趙秘密 曾慧 歐陽飛 劉婷婷

[摘要]目的：研究多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合阿達(dá)帕林凝膠治療玫瑰痤瘡的療效及對皮膚屏障功能的影響。方法：選取2019年8月-2021年8月筆者醫(yī)院126例玫瑰痤瘡患者進行前瞻性隨機對照試驗，以隨機數(shù)字表法將患者均分為觀察組和對照組，各63例，兩組均給予鹽酸多西環(huán)素片口服同時采用阿達(dá)帕林凝膠局部外涂治療，觀察組患者另加用多磺酸粘多糖乳膏治療，兩組療程均為8周。比較兩組治療有效率，治療后皮膚屏障功能、角質(zhì)層分析結(jié)果和炎癥反應(yīng)水平。結(jié)果：治療8周后，觀察組治療有效率為85.71%，高于對照組（68.25%），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療8周后，兩組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量均明顯升高（P＜0.05），兩組經(jīng)表皮失水率（Transepidermal water loss，TEWL）和紅斑指數(shù)（Erythema index，EI）明顯降低（P＜0.05），且觀察組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量高于對照組，TEWL和EI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；治療8周后，兩組皮膚粘脫蛋白質(zhì)含量、絲氨酸蛋白酶活性及血清抗菌肽LL-37、白介素6（Interleukin 6，IL-6）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（Matrix metalloproteinase 9，MMP-9）水平均較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組各項指標(biāo)均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論：多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡可有效改善局部炎癥反應(yīng)，減輕皮膚組織損傷，促進皮膚屏障功能恢復(fù)，提升治療效果。

[關(guān)鍵詞]玫瑰痤瘡；多磺酸粘多糖乳膏；阿達(dá)帕林凝膠；皮膚屏障；炎癥反應(yīng)

[中圖分類號]R758.734? ? [文獻標(biāo)志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）01-0103-04

Efficacy of Mucopolysaccharide Polysulfate Cream Combined with Adapalene Gel in the Treatment of Acne Rosacea and Its Influence on Skin Barrier

ZHAO Mimi，ZENG Hui，OUYANG Fei，LIU Tingting

（Department of Dermatology，Suining Central Hospital，Suining 629000，Sichuan，China）

Abstract： Objective? To study the efficacy of mucopolysaccharide polysulfate cream combined with adapalene gel in the treatment of acne rosacea and its influence on skin barrier. Methods? 126 patients with acne rosacea in the hospital between August 2019 and August 2021 were selected for prospective randomized controlled trial. The patients were evenly divided into the observation group （63 cases） and the control group （63 cases） by using the random number table method. Both groups were given oral administration of doxycycline hydrochloride tablets and local treatment with adapalene gel， and the patients in the observation group were additionally treated with mucopolysaccharide polysulfate cream. The course of treatment in both groups was 8 weeks. The effective rate of treatment， skin barrier function， stratum corneum analysis results and inflammatory response were compared between the two groups. Results? After 8 weeks of treatment， the treatment effectiveness rate of the observation group was 85.71%， which was higher than that of the control group （68.25%）（P＜0.05）. At 8 weeks of treatment， the water content of stratum corneum （WCSC） and epidermal sebum content （SC） in the two groups were significantly increased （P＜0.05） while the transepidermal water loss （TEWL） and erythema index （EI） were significantly decreased （P＜0.05）. The WCSC and SC in the observation group were higher than those in the control group while the TEWL and EI were lower than those in the control group （P＜0.05）. At 8 weeks of treatment， the content of stratum corneum adhesion protein， the activity of serine protease and the levels of serum antimicrobial peptide LL-37， interleukin-6 （IL-6） and matrix metalloproteinase 9 （MMP-9） were declined significantly （P＜0.05）， and the above indicators in the observation group were lower than those in the control group （P＜0.05）. Conclusion? Mucopolysaccharide polysulfate cream combined with adapalene gel in the treatment of papulopustular rosacea can effectively improve the local inflammatory response， relieve the skin tissue damage， promote the recovery of skin barrier function， and enhance the therapeutic effect.

Key words： acne rosacea; mucopolysaccharide polysulfate cream; adapalene gel; skin barrier; inflammatory response

玫瑰痤瘡是常見炎癥性皮膚病，病損主要分布于鼻尖、口周或面頰中部，表現(xiàn)為潮紅、刺痛或瘙癢等癥狀，嚴(yán)重者可遺留永久性紅斑并對患者容貌造成影響，從而損害患者身心健康和社交功能[1]。目前玫瑰痤瘡發(fā)病機制尚未明確，可能是在遺傳易感性基礎(chǔ)上，因感染、紫外線或免疫異常等因素引起毛囊或血管周圍炎性細(xì)胞浸潤，導(dǎo)致毛細(xì)血管擴張和皮脂腺增生，進而造成皮膚纖維化和屏障功能破壞，可見修復(fù)并維持皮膚屏障功能是治療玫瑰痤瘡的關(guān)鍵[2]。多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠均具有非特異性抗炎作用，用于輕中度痤瘡治療效果良好，有利于改善皮疹癥狀，修復(fù)受損皮膚組織及其屏障功能，但在玫瑰痤瘡中的應(yīng)用尚未見報道[3-4]。本研究主要分析多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合阿達(dá)帕林凝膠治療玫瑰痤瘡的療效及對皮膚屏障的影響，現(xiàn)報道如下。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2019年8月-2021年8月筆者醫(yī)院126例玫瑰痤瘡患者進行前瞻性隨機對照試驗，其中男52例，女74例，年齡19～62歲，平均（40.51±8.76）歲。采用隨機數(shù)字表均分為觀察組和對照組各63例，觀察組中男29例，女34例，年齡21～62歲，平均（40.27±8.19）歲，病程1～14年，平均（5.84±1.26）年；對照組中男23例，女40例，年齡19～61歲，平均（40.75±8.32）歲，病程1～16年，平均（5.49±1.37）年；兩組性別、年齡和病程等基本資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已獲得遂寧市中心醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)（批號20190426）。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國玫瑰痤瘡診療專家共識》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～65歲；③均表現(xiàn)為丘疹膿皰型；④均為輕中度患者；⑤此前1個月內(nèi)均未接受特異性治療；⑥患者均完全了解本研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他感染性疾??；②長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素等藥物所致痤瘡樣皮疹；③合并職業(yè)性痤瘡疾?。虎芎喜⒚庖吖δ苷系K；⑤合并血液系統(tǒng)疾?。虎藓喜盒阅[瘤；⑦合并肝腎功能不全；⑧合并精神疾病或交流障礙；⑨妊娠期或哺乳期患者。

1.4 研究方法：兩組均給予鹽酸多西環(huán)素片（廣東華南藥業(yè)集團有限公司，國藥準(zhǔn)字H44025004，0.05克/片）口服，0.1克/次，1次/天，在此基礎(chǔ)上采用阿達(dá)帕林凝膠（四川明欣藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準(zhǔn)字H20065544，15 g∶15 mg）外用，每日睡前清潔面部后涂抹于患處，第2天晨起清洗。觀察組患者另加用多磺酸粘多糖乳膏（德國Mobilat公司，注冊證號H20160601，14克/支）治療，每日晨起清洗后涂抹于患處；兩組療程均為8周，治療期間囑患者禁煙酒，清淡飲食，保持面部清潔并停用化妝品。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 療效評估：根據(jù)紅斑、丘疹、膿皰及毛細(xì)血管擴張改善程度評估兩組治療后療效，按照無、輕、中和重分別記0、1、2和3分，療效指數(shù)=治療前后積分差值/治療前積分×100%。療效指數(shù)100%為痊愈，75%～99%為有效，50%～74%為好轉(zhuǎn)，不足50%視為無效，有效率=（痊愈+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%[5]。

1.5.2 皮膚屏障功能：分別于兩組治療前和治療8周后測量角質(zhì)層水含量、經(jīng)表皮失水率（TEWL）和表皮油脂含量，所用儀器分別為德國CK公司MPA6/10無創(chuàng)性皮膚生理功能測試儀。同時采用日本Konica Minolta公司CR200多功能皮膚測試儀測量病損部位紅斑指數(shù)（EI）。

1.5.3 角質(zhì)層完整性分析：分別于兩組治療前和治療8周后收集每位患者同一皮損部位采用D-squame膠帶（美國Cuderm公司）以相同力度連續(xù)粘取10次，獲取角質(zhì)層樣本并以1%三氯醋酸溶液于4℃環(huán)境浸泡過夜并收集溶液，采用二喹啉甲酸蛋白分析試劑盒（江蘇碧云天生物技術(shù)公司）測量其中蛋白質(zhì)含量，同時采用三氯醋酸蛋白濃縮沉淀試劑盒（美國Amersham Biosciences公司）分析絲氨酸蛋白酶活性。

1.5.4 血清炎癥因子水平：采集兩組治療前和治療8周后外周靜脈血3 ml，采用酶聯(lián)免疫吸附法測量血清抗菌肽LL-37、白介素6（IL-6）以及基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）水平，試劑盒購自上海滬震實業(yè)有限公司，所有步驟完全按照說明要求完成。

1.5.5 安全性評價：觀察兩組治療期間頭痛、惡心嘔吐及過敏性皮炎等藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.6 統(tǒng)計學(xué)分析：數(shù)據(jù)分析應(yīng)用SPSS 22.0軟件，計數(shù)資料以率（%）表示，兩組比較采用χ2檢驗，兩組獨立等級資料比較采用Wilcoxon秩和檢驗，符合正態(tài)分布的計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（xˉ±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內(nèi)兩時間點比較采用配對樣本t檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 兩組療效比較：觀察組和對照組治療8周后有效率分別為85.71%和68.25%，兩組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。典型病例見圖1～2。

2.2 兩組治療前后皮膚屏障功能比較：治療8周后，兩組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量明顯升高（P＜0.05），兩組TEWL和EI明顯降低（P＜0.05），且觀察組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量高于對照組，TEWL和EI低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。見表2。

2.3 兩組治療前后角質(zhì)層完整性分析結(jié)果比較：治療8周后，兩組皮膚粘脫蛋白質(zhì)含量和絲氨酸蛋白酶活性均較治療前降低，且觀察組低于對照組（P＜0.05）。見表3。

2.4 兩組治療前后血清炎癥因子比較：治療8周后，兩組血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平明顯降低（P＜0.05），且觀察組血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平低于對照組（P＜0.05）。見表4。

2.5 不良反應(yīng)：觀察組治療期間發(fā)生惡心嘔吐3例、過敏性皮炎1例；對照組發(fā)生惡心嘔吐2例、頭痛1例，均在停用鹽酸多西環(huán)素片后自行緩解，兩組均未見局部用藥相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生。

3? 討論

玫瑰痤瘡在全球范圍內(nèi)均較為常見，德國和俄羅斯于2015年開展的流行病學(xué)研究結(jié)果顯示患病率分別約為5.0%和12.3%[6]。中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院2019年對長沙市居民進行調(diào)查，結(jié)果顯示玫瑰痤瘡患病率為3.48%[7]。由于病因未明，玫瑰痤瘡目前仍缺少特異性根治手段，且其容易反復(fù)發(fā)作，對患者身心健康和生活質(zhì)量造成嚴(yán)重?fù)p害，目前常用的治療措施療效和安全性還存有較多爭議，不同類型玫瑰痤瘡治療方案存在明顯差異。多西環(huán)素為現(xiàn)階段丘疹膿皰型玫瑰痤瘡一線用藥，既往研究表明40 mg劑量抗炎效果良好，且有利于避免菌群失調(diào)或耐藥性產(chǎn)生，但由于國內(nèi)缺少40 mg劑型，常采用100 mg代替，因此長期用藥安全性可能存在不足，為進一步提升療效，縮短療程并減少多西環(huán)素用量，常采用口服藥與外用藥聯(lián)合治療[8]。多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠在痤瘡治療中均具有良好效果，但用于玫瑰痤瘡的報道較少。本研究觀察組患者在鹽酸多西環(huán)素片系統(tǒng)用藥基礎(chǔ)上采用多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合阿達(dá)帕林凝膠對玫瑰痤瘡進行治療，結(jié)果顯示治療8周后有效率為85.71%，較對照組（68.25%）明顯升高。文獻報道多磺酸粘多糖乳膏通過影響前列腺素和補體系統(tǒng)發(fā)揮抗炎作用，具有抗炎、保濕以及促組織再生等效果[9-10]。阿達(dá)帕林凝膠為人工合成的第3代維A酸類藥物，不僅可通過抑制花生四烯酸代謝和白細(xì)胞趨化產(chǎn)生抗炎效果，此外還可參與調(diào)節(jié)角質(zhì)細(xì)胞增殖和分化并抑制皮脂腺增生，從而有利于消除丘疹和膿皰[11-12]。多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合用藥治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，可在不同環(huán)節(jié)抑制患者局部炎癥，故而可提升丘疹或膿皰清除效果。

皮膚屏障功能破壞是玫瑰痤瘡重要表現(xiàn)，因角質(zhì)層水分和油脂含量降低，誘導(dǎo)炎癥反應(yīng)加重和表皮增生，導(dǎo)致病情進展或復(fù)發(fā)[13]。本研究結(jié)果顯示兩組治療8周后兩組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量明顯升高，TEWL和EI明顯降低，且觀察組角質(zhì)層含水量和表皮油脂含量明顯高于對照組，TEWL和EI明顯低于對照組，表明多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡，對促進皮膚屏障功能恢復(fù)具有積極作用。多磺酸粘多糖乳膏化學(xué)結(jié)構(gòu)中富含羥基，可通過與皮膚組織中水分子形成氫鍵而防止水分丟失，從而達(dá)到保濕效果，此外還有研究認(rèn)為多磺酸粘多糖能改善局部循環(huán)，減少病灶部位炎性滲出，同時可抑制纖維細(xì)胞增生和蛋白酶分解[14]。

炎癥反應(yīng)在玫瑰痤瘡發(fā)病重要機制和關(guān)鍵環(huán)節(jié)，抗菌肽LL-37作為前炎癥因子在其中發(fā)揮重要作用，文獻報道病原微生物可激活toll樣受體2（TLR2）信號通路，促進抗菌肽LL-37表達(dá)并介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生，從而造成皮膚屏障功能破壞，誘導(dǎo)血管增生和舒張[15]。炎癥或創(chuàng)傷可導(dǎo)致皮膚中絲氨酸蛋白酶活化，可促進表皮抗菌肽分解生成抗菌肽LL-37和其他肽類物質(zhì)，導(dǎo)致炎癥加重，此外還可引起角橋粒結(jié)構(gòu)破壞，對表皮正常分化造成不利影響，從而導(dǎo)致角質(zhì)層完整性和屏障功能受損[16-17]。Yao Y等[18]報道顯示多磺酸粘多糖不僅有利于修復(fù)表皮滲透性屏障，還可促進角質(zhì)細(xì)胞增殖，提升表皮分化標(biāo)志相關(guān)蛋白、脂質(zhì)合成酶和抗菌肽mRNA表達(dá)水平，抑制抗菌肽LL-37介導(dǎo)的炎癥信號通路。本研究結(jié)果顯示治療8周后兩組皮膚粘脫蛋白質(zhì)含量和絲氨酸蛋白酶活性明顯降低，同時兩組血清抗菌肽LL-37、IL-6和MMP-9水平明顯降低，且觀察組各指標(biāo)改善效果相對更為顯著，表明丘疹膿皰型玫瑰痤瘡患者加用多磺酸粘多糖乳膏有利于減輕炎癥反應(yīng)，減少角質(zhì)層破壞，促進皮膚屏障功能恢復(fù)。

綜上，多磺酸粘多糖乳膏和阿達(dá)帕林凝膠聯(lián)合治療丘疹膿皰型玫瑰痤瘡可有效改善局部炎癥反應(yīng)，減輕皮膚組織損傷，從而促進角質(zhì)層結(jié)構(gòu)和功能恢復(fù)正常。

[參考文獻]

[1]施琦，趙志祥，謝紅付，等.玫瑰痤瘡患者陣發(fā)性潮紅的臨床特征分析及對生活質(zhì)量的影響[J].中華皮膚科雜志，2020，53（5）：340-344.

[2]楊樂妍，張翰林，唐珂韻.玫瑰痤瘡的發(fā)病機制、合并癥及相關(guān)研究進展[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（10）：187-190.

[3]佘慧慧，李媛媛，王心培，等.多磺酸黏多糖乳膏聯(lián)合異維A酸紅霉素凝膠治療輕中度玫瑰痤瘡療效觀察[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2022，31（11）：66-69.

[4]譚小琦，熊皓君，李旭林，等.異維A酸聯(lián)合omega-3脂肪酸輔助治療中重度尋常痤瘡的臨床療效及不良反應(yīng)評價[J].中國皮膚性病學(xué)雜志，2021，35（5）：576-581，585.

[5]中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會皮膚美容亞專業(yè)委員會.中國玫瑰痤瘡診療專家共識（2016）[J].中華皮膚科雜志，2017，50（3）：156-161.

[6]Tan J，Sch?fer H，Araviiskaia E，et al.Prevalence of rosacea in the general population of Germany and Russia - The RISE study[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2016，30（3）：428-434.

[7]Li J，Wang B，Deng Y，et al.Epidemiological features of rosacea in Changsha， China： A population-based， cross-sectional study[J].J Dermatol，2020，47（5）：497-502.

[8]中華醫(yī)學(xué)會皮膚性病學(xué)分會玫瑰痤瘡研究中心，中國醫(yī)師協(xié)會皮膚科醫(yī)師分會玫瑰痤瘡專業(yè)委員會.中國玫瑰痤瘡診療指南（2021版）[J].中華皮膚科雜志，2021，54（4）：279-288.

[9]Ergin K?z?l?ay G，Ertürk Toker S，Matur D.Analytical method development and validation of mucopolysaccharide polysulfate in topical formulations by size exclusion chromatography[J].Anal Methods，2021，13（36）：4114-4119.

[10]姚莎，林艷，王雯，等.紅藍(lán)光聯(lián)合多磺酸粘多糖乳膏治療輕中度痤瘡[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2019，28（9）：4-7.

[11]Shin J，Nile A，Oh J W.Role of adaptin protein complexes in intracellular trafficking and their impact on diseases[J].Bioengineered， 2021，

12（1）：8259-8278.

[12]朱楨，曹海鵬，富學(xué)東，等.丹參酮聯(lián)合阿達(dá)帕林凝膠治療輕、中度痤瘡的療效觀察[J].臨床皮膚科雜志，2019，48（8）：514-515.

[13]王峰，黃詠梅，王萍.高原地區(qū)面部痤瘡、玫瑰痤瘡、濕疹及黃褐斑皮膚屏障功能評價及其臨床意義[J].中國煤炭工業(yè)醫(yī)學(xué)雜志，2021，24（2）：175-179.

[14]Fujiwara-Sumiyoshi S，Ueda Y，F(xiàn)ujikawa M，et al.Mucopolysaccharide polysulfate promotes microvascular stabilization and barrier integrity of dermal microvascular endothelial cells via activation of the angiopoietin-1/Tie2 pathway[J].J Dermatol Sci，2021，103（1）：25-32.

[15]Margalit A，Kowalczyk M J，?aba R，et al.The role of altered cutaneous immune responses in the induction and persistence of rosacea[J].J Dermatol Sci，2016，82（1）：3-8.

[16]陳晉廣，蔡天國，林蘭英，等.抗菌肽LL-37與皮膚病的相關(guān)性研究[J].中國麻風(fēng)皮膚病雜志，2018，34（2）：122-124.

[17]Frombach J，Rancan F，Kübrich K，et al.Serine protease-mediated cutaneous inflammation： characterization of an ex vivo skin model for the assessment of dexamethasone-loaded core multishell-nanocarriers[J].Pharmaceutics，2020，12（9）：862.

[18]Yao Y，Guo P，F(xiàn)eng X，et al.A topical heparinoid-containing product improves epidermal permeability barrier homeostasis in mice[J].Exp Dermatol，2019，28（8）：956-960.

[收稿日期]2022-03-03

本文引用格式：趙秘密，曾慧，歐陽飛，等.多磺酸粘多糖乳膏聯(lián)合阿達(dá)帕林凝膠治療玫瑰痤瘡的療效及對皮膚屏障功能的影響[J].中國美容醫(yī)學(xué)，2024，33（1）：103-107.