王鵬焱，林子又，朱凱，張小雷

（1.長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，吉林長(zhǎng)春 130117；2.中山大學(xué)藥學(xué)院，廣東廣州 510006）

程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及其配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）是一對(duì)負(fù)性免疫共刺激分子，主要在抗腫瘤免疫應(yīng)答的晚期階段起作用。PD-1/PD-L1 途徑通過(guò)抑制T 細(xì)胞受體信號(hào)傳導(dǎo)通路和效應(yīng)T 淋巴細(xì)胞活化進(jìn)一步影響腫瘤微環(huán)境，最終產(chǎn)生腫瘤免疫逃逸［1］。區(qū)別于傳統(tǒng)化療，免疫檢查點(diǎn)抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），如PD-1/PD-L1 單克隆抗體（單抗）利用患者自身免疫系統(tǒng)來(lái)消滅腫瘤細(xì)胞，目前已應(yīng)用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和淋巴瘤等［2］。但當(dāng)免疫系統(tǒng)錯(cuò)誤地靶向患者的健康細(xì)胞時(shí)，就會(huì)對(duì)患者產(chǎn)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)（immune-related adverse reactions，irAE）［3］，部分患者在使用ICI（如PD-1/PD-L1 單抗藥物）治療后出現(xiàn)病情加速惡化現(xiàn)象，即超進(jìn)展疾?。╤yperprogressive disease，HPD）［4］。

1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑臨床應(yīng)用及作用機(jī)制

繼放療、化療和靶向藥物治療之后，ICI 的出現(xiàn)迅速改變了多種類型癌癥的治療范式。自2011年細(xì)胞毒性T 淋巴細(xì)胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑最初批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤，目前PD-1/PD-L1 阻斷療法已成為治療20 多種適應(yīng)證的常規(guī)方法［5］。例如，在PD-1/PD-L1 阻斷應(yīng)用于肺癌的第一階段研究中，6 例NSCLC 患者中，僅1 例有顯著的病灶或混合腫瘤消退［6］，而如今幾乎所有被診斷患有轉(zhuǎn)移性肺癌的患者均將PD-1/PD-L1 阻斷作為治療方式之一。目前，許多PD-1/PD-L1 單抗藥物被應(yīng)用于臨床治療NSCLC、黑色素瘤和腎癌［7-9］，如納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab）等?？傊?，ICI的開(kāi)發(fā)與應(yīng)用極大促進(jìn)了全球癌癥免疫治療的進(jìn)展。

免疫檢查點(diǎn)是在免疫系統(tǒng)中限制免疫反應(yīng)的調(diào)節(jié)分子，可通過(guò)“關(guān)閉”細(xì)胞毒性T 細(xì)胞實(shí)現(xiàn)自我耐受［10］。在正常情況下，免疫檢查點(diǎn)可抑制T 細(xì)胞活化從而避免正常組織的損傷。同樣，一些癌細(xì)胞也能利用這些檢查點(diǎn)與細(xì)胞毒性T細(xì)胞上的受體相互作用，從而逃避宿主免疫反應(yīng)。因此，免疫檢查點(diǎn)既是癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視的一種機(jī)制，也是一個(gè)有前途的腫瘤治療靶點(diǎn)［11］。目前，針對(duì)免疫檢查點(diǎn)開(kāi)發(fā)出了多種ICI，通過(guò)破壞使免疫效應(yīng)細(xì)胞失活的抑制信號(hào)起作用。ICI 可通過(guò)破壞免疫檢查點(diǎn)和癌細(xì)胞之間的相互作用，使T 細(xì)胞保持激活并靶向這些細(xì)胞（圖1）。目前，ICI表面受體和配體靶標(biāo)包括CTLA-4，PD-1和PD-L1等，這些受體和配體在某些腫瘤微環(huán)境中過(guò)表達(dá)，在癌癥治療中有重要的作用和功效［12］。

2 PD-1/PD-L1單抗藥物常見(jiàn)的免疫相關(guān)不良反應(yīng)

相比傳統(tǒng)化療或其他臨床抗腫瘤藥物，ICI治療的不良反應(yīng)輕微，其irAE 等級(jí)一般在1～2 級(jí)（發(fā)生率為90%），如及時(shí)發(fā)現(xiàn)處理，患者可繼續(xù)使用ICI進(jìn)行治療?！? 級(jí)的irAE 發(fā)生率偏低，為15%～42%，但有致命危險(xiǎn)［13］。irAE 通常在治療開(kāi)始后的最初幾周到幾個(gè)月內(nèi)發(fā)生，也可隨時(shí)發(fā)生（包括ICI治療停止后），并且可能隨時(shí)間的推移而變化。下面介紹PD-1/PD-L1 單抗藥物對(duì)皮膚、胃腸道、肝、腎和肺等的irAE 和臨床癥狀（圖2）、可能的發(fā)生機(jī)制及潛在的治療方法。

2.1 皮膚不良反應(yīng)

皮膚不良反應(yīng)在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中最為常見(jiàn)，如納武利尤單抗和阿替利珠單抗等皮膚不良反應(yīng)總的發(fā)生率為34%［14］，主要臨床表現(xiàn)為斑丘疹、瘙癢、苔蘚樣皮炎和白癜風(fēng)等。臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)皮膚不良反應(yīng)為非特異性皮疹，主要在四肢及軀干呈現(xiàn)網(wǎng)狀分布，伴隨紅斑、水腫和斑丘疹等［15］。

應(yīng)用PD-1/PD-L1 單抗藥物治療黑色素瘤時(shí)，可引發(fā)患者皮膚不良反應(yīng)為白癜風(fēng)，發(fā)生率為11%［16］，主要的臨床表現(xiàn)為點(diǎn)狀脫色斑，睫毛、眉毛或頭發(fā)也可能脫色［17-18］。經(jīng)研究表明，PD-1/PD-L1單抗藥物治療后出現(xiàn)白癜風(fēng)的患者只需避光保護(hù)，不需額外治療。目前尚未明確皮膚相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)病機(jī)制，可能與嗜酸性粒細(xì)胞、白細(xì)胞介素6（interlukin-6，IL-6）、IL-10 和分泌型免疫球蛋白增高有關(guān)［19］。

此外，口服抗組胺藥物、外用潤(rùn)膚霜或外敷金銀花水均可以有效緩解PD-1單抗藥物引起的＜2級(jí)的irAE，且癥狀好轉(zhuǎn)后可繼續(xù)接受PD-1 單抗藥物或其他免疫療法治療。而出現(xiàn)≥3 級(jí)的皮膚不良反應(yīng)時(shí)，應(yīng)及時(shí)中斷或永久停用所有有關(guān)ICI 治療，并開(kāi)始使用全身性皮質(zhì)類固醇治療［20］。

2.2 胃腸道不良反應(yīng)

胃腸道不良反應(yīng)是僅次于皮膚不良反應(yīng)的第二高發(fā)irAE，患者通常因出現(xiàn)腹瀉、惡心和嘔吐等反應(yīng)而中斷PD-1/PD-L1單抗藥物的治療［21］。PD-1單抗藥物本身導(dǎo)致胃腸道irAE 的發(fā)生率為6%～16%，以輕中度的腹瀉和結(jié)腸炎為主［22］。但當(dāng)PD-1單抗與CTLA-4 單抗聯(lián)合使用時(shí)，胃腸道irAE 的發(fā)生率大幅提高至44%，并伴隨病情加重，發(fā)生重度腹瀉［23］。

有研究表明，對(duì)腸道菌群的監(jiān)控能有效降低PD-1/PD-L1 單抗藥物治療所引起的胃腸道不良反應(yīng)［24］。在對(duì)黑色素瘤患者進(jìn)行抗PD-1 免疫治療的研究中，分別對(duì)PD-1 單抗治療有應(yīng)答與無(wú)應(yīng)答患者腸道微生物進(jìn)行了宏基因組分析。結(jié)果表明，在有應(yīng)答和無(wú)應(yīng)答患者之間，腸道微生物組的多樣性和組成有顯著差異，有應(yīng)答患者腸道菌群更豐富，通過(guò)增加抗原呈遞、改善外周及腫瘤微環(huán)境中的效應(yīng)T 細(xì)胞功能，進(jìn)一步增強(qiáng)抗腫瘤免疫反應(yīng)［25］，表明在進(jìn)行抗PD-1 治療時(shí)，可對(duì)腸道菌群進(jìn)行有效調(diào)控，以提高治療效果，降低不良反應(yīng)。

經(jīng)結(jié)腸鏡診斷irAE＜2 級(jí)的胃腸道不良反應(yīng)患者，應(yīng)避免食用高纖維和高乳糖食物，同時(shí)可使用胃腸動(dòng)力抑制劑和補(bǔ)液等方式進(jìn)行治療［26］。若患者持續(xù)出現(xiàn)2 級(jí)或≥3 級(jí)irAE，需立即終止或永久停用PD-1/PD-L1 單抗藥物的治療，并大量使用糖皮質(zhì)激素；若3 d 后無(wú)明顯改善，推薦使用英夫利昔單抗（infliximab）進(jìn)行治療。若出現(xiàn)胃穿孔等突發(fā)性癥狀，則應(yīng)立即進(jìn)行手術(shù)治療［27］。

2.3 肝毒性

PD-1/PD-L1 單抗藥物引起的免疫介導(dǎo)性肝炎也稱自身免疫性肝毒性。ICI 有關(guān)的免疫性肝毒性的總體發(fā)生率在5%～10%，irAE≥3 級(jí)的肝炎發(fā)生率僅為1%～2%。當(dāng)使用PD-1 單抗與CTLA-4 單抗（如納武利尤單抗與伊匹單抗）聯(lián)合治療時(shí)，irAE≥3級(jí)的肝炎發(fā)生率將提高至59%［28］。

目前關(guān)于肝毒性通過(guò)免疫介導(dǎo)所引起的irAE的發(fā)生機(jī)制尚未明確。免疫檢查點(diǎn)分子在腫瘤細(xì)胞中存在的同時(shí)也在T 細(xì)胞中表達(dá)，靶向分子的單抗可能直接通過(guò)對(duì)T 淋巴細(xì)胞作用引起自身免疫，從而導(dǎo)致?lián)p傷的發(fā)生。如果自身免疫與PD-1 不耐受，靶向分子治療腫瘤時(shí)可能會(huì)打破自身耐受，引起肝或其他器官自身免疫性損傷。而腫瘤免疫治療導(dǎo)致肝毒性的可能機(jī)制可能類似于自身免疫性肝炎，主要是T 淋巴細(xì)胞起作用。兩者的不同點(diǎn)在于，特發(fā)性的自身免疫性肝炎的損傷是永久性存在的，而免疫治療所引起的肝毒性在取消藥物治療時(shí)可消失［29］。

使用PD-1/PD-L1 單抗藥物治療期間可通過(guò)臨床檢驗(yàn)分析谷丙轉(zhuǎn)氨酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶或總膽紅素等指標(biāo)來(lái)診斷肝毒性。轉(zhuǎn)氨酶水平為正常上限的3～5，5～20 和20 倍時(shí)，分別歸類為2，3 和4 級(jí)。同樣，總膽紅素濃度為正常上限的1.5～3，3～10 和10 倍時(shí)，分別歸為2，3 和4 級(jí)［30］。PD-1/PD-L1 單抗藥物引起的相關(guān)肝毒性是一種嚴(yán)重的免疫相關(guān)不良事件，應(yīng)及早發(fā)現(xiàn)并積極治療。在進(jìn)行PD-1/PD-L1 單抗藥物治療時(shí)，應(yīng)定期對(duì)患者進(jìn)行肝功能檢查。晚期肝毒性的應(yīng)對(duì)對(duì)策包括停止治療和立即使用全身性皮質(zhì)類固醇。在難治性病例中，需要使用其他免疫抑制劑。許多患者在7周內(nèi)逐量減少口服全身性皮質(zhì)類固醇對(duì)肝毒性有療效。當(dāng)肝毒性患者出現(xiàn)對(duì)類固醇耐藥時(shí)，可用環(huán)孢菌素進(jìn)行輔助治療［31］。

2.4 腎毒性

相對(duì)來(lái)說(shuō)，irAE 中腎毒性的發(fā)生率不高。使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的患者出現(xiàn)腎毒性或腎功能衰竭的發(fā)生率為1%［32］。PD-1/PDL1單抗藥物表現(xiàn)的癥狀主要有腎炎、腎功能衰竭和狼瘡性腎炎等。臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用PD-1 單抗的患者中13%～22%出現(xiàn)急性腎功能惡化，0.4%～0.9%發(fā)生腎炎［33］。

腎毒性與免疫治療明顯相關(guān)，但其機(jī)制尚未完全闡明。研究表明，CTLA-4 單抗伊匹單抗可能會(huì)耗盡過(guò)度表達(dá)CTLA-4 的調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞（regular T cells，Treg）。不同IgG類別之間的糖基化模式也不同，這會(huì)影響腎對(duì)藥物的清除率［34］。PD-1 在免疫細(xì)胞中的表達(dá)模式與CTLA-4 有一些相似之處，但也有一些重要區(qū)別。PD-1在T細(xì)胞上表達(dá)，在靜息幼稚T 細(xì)胞和記憶T 細(xì)胞上誘導(dǎo)表達(dá)。T 細(xì)胞受體參與觸發(fā)時(shí)間密集型轉(zhuǎn)錄程序的激活，導(dǎo)致PD-1的產(chǎn)生并插入質(zhì)膜。一旦在T 細(xì)胞受體結(jié)合的T 細(xì)胞表面表達(dá)，PD-1 即可與PD-L1 或PD-L2 配體結(jié)合，從而抑制T 細(xì)胞受體并增強(qiáng)組織中T 細(xì)胞的遷移。因此，同種藥物的修飾可能會(huì)影響腎毒性的發(fā)生率和嚴(yán)重程度。患者在接受免疫性治療時(shí)，應(yīng)定期在治療前進(jìn)行血清學(xué)檢查（包括電解質(zhì)和腎功能等）。若發(fā)現(xiàn)腎功能指標(biāo)檢測(cè)異常，需立即停止使用PD-1/PD-L1 單抗藥物，嚴(yán)重者需要進(jìn)行腎穿刺活檢。

2.5 免疫相關(guān)性肺炎

據(jù)報(bào)道，在PD-1/PD-L1 單抗單獨(dú)給藥時(shí)，免疫性治療引起免疫相關(guān)肺炎的發(fā)生率＜5%，而進(jìn)行PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療后該發(fā)生率反而提高，中位發(fā)病時(shí)間為10～12 周，其初始癥狀可能是非特異性的。不同類型的腫瘤中免疫性相關(guān)肺炎的發(fā)生率不同，NSCLC 和黑色素瘤患者≥3 級(jí)irAE 的發(fā)生率較高［35］。

PD-1/PD-L1 單抗引起相關(guān)肺炎的確切機(jī)制尚不清楚。有報(bào)道認(rèn)為，T 淋巴細(xì)胞可在急性感染期間調(diào)節(jié)樹(shù)突狀細(xì)胞和巨噬細(xì)胞功能。此外，PD-1可誘導(dǎo)負(fù)反饋減弱先天性Toll樣受體和細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)引起的免疫炎癥反應(yīng)和組織損傷［36-38］。PD-1單抗引起肺部不良反應(yīng)的主要癥狀有呼吸困難、肺炎、急性纖維蛋白機(jī)化性肺炎、機(jī)化性肺炎、嗜酸性粒細(xì)胞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征和肺空洞等。應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者肺功能和連續(xù)脈搏血氧飽和度，并適當(dāng)補(bǔ)充氧氣。出現(xiàn)3級(jí)或4級(jí)irAE 相關(guān)性肺炎的患者應(yīng)入院，接受專家會(huì)診，并接受大劑量全身性皮質(zhì)類固醇治療［39］。如果在3～6 h的初始觀察期內(nèi)癥狀出現(xiàn)進(jìn)展，具有2 級(jí)irAE 相關(guān)性肺炎的患者也應(yīng)接受全身性皮質(zhì)類固醇治療和住院治療。免疫相關(guān)性肺炎一旦發(fā)生，發(fā)病速度極快。因此，對(duì)接受PD-1/PD-L1 單抗藥物治療的癌癥患者進(jìn)行及時(shí)和高效地檢測(cè)能明顯降低其發(fā)病率和死亡率［40］。

2.6 風(fēng)濕性免疫疾病

在ICI治療期間約15%的患者報(bào)告了風(fēng)濕性關(guān)節(jié)痛和幾種風(fēng)濕病并發(fā)癥，包括關(guān)節(jié)痛、炎性關(guān)節(jié)炎、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎樣疾病、炎性肌病、硬皮病和血管炎等。這些并發(fā)癥在作用于PD-1 軸的ICI 治療中更為常見(jiàn)，且往往比大多數(shù)其他irAE 發(fā)生較晚［41-42］。類似類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和血清陰性脊柱關(guān)節(jié)病的綜合征中的一小部分患者伴有類風(fēng)濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體滴度升高，這類患者通常可使用潑尼松進(jìn)行治療，但對(duì)于類固醇耐藥患者應(yīng)使用改善疾病的抗風(fēng)濕藥物或腫瘤壞死因子α 抑制劑（如英夫利昔單抗）進(jìn)行治療，且根據(jù)患者狀態(tài)可適當(dāng)延長(zhǎng)治療時(shí)間甚至長(zhǎng)期治療［43］。

3 PD-1/PD-L1單抗藥物引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)的可能機(jī)制

目前，關(guān)于PD-1/PD-L1 單抗藥物引起irAE 的機(jī)制尚不明確，大多認(rèn)為可能與細(xì)胞因子釋放綜合征（cytokine-release syndrome，CRS）有關(guān)。CRS是一種不受控制的全身性炎癥反應(yīng)，可能危及生命。患者通常在免疫治療1 周內(nèi)或注射派姆單抗（lambrolizumab）1 d 后出現(xiàn)CRS，常伴隨特征性發(fā)熱、全身不適、肌痛和其他類似流感的癥狀。不同患者的癥狀在范圍、嚴(yán)重程度和持續(xù)時(shí)間上有很大差異。嚴(yán)重情況下，患者可能會(huì)出現(xiàn)低血壓、毛細(xì)血管滲漏、缺氧、肺水腫、多器官功能衰竭，甚至可能死亡［44］。最近批準(zhǔn)的幾種新型免疫治療藥物如派姆單抗和德瓦魯單抗（durvalumab）等的使用與CRS的高風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)［45］。

有研究表明，CRS 可能是由腫瘤和免疫效應(yīng)細(xì)胞之間的相互作用導(dǎo)致大量細(xì)胞因子釋放所致。細(xì)胞因子的初始來(lái)源可以是靶細(xì)胞本身，也可以是已募集到腫瘤部位的免疫細(xì)胞。這些“連鎖反應(yīng)”導(dǎo)致免疫細(xì)胞過(guò)度激活，如巨噬細(xì)胞在正反饋回路中進(jìn)一步誘導(dǎo)IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 和單核細(xì)胞趨化蛋白1 等炎癥反應(yīng)細(xì)胞因子的釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴（圖3）［46］。其中，IL-6 有助于宿主防御感染和組織損傷。高水平的IL-6 可以激活凝血途徑和血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制心肌功能，但在對(duì)抗環(huán)境壓力的同時(shí)IL-6 的過(guò)量分泌會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子風(fēng)暴的產(chǎn)生［47］。據(jù)報(bào)道，使用PD-1/PD-L1 單抗治療黑色素瘤、腎細(xì)胞癌和結(jié)直腸癌等時(shí)引起的自身免疫內(nèi)分泌疾病與免疫耐受的破壞相關(guān)，如甲狀腺功能障礙患者的自身甲狀腺抗體增加［48］和糖尿病患者特異性CD8+T細(xì)胞抗原增加［49］。

圖3 PD-1/PD-L1 單抗藥物導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放綜合征發(fā)病機(jī)制.IFN-γ：干擾素γ；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細(xì)胞介素6；MCP-1：?jiǎn)魏思?xì)胞趨化蛋白1.

臨床上大多是CTLA-4 單抗與PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合使用。免疫檢查點(diǎn)分子CTLA-4 和PD-1/PD-L1 存在于T 細(xì)胞表面，并與位于抗原呈遞細(xì)胞或靶細(xì)胞表面的受體結(jié)合。PD-1 在免疫細(xì)胞中的表達(dá)模式與CTLA-4 有一些相似之處。CTLA-4 的作用在于T 細(xì)胞受體識(shí)別抗原后，通過(guò)T 細(xì)胞上的CD28和抗原呈遞細(xì)胞上的CD80/86相互作用介導(dǎo)的共刺激。此外，CTLA-4在活化的T細(xì)胞、CD25+、CD4+和Treg 細(xì)胞亞群上被誘導(dǎo)表達(dá)［50］。由于CTLA-4 與CD28 的同源性約為30%，CTLA-4 以較高的親和力結(jié)合CD80/86，并干擾CD28 與CD80/86 的結(jié)合，通過(guò)降低IL-2 和IL-2 受體的表達(dá)導(dǎo)致T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答下降。此外，CTLA-4 在Treg細(xì)胞上的表達(dá)也會(huì)產(chǎn)生免疫抑制作用。在腫瘤微環(huán)境中，抗CTLA-4 治療可干擾T 細(xì)胞分化，并在周圍清除Treg細(xì)胞［51］。

另外，PD-1 是免疫球蛋白表基因家族成員，作為一種抑制性受體，在活化的T 細(xì)胞和B 細(xì)胞表面表達(dá)，以維持外周耐受［52］。PD-1 可與PD-L1 和PD-L2 相互作用，這2 種配體不僅在抗原遞呈細(xì)胞上表達(dá)，而且在外周血組織中也有表達(dá)?？乖f呈細(xì)胞在干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）或IL-17A 刺激下強(qiáng)表達(dá)PD-L1，而PD-L2 的表達(dá)受IL-4 刺激的驅(qū)動(dòng)［53］。此外，在Th1介導(dǎo)的接觸超敏反應(yīng)、Th2介導(dǎo)的特應(yīng)性皮炎樣皮膚炎癥反應(yīng)、Th17介導(dǎo)的銀屑病樣皮炎小鼠模型中實(shí)驗(yàn)表明，PD-L1 敲除小鼠中Th1 和Th17 型免疫模型均被加速，而PD-L2 敲除小鼠中Th2 型免疫模型的表型加重［54］。綜上所述，PD-L1 在Th1 和Th17 型免疫中起主導(dǎo)作用，而PD-L2 參與Th2 型免疫。上述結(jié)果表明，抑制PD-1信號(hào)通路可誘導(dǎo)多種類型的irAE，然而阻斷PD-L1與PD-1 的結(jié)合可能只能誘導(dǎo)Th1 和Th17 介導(dǎo)的irAE。

4 PD-1/PD-L1單抗藥物其他罕見(jiàn)免疫相關(guān)不良反應(yīng)

4.1 心臟毒性

由于PD-1 和PD-L1 均在人心肌細(xì)胞中表達(dá)，腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞在腫瘤抗原長(zhǎng)期刺激下高表達(dá)PD-1。PD-L1與PD-1結(jié)合后可誘導(dǎo)T細(xì)胞凋亡、失能和耗竭，進(jìn)而抑制抗腫瘤功能。當(dāng)PD-1/PD-L1作為淋巴瘤的治療靶點(diǎn)時(shí)，易引發(fā)心臟毒性不良反應(yīng)。ICI 相關(guān)的心臟毒性很少見(jiàn)，且診斷復(fù)雜，但死亡率高達(dá)27%～50%。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約0.9‰接受ICI 治療的患者會(huì)產(chǎn)生心臟毒性，與單藥治療相比，聯(lián)合使用ICI 治療相關(guān)心臟毒性的風(fēng)險(xiǎn)會(huì)提高5 倍［55］。其主要的臨床癥狀有心臟驟停、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心包炎、心肌病、心包填塞、心臟傳導(dǎo)阻滯和心肌纖維化等。心臟毒性的中位發(fā)病時(shí)間為治療開(kāi)始后的第17～34 天，但也可能發(fā)生在治療后6周或更長(zhǎng)時(shí)間［56-58］。

臨床上通常使用心臟生物標(biāo)志物血清肌鈣蛋白對(duì)免疫相關(guān)心臟毒性進(jìn)行診斷，同時(shí)應(yīng)密切監(jiān)測(cè)患者其他并發(fā)癥，包括心律失常和心力衰竭等，并咨詢心臟病專家進(jìn)行管理。此外，如若患者有心包積液伴填塞生理的癥狀需要及時(shí)進(jìn)行心包引流［59］；同時(shí)考慮到心源性猝死的可能性，應(yīng)立即停用ICI治療并開(kāi)始全身性大劑量皮質(zhì)類固醇治療。

4.2 眼毒性

眼部毒性在單用PD-1 抑制劑或聯(lián)合治療中均有報(bào)道。最常見(jiàn)的眼部irAE 是干眼癥，此外也包括葡萄膜炎、潰瘍性角膜炎、脈絡(luò)膜新生血管和眼眶炎癥等幾種眼部疾病。眼部irAE 程度應(yīng)由眼科專家進(jìn)行評(píng)估，輕度irAE 可用眼部潤(rùn)滑劑和外用皮質(zhì)類固醇治療，而嚴(yán)重炎癥或?qū)植恐委煙o(wú)反應(yīng)的患者應(yīng)使用全身性皮質(zhì)類固醇［60］。

4.3 神經(jīng)系統(tǒng)毒性

PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合CTLA-4 單抗治療肺癌時(shí)發(fā)現(xiàn)免疫介導(dǎo)性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)毒性。經(jīng)ICI 治療患者中，神經(jīng)系統(tǒng)irAE 發(fā)生率為6%～12%，并且通常屬于輕度級(jí)別。輕度神經(jīng)系統(tǒng)irAE 包括頭痛、頭暈和感覺(jué)障礙等非特異性癥狀。重度神經(jīng)系統(tǒng)irAE 很少見(jiàn)，發(fā)病率＜1%［61］，癥狀包括腦膜炎、腦炎、貝爾麻痹、格林巴利綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和重癥肌無(wú)力等［62］。神經(jīng)系統(tǒng)irAE 診斷困難，應(yīng)根據(jù)需要通過(guò)中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查和腦脊液分析進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)神經(jīng)系統(tǒng)irAE 確診后，應(yīng)中斷相應(yīng)ICI 治療并開(kāi)始全身性皮質(zhì)類固醇治療。而對(duì)皮質(zhì)類固醇和靜脈注射免疫球蛋白無(wú)反應(yīng)的ICI 相關(guān)腦炎病例，可使用利妥昔單抗（rituximab）進(jìn)行治療，但現(xiàn)有文獻(xiàn)僅限于病例報(bào)告［63］。

5 幾種PD-1/PD-L1單抗藥物的免疫相關(guān)不良反應(yīng)

5.1 PD-1單抗

5.1.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗已被批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性NSCLC。臨床試驗(yàn)表明，與細(xì)胞毒性藥物化療相比，納武利尤單抗可有效延長(zhǎng)患者的生存期［64］。該單抗在NSCLC 患者群體中有比較良好的耐受性，在129例NSCLC 患者中僅有14%出現(xiàn)反復(fù)發(fā)作的3 級(jí)irAE 或嚴(yán)重4 級(jí)irAE。此外，大量納武利尤單抗Ⅰ期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，用藥患者主要產(chǎn)生3 級(jí)或4 級(jí)irAE，主要的irAE 表現(xiàn)為消化系統(tǒng)紊亂和內(nèi)分泌失調(diào)，此時(shí)應(yīng)永久性停用納武利單抗［65］。

5.1.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種人源化單克隆IgG4κ 抗PD-1單抗，其與PD-1結(jié)合而不與Fc受體結(jié)合或激活補(bǔ)體，因此無(wú)細(xì)胞毒性。

由于最佳治療時(shí)間未確定，帕博利珠單抗可給予2年治療時(shí)間，其irAE 可發(fā)生在治療后期甚至停止治療后。目前的數(shù)據(jù)表明，帕博利珠單抗治療后會(huì)出現(xiàn)罕見(jiàn)的危及生命或致命的irAE 病例，包括嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)和暴發(fā)性1 型糖尿?。?6］。1～2 級(jí)irAE通?？梢詫?duì)癥處理，如高達(dá)20%患者出現(xiàn)的疲勞癥狀。對(duì)于內(nèi)分泌型的irAE 可能需要特殊治療，如激素替代療法（甲狀腺功能減退和糖尿病），其中甲狀腺功能減退可能是輕微的，在甲狀腺素實(shí)際下降之前，促甲狀腺激素會(huì)無(wú)癥狀地增加，因此接受帕博利珠單抗治療的患者應(yīng)定期監(jiān)測(cè)甲狀腺功能。對(duì)于肺炎，這是相對(duì)少見(jiàn)且更嚴(yán)重的irAE（1～4 級(jí)：4%～6%；3～4 級(jí)：0%～2%），可能引起更高的發(fā)病率甚至死亡率，臨床表現(xiàn)從肺部浸潤(rùn)到嚴(yán)重肺炎。在已有肺部疾病的患者中，病情可能會(huì)迅速惡化。因此，需要及時(shí)識(shí)別肺炎等級(jí)并進(jìn)行相應(yīng)治療。1 級(jí)肺炎（有臨床癥狀但無(wú)影像學(xué)改變）通常需要密切的臨床和放射學(xué)監(jiān)測(cè)。對(duì)于2 級(jí)irAE 相關(guān)性肺炎，皮質(zhì)類固醇治療是必要的；3 級(jí)和4 級(jí)irAE 相關(guān)性肺炎需要大劑量皮質(zhì)類固醇治療或永久停止免疫治療［67］。

5.2 PD-L1單抗

5.2.1 阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是一種人源化單抗，作為PD-L1阻斷劑選擇性靶向PD-L1 以防止與受體PD-1 和B7-1（一種共刺激細(xì)胞表面蛋白）相互作用，逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞抑制。2016年，單藥阿替利珠單抗被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于治療轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌和NSCLC［68］。阿替利珠單抗也被證明在其他實(shí)體瘤患者中具有良好的安全性和臨床療效。在Ⅰ期臨床中其主要有乏力、低熱和惡心等輕度不良反應(yīng)，安全性較好，很少發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)。

5.2.2 德瓦魯單抗

德瓦魯單抗是2017年獲得美國(guó)FDA 批準(zhǔn)上市的PD-L1 單抗。臨床數(shù)據(jù)表明，其安全性較好，目前尚未發(fā)現(xiàn)會(huì)引發(fā)很嚴(yán)重的不良反應(yīng)發(fā)生，如肺炎、爆發(fā)性高血糖和結(jié)腸炎等［69］。

5.2.3 阿維魯單抗

阿維魯單抗（avelumab）是一種完全人IgG1單抗，通過(guò)免疫檢查點(diǎn)抑制和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性殺死癌細(xì)胞。在一項(xiàng)包含3935 例癌癥患者的臨床療效和不良反應(yīng)試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，阿維魯單抗可治療多種腫瘤且可降低irAE 的發(fā)生率，其綜合客觀有效率為14.18%。與PD-L1 陰性患者相比，PD-L1 陽(yáng)性患者對(duì)阿維魯單抗單藥治療響應(yīng)率高。使用阿維魯單抗后的治療相關(guān)不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）的總發(fā)生率為73.78%，高級(jí)別TRAE 的總發(fā)生率為14.44%，嚴(yán)重TRAE 的總發(fā)生率為6.07%，致命TRA 的總發(fā)生率為0.44%，免疫相關(guān)TRA 的總發(fā)生率為17.86%，高級(jí)別TRAE 的總發(fā)生率為3.22%［70］。

6 PD-1/PD-L1單抗藥物免疫治療后的超進(jìn)展疾病現(xiàn)象

ICI 如PD-1/PD-L1 單抗和CTLA-4 單抗對(duì)多種癌癥患者均有效，然而其引發(fā)的另一嚴(yán)重不良反應(yīng)——HPD 目前逐漸受到關(guān)注。HPD 是抗PD-1/PD-L1 治療癌癥患者出現(xiàn)的一種新的進(jìn)展模式，其發(fā)生發(fā)展十分迅速，患者的生存率低，這也限制了ICI的臨床應(yīng)用。因此，提前預(yù)測(cè)HPD 風(fēng)險(xiǎn)、提出有效的治療方案非常必要［71］。

6.1 超進(jìn)展疾病定義和評(píng)價(jià)

ICI 因其在不同腫瘤類型中具有持久而顯著的作用，并大大延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。因此，ICI 正逐漸取代化療成為晚期惡性腫瘤治療的基石。然而，并非所有患者都能對(duì)ICI 產(chǎn)生反應(yīng)，甚至在許多臨床研究中觀察到ICI 治療后腫瘤快速生長(zhǎng)，包括腫瘤細(xì)胞加速增殖和疾病快速進(jìn)展。這種快速進(jìn)展現(xiàn)象稱為HPD［72］。作為一種新型的腫瘤反應(yīng)，HPD的特點(diǎn)是腫瘤以意想不到的速度快速進(jìn)展。目前臨床上通常以治療失敗時(shí)間（time to treatment failure，TTF）、腫瘤體積增長(zhǎng)速度（tumor growth rate，TGR）以及腫瘤生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)（tumor growth kinetics，TGK）來(lái)衡量是否屬于HPD，包括TTF≤2 個(gè)月、TGR≥2以及TGK≥2［73］。

黑色素瘤、肺癌、腎癌、結(jié)直腸癌和尿路上皮癌等患者，使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療的HPD（12/131）的發(fā)病率相比于化療組患者增加9%，這也表明HPD 發(fā)病不限于特定的腫瘤。此外，基于多種癌癥的Ⅰ期治療中的TGR 標(biāo)準(zhǔn)，182 例使用ICI 患者HPD的發(fā)病率為7%［74］。

6.2 超進(jìn)展疾病的生物標(biāo)志物

HPD 已在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)，包括NSCLC、頭頸部鱗癌、黑色素瘤、淋巴瘤以及結(jié)直腸癌、尿路上皮癌、膽道癌和卵巢癌等。此外，未發(fā)現(xiàn)HPD 與其他臨床特征之間存在關(guān)聯(lián)，包括血液成分、基線治療時(shí)使用皮質(zhì)類固醇的情況（由RECIST 估計(jì)）、全身系統(tǒng)治療、常規(guī)評(píng)估的生化參數(shù)（如淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)和細(xì)胞群）、PD-1/PD-L1 表達(dá)和RMH 評(píng)分等。為避免ICI 治療引起的損傷，開(kāi)發(fā)腫瘤細(xì)胞生物標(biāo)志物和腫瘤微環(huán)境生物標(biāo)志物用于HPD 預(yù)測(cè)非常必要。

Treg 細(xì)胞是CD4+細(xì)胞的一個(gè)亞群，可特異性表達(dá)叉頭盒蛋白P3（FoxP3），在調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤T細(xì)胞反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。PD-1/PD-L1在Treg 細(xì)胞上表達(dá)，因此Treg 細(xì)胞的活性可能受到PD-1/PD-L1 阻斷的影響。據(jù)報(bào)道，人類和小鼠中PD-1 的阻斷或缺乏均會(huì)增強(qiáng)Treg 細(xì)胞活化［75-76］。PD-1 阻斷治療增加Treg 細(xì)胞中的T 細(xì)胞受體和CD28 信號(hào)，從而增強(qiáng)CD4+T 和CD8+T 細(xì)胞的增殖和抑制活性，進(jìn)一步引起強(qiáng)烈免疫抑制從而阻礙效應(yīng)T細(xì)胞的功能。其次，PD-1阻斷治療通過(guò)限制抗原呈遞細(xì)胞的激活和CD8+T 細(xì)胞的進(jìn)入（共刺激分子CD80/CD86 的下調(diào)），使具有高表達(dá)CTLA-4的活化PD-1+Treg細(xì)胞募集更多的Treg細(xì)胞。IL-2 被激活的PD-1+Treg 細(xì)胞迅速吸收，并在腫瘤反應(yīng)中遠(yuǎn)離效應(yīng)T 細(xì)胞。在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療后，腺苷和吲哚胺2，3-雙加氧酶均被上調(diào)，以促進(jìn)Treg 細(xì)胞的擴(kuò)增和誘導(dǎo)。Treg 細(xì)胞通過(guò)抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的細(xì)胞毒活性來(lái)抑制IFN-γ。一般來(lái)說(shuō)，PD-1 阻斷治療的抗腫瘤功效可能受PD-1+Treg 細(xì)胞和效應(yīng)T 細(xì)胞的調(diào)節(jié)。而在HPD中，由于PD1+Treg 細(xì)胞的優(yōu)勢(shì)狀態(tài)和效應(yīng)T 細(xì)胞從殺傷中逃逸，腫瘤細(xì)胞會(huì)不受控制地生長(zhǎng)［77-78］。

T 細(xì)胞功能障礙定義為T 細(xì)胞衰竭，抑制性受體的種類和數(shù)量顯著增加。抑制性受體包括有PD-1、淋巴細(xì)胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細(xì)胞免疫球蛋白和ITIM 結(jié)構(gòu)域（T cell immunoresceptor with immunoglobulin and ITIM domains）和T 細(xì)胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM3）。此外，T 細(xì)胞的功能障礙包括細(xì)胞因子產(chǎn)生減少、殺傷效果受損和增殖不足。在經(jīng)ICI治療后，代償性免疫檢查點(diǎn)可能過(guò)度表達(dá)，從而調(diào)節(jié)局部免疫抑制和逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，在2例NSCLC患者和肺腺癌小鼠模型中使用ICI 發(fā)生腫瘤進(jìn)展時(shí)，其腫瘤浸潤(rùn)性CD8+T 細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了TIM3 過(guò)表達(dá)［79］。同樣，在卵巢癌小鼠模型中，PD-1 阻斷導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T 細(xì)胞上的CTLA-4 和LAG3 上調(diào)［80］。隨著上述代償性受體的表達(dá)，CD8+T細(xì)胞在產(chǎn)生細(xì)胞因子、增殖和遷移等方面表現(xiàn)出嚴(yán)重的功能障礙。由于高濃度的新抗原，HPD 患者衰竭的T細(xì)胞會(huì)被再次衰竭，無(wú)法重新成為清除舊抗原的記憶T細(xì)胞。此外，在ICI治療期間，PD-1/PD-L2抑制性信號(hào)通路的組合可抑制T 細(xì)胞，PD-1 或CD80 通常不與T 細(xì)胞表面PD-L2 結(jié)合而是在內(nèi)皮細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞上表達(dá)［81］。

M1和M2腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞（tumor-associated macrophages，TAM）是參與免疫治療反應(yīng)的TAM的亞型。M2 巨噬細(xì)胞與促腫瘤特性有關(guān)，而M1 巨噬細(xì)胞則促進(jìn)抗腫瘤免疫。臨床研究發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細(xì)胞的存在與多種腫瘤的不良預(yù)后相關(guān)［82］。在小鼠肺腺癌模型中，TAM 的消耗可能會(huì)抑制腫瘤的生長(zhǎng)，由于趨化因子C-C 基序受體2（recombinant chemokine C-C-motif receptor 2）激活和趨化因子C-C 基序配體2（chemokine C-C motif ligand 2）信號(hào)傳導(dǎo)的破壞導(dǎo)致M2巨噬細(xì)胞募集減少［83］。已有研究表明，巨噬細(xì)胞能直接抑制T細(xì)胞的反應(yīng)，阻斷巨噬細(xì)胞集落刺激生長(zhǎng)因子與受體如集落刺激因子1 受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）的結(jié)合可能導(dǎo)致腫瘤排斥。在胰腺癌模型中，增加IFN-γ 產(chǎn)生和降低M2 巨噬細(xì)胞均有助于克服潛在耐藥性。此外，聯(lián)合使用PD-1 或CTLA-4 單抗阻斷CSF-1R，可加強(qiáng)腫瘤消退。據(jù)報(bào)道，用PD-1 單抗治療后，M2 巨噬細(xì)胞（M2 樣CD163+CD33+PD-L1+簇狀上皮樣巨噬細(xì)胞）浸潤(rùn)增加，加速腫瘤進(jìn)展，這可能是由于Fc 受體與PD-1/PD-L1 單抗特異性免疫表型之間的結(jié)合會(huì)引發(fā)M2巨噬細(xì)胞的聚集，導(dǎo)致M2 巨噬細(xì)胞的功能重編程為更具侵襲性的促腫瘤表型。因此，HPD 傾向于在具有特定遺傳和免疫特征的患者中誘發(fā)［84］。綜上，PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中，Treg 細(xì)胞可能存在的HPD的生物標(biāo)志物見(jiàn)圖4。

圖4 PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中發(fā)生超進(jìn)展疾病可能存在的生物標(biāo)志物.APC：抗原呈遞細(xì)胞；FoxP3：叉頭盒蛋白P3；TCR：T細(xì)胞（抗原）受體.

6.3 超進(jìn)展疾病可能的發(fā)生機(jī)制

腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制和外在機(jī)制共同驅(qū)動(dòng)了對(duì)抗癌免疫療法的初步耐藥性。腫瘤細(xì)胞的內(nèi)在機(jī)制包括腫瘤細(xì)胞中腫瘤抗原表達(dá)和抗原呈遞的缺失，其主要是通過(guò)人白細(xì)胞抗原表達(dá)的缺失或抗原處理機(jī)制的改變以及腫瘤細(xì)胞內(nèi)分泌失調(diào)導(dǎo)致的。編碼PD-L1基因的固有表達(dá)，或由于IFN-γ 信號(hào)通路突變，特別是非受體酪氨酸激酶1/2 突變，均能導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞對(duì)T細(xì)胞不敏感［85-86］。腫瘤細(xì)胞的外在機(jī)制包括替代性免疫檢查點(diǎn)（如LAG-3 或TIM3）的表達(dá)使T 細(xì)胞衰竭；腫瘤浸潤(rùn)免疫抑制細(xì)胞如Treg 細(xì)胞、M2（CD68+CD163+）巨噬細(xì)胞或骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞浸潤(rùn)；參與免疫抑制代謝途徑相關(guān)酶如吲哚胺2，3-二氧化酶1 或精氨酸酶1/2 的過(guò)度表達(dá)，以及向腫瘤微環(huán)境釋放免疫抑制細(xì)胞因子（如IL-10 或TGF-β）或代謝產(chǎn)物（如ATP、ADP 或腺苷）。此外，PD-1/PD-L1單抗治療中HPD的發(fā)生還可能是由免疫相關(guān)因子的多效效應(yīng)和免疫信號(hào)通路的冗余（redundancy）等多種生理機(jī)制引起的（圖5）。

圖5 阻斷PD-1/PD-L1通路造成超進(jìn)展疾病可能的機(jī)制.A：PD-1/PD-L1軸的阻斷可能在功能上促進(jìn)調(diào)節(jié)性T（Treg）細(xì)胞，導(dǎo)致免疫抑制腫瘤微環(huán)境；B：PD-1/PD-L1 被阻斷后可能導(dǎo)致T 細(xì)胞耗竭增加；C：PD-1/PDL1 抑制可能會(huì)影響免疫抑制細(xì)胞亞群極化，如M2 巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）或髓源性抑制細(xì)胞（MDSC），導(dǎo)致免疫抑制細(xì)胞因子或可溶性介質(zhì)分泌；D：PD-1/PD-L1 阻斷可能觸發(fā)由輔助T 細(xì)胞1（Th1）和Th17 細(xì)胞介導(dǎo)的不受控制的炎癥反應(yīng)；E：PD-1/PD-L1阻斷可能通過(guò)激活致癌信號(hào)通路直接影響腫瘤細(xì)胞.LAG3：淋巴細(xì)胞活化基因3；IDO：吲哚胺2，3-雙加氧酶；MDSC：骨髓來(lái)源抑制性細(xì)胞；TIM3：T 細(xì)胞免疫球蛋白及粘蛋白結(jié)構(gòu)域分子3；ANGPT2：血管生成素2.

盡管對(duì)HPD 發(fā)生機(jī)制有一定的了解，但HPD分子和免疫學(xué)基礎(chǔ)研究仍不能滿足臨床醫(yī)學(xué)需求，ICI 的耐藥性與腫瘤生長(zhǎng)之間的相互作用關(guān)系仍需進(jìn)一步探索。目前進(jìn)行的大多數(shù)非臨床研究均集中在免疫檢查點(diǎn)在驅(qū)動(dòng)腫瘤和促進(jìn)免疫抑制中的作用［87］，但I(xiàn)CI 或其他分子也可能有助于癌癥免疫編輯（cancer immunoediting）［88］?？傊瑸楦玫乇O(jiān)測(cè)患者病程并為患者選擇最佳的治療方法，在臨床使用ICI 藥物時(shí)免疫檢查點(diǎn)是需要重點(diǎn)關(guān)注的因素。

6.4 超進(jìn)展疾病風(fēng)險(xiǎn)預(yù)警和預(yù)案策略

目前尚無(wú)評(píng)估HPD風(fēng)險(xiǎn)的統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，臨床上應(yīng)探索治療HPD 患者的有效策略。表現(xiàn)出HPD 臨床特征的患者應(yīng)暫停進(jìn)一步的ICI 治療，臨床狀況良好的患者應(yīng)及早重新評(píng)估并改用另一種可能有效的治療方法，如化療。然而，HPD 的快速惡化限制了對(duì)患者進(jìn)行其他治療的機(jī)會(huì)。由于缺乏相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道，化療是否影響HPD患者的總生存期尚不清楚。已有研究報(bào)道，免疫治療進(jìn)展后患者對(duì)化療的反應(yīng)并不理想［89-90］。關(guān)于腫瘤免疫微環(huán)境的研究將有助于識(shí)別特定的免疫抑制細(xì)胞亞群和替代性免疫檢查點(diǎn)，這為進(jìn)一步探索免疫調(diào)節(jié)劑提供了思路。總之，應(yīng)嘗試評(píng)估ICI使用時(shí)HPD狀態(tài)，并預(yù)先與患者溝通HPD 風(fēng)險(xiǎn)，充分告知利弊及HPD 可能；再優(yōu)化當(dāng)前免疫療效評(píng)價(jià)體系，從而獲得最佳管理，使患者從替代療法中更多獲益。

7 結(jié)語(yǔ)

免疫檢查點(diǎn)阻斷是一種越來(lái)越重要的癌癥治療方法。ICI治療較化療具有更好的安全性，且大多數(shù)不良反應(yīng)可逆。盡管在免疫治療后會(huì)普遍發(fā)生irAE 且癥狀較輕，但其發(fā)展為≥3 級(jí)后致死率非常高。另外，心肌炎、肺炎、結(jié)腸炎和神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應(yīng)一旦發(fā)生也會(huì)直接導(dǎo)致患者死亡。中度至重度irAE 的管理通常包括停止ICI 治療和開(kāi)始使用免疫抑制劑如皮質(zhì)類固醇。此外，免疫治療出現(xiàn)HPD也逐漸引起人們的關(guān)注。有數(shù)據(jù)表明，9%～23%患者在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療期間發(fā)生了腫瘤的快速生長(zhǎng)。當(dāng)然，特定抗腫瘤療法可能刺激腫瘤進(jìn)展的觀點(diǎn)仍存在爭(zhēng)議。免疫治療出現(xiàn)HPD 的原因很多，目前還無(wú)法通過(guò)單一的治療方法克服，需進(jìn)一步評(píng)估患者對(duì)ICI 治療的反應(yīng)，進(jìn)行多維研究，整合最佳方法，以識(shí)別和管理HPD 患者，得到治療最大獲益。綜上所述，目前PD-1/PD-L1 單抗藥物irAE的機(jī)制研究和生物標(biāo)志物的篩選可能是未來(lái)研究的熱點(diǎn)，相信其可以給癌癥患者帶來(lái)更大的獲益。