(xiàn)發(fā)表平均年分布在2016－2017年。其中，美國發(fā)文量高達(dá)191 篇，約占總發(fā)文量的57.0%（191/335），遠(yuǎn)超其他國家（地區(qū)），且與14 個(gè)國家（地區(qū)）存在密切的合作關(guān)系。由表4 可見，發(fā)文量為5篇以上的高產(chǎn)機(jī)構(gòu)均隸屬于美國，高產(chǎn)作者Wolf 和Curtis所在的美國西北大學(xué)發(fā)文量最多。日本、中國、巴西和韓國等國家對(duì)該領(lǐng)域的關(guān)注較晚，平均年分布在2018－2019年。日本近年來發(fā)文量較多，其主要關(guān)注藥品不良反應(yīng)和藥物相互作用等安全性信息。

表3 藥品說明書適老化研究發(fā)文量排前10位的國家

表4 藥品說明書適老化研究發(fā)文量排前10位的機(jī)構(gòu)

圖3 藥品說明書適老化研究來源國家（地區(qū)）和機(jī)構(gòu)合作網(wǎng)絡(luò)圖譜

2.5 爆發(fā)性關(guān)鍵詞及聚類分析

對(duì)關(guān)鍵詞進(jìn)行突現(xiàn)和聚類分析可初步分析該領(lǐng)域的發(fā)展動(dòng)向和研究熱點(diǎn)。本研究從335篇文獻(xiàn)的關(guān)鍵詞中提取到共現(xiàn)關(guān)鍵詞292個(gè)，出現(xiàn)頻次較高的前20個(gè)關(guān)鍵詞見表5。采用對(duì)數(shù)似然率算法（log-likelihood ratio，LLR）從納入文獻(xiàn)的標(biāo)題中提取聚類命名，共得到12 個(gè)聚類。詳見圖4。圖中節(jié)點(diǎn)代表共現(xiàn)關(guān)鍵詞，節(jié)點(diǎn)越大代表共現(xiàn)頻次越多；“#”代表聚類名稱，數(shù)字越小代表聚類規(guī)模越大，相關(guān)研究數(shù)量越多；顏色代表年份。圖4中的紅色節(jié)點(diǎn)為突現(xiàn)關(guān)鍵詞，表明其在某一時(shí)間段的出現(xiàn)頻次突然增加，可反映該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)與趨勢(shì)。突現(xiàn)關(guān)鍵詞的具體情況見圖5。聚類0#reporting system database（報(bào)告系統(tǒng)數(shù)據(jù)庫）規(guī)模最大，代表了該領(lǐng)域的重要研究?jī)?nèi)容，包含了“safety（安全性）”“risk（風(fēng)險(xiǎn)）”“efficacy（療效）”“management（管理）”等高頻共現(xiàn)關(guān)鍵詞。由此可見，從2015 年起，老年人用藥風(fēng)險(xiǎn)的管理得到研究者的關(guān)注，并在2019－2020 年成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)，大量研究通過挖掘報(bào)告數(shù)據(jù)庫中的信息填補(bǔ)了藥品說明書中老年用藥信息的缺失，以警示老年患者的用藥風(fēng)險(xiǎn)。聚類1#medication instruction（用藥指導(dǎo)）包含了“care（照顧）”“information（信息）”“health literacy（健康素養(yǎng)）”“adherence（依從性）”“ comprehension（理解力）”“communication（溝通）”等高頻關(guān)鍵詞，結(jié)合同期出現(xiàn)的突現(xiàn)關(guān)鍵詞“errors（錯(cuò)誤）”和“patient education（患者教育）”可以推斷，患者自身的健康素養(yǎng)、醫(yī)護(hù)對(duì)患者的教育和溝通可能是老年人正確理解藥品說明書及用藥依從性的重要影響因素，老年患者對(duì)藥品說明書的理解和依從及其影響因素是該領(lǐng)域2013－2018 年的研究熱點(diǎn)。

表5 藥品說明書適老化研究中出現(xiàn)頻次排前20 位的關(guān)鍵詞

圖4 藥品說明書適老化研究的關(guān)鍵詞聚類分析

圖5 藥品說明書適老化研究排前10位的突現(xiàn)關(guān)鍵詞

2.6 參考文獻(xiàn)聚類分析

參考文獻(xiàn)的共被引分析可用于初步了解某領(lǐng)域的研究基礎(chǔ)。本研究從335篇文獻(xiàn)中提取到340篇共被引參考文獻(xiàn)，并從參考文獻(xiàn)的標(biāo)題中利用LLR法得到5個(gè)聚類，詳見圖6。圖中節(jié)點(diǎn)代表共被引文獻(xiàn)，不同顏色代表不同聚類；“#”代表聚類名稱，數(shù)字越小代表規(guī)模越大，對(duì)該領(lǐng)域的參考意義越大。分析被引頻次較高的文獻(xiàn)可知，高產(chǎn)作者Wolf、Bailey、Davis等學(xué)者圍繞“medication instruction（用藥指導(dǎo)）”“patient-centered label（以患者為中心的標(biāo)簽）”開展的相關(guān)研究為該領(lǐng)域奠定了重要的基礎(chǔ)。共被引頻次最高的文獻(xiàn)由Wolf在2012年發(fā)表，該研究顯示，與典型藥品標(biāo)簽相比，使用規(guī)范化的以患者為中心的藥品標(biāo)簽，即在藥品標(biāo)簽中明確規(guī)定服藥的間隔時(shí)間（如早上、中午、晚上、就寢時(shí)間）可改善患者對(duì)用藥方案的理解和依從性。另一篇文獻(xiàn)由Davis在2009 年發(fā)表，該橫斷面研究顯示，與簡(jiǎn)單說明每天給藥頻率（如每天2次）相比，明確特定給藥時(shí)間或時(shí)間段（如早餐后）的藥品說明更容易被理解；另外，較差的識(shí)字能力是老年患者誤讀藥品說明書的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素，因此，該研究提出，在藥品標(biāo)簽或藥品說明書中使用精確的措辭可以提高患者對(duì)藥品說明書的理解程度。

圖6 藥品說明書適老化研究的共被引參考文獻(xiàn)聚類分析

3 討論

本研究顯示，藥品說明書適老化研究領(lǐng)域近十年整體發(fā)展趨緩，近兩年進(jìn)入發(fā)展瓶頸期。隨著全球人口老齡化的加重，2016－2017年美國、加拿大、英國和日本等發(fā)達(dá)國家已在藥品說明書適老化研究領(lǐng)域快速發(fā)展，美國FDA 多次對(duì)藥品說明書中老年患者用藥信息的相關(guān)規(guī)定進(jìn)行了修訂，并于2020 年發(fā)布指導(dǎo)原則，對(duì)藥品說明書“老年用藥”項(xiàng)目的格式和內(nèi)容提出了明確要求[5―6]。然而，我國目前對(duì)藥品說明書中老年用藥信息無詳細(xì)規(guī)定。

如何提高老年人藥品說明書的可視性，是藥品說明書適老化發(fā)展的首要問題之一。Wolf 等學(xué)者提出PCL的概念，建議藥品說明書應(yīng)優(yōu)先顯示重要信息，增大字號(hào)和留白空間[7―8]。也有研究顯示，通過增大文字和標(biāo)簽的尺寸、突出文本顯示以及單獨(dú)張貼藥品警示標(biāo)簽等可提高患者對(duì)藥品信息的攝取效率[9]。Feufel 等[10]基于人體工效學(xué)框架提出了以老年患者為中心的藥品標(biāo)簽設(shè)計(jì)思路，主要涉及3步——了解掌握藥品信息、知道何時(shí)及如何服用藥物、實(shí)際使用的藥物，并對(duì)字號(hào)大小、字?jǐn)?shù)、行距等格式給出了明確推薦。

由于老年人健康素養(yǎng)差、認(rèn)知功能退化，其對(duì)藥品標(biāo)簽的誤解極大地增大了用藥風(fēng)險(xiǎn)，因此如何提高老年患者對(duì)藥品說明書的可讀性也是該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。本研究顯示，美國學(xué)者Wolf、Curtis、Davis 和Bailey等多年來對(duì)此展開了大量研究。其研究發(fā)現(xiàn)，健康素養(yǎng)較差的人群對(duì)藥品標(biāo)簽的誤解率可高達(dá)43%[11]；他們提出PCL[7―8]、精簡(jiǎn)的三步措辭（take-wait-stop，TWS）[12]和藥物象形圖[13]等優(yōu)化措施，且調(diào)查表明優(yōu)化后的藥品標(biāo)簽得到了老年患者的認(rèn)可。另一方面，隨著藥學(xué)人員服務(wù)能力的不斷提高，藥師主動(dòng)進(jìn)行溝通干預(yù)[14―15]以及借助“用藥教育醫(yī)療表”[16]等宣教工具也可幫助老年人正確理解和使用藥物。近年來，互聯(lián)網(wǎng)和科技的發(fā)展進(jìn)一步提高了藥師的服務(wù)質(zhì)量和效率[17]，如日本學(xué)者Shimamura 等[18]針對(duì)拉莫三嗪用藥方案的特殊性，嘗試在電子處方審核系統(tǒng)中提取患者年齡、合并癥、聯(lián)合用藥等因素，從而個(gè)體化識(shí)別該患者處方中藥物的相互作用和用藥風(fēng)險(xiǎn)，顯著降低了處方不當(dāng)率和皮疹等不良反應(yīng)的發(fā)生率。

老年人安全性和有效性信息的缺失是藥品說明書適老化發(fā)展的另一巨大挑戰(zhàn)。臨床試驗(yàn)通常排除了老年群體，導(dǎo)致老年患者的用法用量、藥動(dòng)學(xué)和特殊注意事項(xiàng)等相關(guān)信息缺失。本研究顯示，近年來，我國和日本針對(duì)老年患者開展了大量有關(guān)藥物劑量調(diào)整以及不良反應(yīng)/藥物相互作用監(jiān)測(cè)的研究[19―20]。不良反應(yīng)報(bào)告數(shù)據(jù)庫的挖掘[21]或藥品上市后安全性監(jiān)測(cè)[22]也一度成為該領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。例如，我國學(xué)者Yu等[23]構(gòu)建了基于本體的藥物不良事件報(bào)告系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠分析并識(shí)別高風(fēng)險(xiǎn)人群特點(diǎn)，降低老年人的用藥風(fēng)險(xiǎn)。Shahabi[24]、Weiner[25]和Cattaneo[26]等學(xué)者則分別基于藥物基因組學(xué)、群體藥動(dòng)學(xué)/藥效學(xué)和血藥濃度監(jiān)測(cè)技術(shù)等展開了研究，為抗凝藥、抗結(jié)核藥等低安全性藥物在老年群體中的個(gè)體化劑量調(diào)整提供了方法和技術(shù)支持。上述研究通過藥物上市后安全性監(jiān)測(cè)或數(shù)據(jù)庫挖掘等方法為填補(bǔ)藥品說明書中老年用藥信息的空白提供了依據(jù)。

4 結(jié)語

本研究采用文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)的方法梳理了藥品說明書適老化領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。美國、日本等發(fā)達(dá)國家已在該領(lǐng)域取得顯著成就，特別是在老年患者攝取藥品說明書信息的影響因素以及改善措施等方面。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)，目前英文數(shù)據(jù)庫中鮮有針對(duì)我國老年患者處方或藥品標(biāo)簽誤解率及相關(guān)影響因素的調(diào)查研究。結(jié)合我國藥監(jiān)部門目前尚未對(duì)藥品說明書中老年用藥信息標(biāo)注情況進(jìn)行具體規(guī)定的情況，筆者建議，我國藥監(jiān)部門可出臺(tái)相關(guān)政策，在對(duì)藥品說明書加強(qiáng)監(jiān)管的同時(shí)可鼓勵(lì)相關(guān)研究者從人體工效學(xué)角度探索藥品說明書適老化的改進(jìn)方法，優(yōu)化藥品說明書的可視性和可讀性，并基于我國人口生理和基因特點(diǎn)開展老年患者的藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)研究[27]，建立數(shù)據(jù)庫，充分利用大數(shù)據(jù)技術(shù)挖掘相關(guān)信息，持續(xù)補(bǔ)充老年人、兒童等特殊人群的真實(shí)世界研究數(shù)據(jù)，為藥品說明書的修訂提供依據(jù)；此外，還可出臺(tái)相關(guān)措施，鼓勵(lì)藥師加強(qiáng)對(duì)患者的主動(dòng)干預(yù)，并積極運(yùn)用電子計(jì)算機(jī)技術(shù)、互聯(lián)網(wǎng)新媒體等手段，從處方審核、增加電子說明書、患者教育等多維度提高老年患者用藥的安全性。