張明婷,毛建云,席建芬,韓文杰,李卓琪,趙東坡

(1.張家口市第一醫(yī)院心內(nèi)科,河北 張家口 075000; 2.張家口市第一醫(yī)院健康管理科,河北 張家口 075000)

心房顫動是臨床常見的心律失常,世界范圍內(nèi)發(fā)病率約0.5%,其發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,既往臨床通過遺傳學(xué)、分子生物學(xué)等技術(shù)深入研究心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、心肌袖等方面取得了很大進(jìn)展,但具體發(fā)病機(jī)制尚未明確[1-2]。近年來,利用代謝組學(xué)、宏基因組學(xué)等方法分析發(fā)現(xiàn),心房顫動患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)存在明顯改變,腸道菌群結(jié)構(gòu)可能是治療及預(yù)防心房顫動的切入點(diǎn)[3]?，F(xiàn)階段,射頻消融術(shù)(RFCA)是治療心房顫動的首選方法,但術(shù)后約54.6%的患者會復(fù)發(fā);故術(shù)后多給予胺碘酮等復(fù)律藥物,但胺碘酮長期使用存在較大不良反應(yīng),難以達(dá)到預(yù)期效果[4]。沙庫巴曲纈沙坦為高血壓、心力衰竭的常用治療藥物,有助于改善心功能、維持竇性心律,且不良反應(yīng)較小[5]。有研究發(fā)現(xiàn),腸道菌群及代謝產(chǎn)物可促進(jìn)腸道神經(jīng)生成,且能使心臟自主神經(jīng)活性增強(qiáng),與心房顫動的發(fā)生相關(guān)[6]。本研究嘗試采用改善益生菌輔助沙庫巴曲纈沙坦+胺碘酮治療行RFCA術(shù)的心房顫動患者,以期為臨床改善患者近遠(yuǎn)期心血管不良事件、復(fù)發(fā)率提供參考,現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

本研究符合《赫爾辛基宣言》要求,征得我院倫理委員會和患者家屬簽字同意(倫理批準(zhǔn)號為2021049)。選取2021年6月至2022年6月我院收治的行RFCA術(shù)的心房顫動患者90例。納入標(biāo)準(zhǔn):符合《2016年歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理指南》[7]中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病時(shí)伴呼吸困難、頭暈等癥狀;經(jīng)超聲心動圖、心電圖等檢查確診;美國紐約心臟病學(xué)會(NYHA)心功能為Ⅱ—Ⅳ級;行RFCA術(shù);3個(gè)月內(nèi)無其他心血管手術(shù)史。排除標(biāo)準(zhǔn):昏迷、休克者;存在重要臟器病變者;既往有心臟或胸部手術(shù)史者;伴有凝血障礙者;存在病態(tài)竇房結(jié)綜合征者;伴急慢性傳染性疾病者;過敏性體質(zhì)者;存在急性腦出血者;蒙特利爾認(rèn)知評估異常,無法正常溝通者;伴有惡性腫瘤者。根據(jù)治療的方案不同將患者分為對照組、觀察組和益生菌組,各30例。三組患者基線資料均衡可比,見表1。

表1 三組患者一般資料比較

1.2 方法

三組患者均接受RFCA治療。(1)對照組患者術(shù)后口服鹽酸胺碘酮片(規(guī)格:0.2 g),術(shù)后第1周1次0.2 g,1日3次;術(shù)后第2周1次0.2 g,1日2次;術(shù)后第3周開始1次0.2 g, 1日1次。(2)觀察組患者給予沙庫巴曲纈沙坦鈉片[規(guī)格:以沙庫巴曲纈沙坦計(jì)100 mg(沙庫巴曲49 mg/纈沙坦51 mg)]+鹽酸胺碘酮片,鹽酸胺碘酮片用法與用量同對照組。沙庫巴曲纈沙坦鈉片的初始服用劑量為1次50 mg,1日2次,然后每1～2周視患者情況增加50 mg,最高劑量為1次200 mg,1日2次。(3)益生菌組患者在觀察組的基礎(chǔ)上加用雙歧桿菌乳桿菌三聯(lián)活菌片(規(guī)格:0.5 g),口服,1次1.5 g,1日3次。三組患者均連續(xù)用藥12個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)心房結(jié)構(gòu)指標(biāo):治療前,治療3、6和12個(gè)月后,檢測三組患者的左心房內(nèi)徑(LAD)、左心房容積(LAV)、二尖瓣返流面積(MRA)、左心室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左心室舒張末期容積指數(shù)(LVEDVI)和左心室收縮末期容積指數(shù)(LVESVI)。(2)治療前,治療3、6和12個(gè)月后,采集三組患者外周肘靜脈血4 mL,離心后分離血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定心肌纖維化指標(biāo)[可溶性生長刺激表達(dá)基因2蛋白(sST2)、半乳凝素-3(Gal-3)]水平,采用放射免疫法檢測神經(jīng)內(nèi)分泌激素[血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、去甲腎上腺素(NE)]水平。(3)腸道菌群代謝產(chǎn)物:治療前,治療3、6和12個(gè)月后,采用化學(xué)比色法測定三組患者的總膽汁酸、氧化三甲胺(TMAO)水平。(4)比較三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況。(5)比較三組患者近遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)率。術(shù)后3個(gè)月內(nèi)為近期,術(shù)后3個(gè)月以后為遠(yuǎn)期。心血管不良事件包括血栓栓塞、惡性心律失常和充血性心力衰竭。復(fù)發(fā):經(jīng)12導(dǎo)聯(lián)心電圖或24 h動態(tài)心電圖明確為心房顫動、心房撲動或房性心動過速持續(xù)時(shí)間>30 s。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 三組患者不同時(shí)間心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

治療前,三組患者的LAD、LAVI、MRA、LVEF、LVEDVI和LVESVI水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3、6和12個(gè)月后,三組患者的LAD、LAVI、MRA、LVEDVI和LVESVI水平均較治療前降低,LVEF水平較治療前升高,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且益生菌組患者上述指標(biāo)與觀察組、對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表2。

表2 三組患者不同時(shí)間心房結(jié)構(gòu)指標(biāo)比較

2.2 三組患者不同時(shí)間心肌纖維化指標(biāo)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較

治療前,三組患者血清sST2、Gal-3、AngⅡ和NE水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3、6和12個(gè)月后,三組患者血清sST2、Gal-3、AngⅡ和NE水平均較治療前降低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);且益生菌組患者上述指標(biāo)與觀察組、對照組比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表3。

表3 三組患者不同時(shí)間心肌纖維化指標(biāo)及神經(jīng)內(nèi)分泌激素比較

2.3 三組患者不同時(shí)間腸道菌群代謝產(chǎn)物比較

治療前,三組患者血清總膽汁酸、TMAO水平比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療3、6和12個(gè)月后,益生菌組患者血清總膽汁酸、TMAO水平較治療前降低,且低于觀察組、對照組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);觀察組、對照組患者治療3個(gè)月后血清總膽汁酸、TMAO水平與治療前比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表4。

表4 三組患者不同時(shí)間腸道菌群代謝產(chǎn)物比較

2.4 三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

三組患者頭暈惡心、低血壓、咳嗽、肝功能異常及總不良反應(yīng)的發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表5。

表5 三組患者藥品不良反應(yīng)發(fā)生情況比較[例(%)]

2.5 三組患者近遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)率比較

三組患者近遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);三組患者近期復(fù)發(fā)率比較,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);益生菌組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于觀察組、對照組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表6。

表6 三組近遠(yuǎn)期心血管不良事件發(fā)生率、復(fù)發(fā)率比較[例(%)]

3 討論

目前,心房顫動的治療以復(fù)律、控制心率及預(yù)防復(fù)發(fā)為主,RFCA術(shù)是復(fù)律常用有效手段,但其對竇性心律的維持效果有待提高,因此,探究RFCA術(shù)后維持竇性心律的有效藥物方案十分重要。胺碘酮可降低竇房結(jié)頻率,使房室傳導(dǎo)時(shí)間、心室肌動作電位時(shí)間延長,減慢房室結(jié)傳導(dǎo),改善心肌缺血;同時(shí)能阻斷起搏所致心房重構(gòu),促進(jìn)心房顫動轉(zhuǎn)復(fù)[8-9]。但胺碘酮對竇性心律的1年維持率僅50%～70%,遠(yuǎn)期療效欠佳,且長期使用有較明顯不良反應(yīng)[10]。沙庫巴曲纈沙坦為雙效血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑,有雙靶點(diǎn)抑制效果,可增強(qiáng)水鈉吸收,通過干擾AngⅡ降低醛固酮釋放,抑制AngⅡ介導(dǎo)的交感神經(jīng)興奮、心肌纖維化,還可作用于心肌鈣通道的心房肌細(xì)胞膜,減少心肌纖維化,停止心房阻滯引起的不規(guī)則折返,扭轉(zhuǎn)心臟重構(gòu),進(jìn)而抑制心房顫動復(fù)發(fā)[11-13]。

心房顫動患者腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)被激活,交感神經(jīng)興奮、AngⅡ和NE分泌增加,激活氧化應(yīng)激介質(zhì),導(dǎo)致心房結(jié)構(gòu)重構(gòu),并引起心肌纖維化、心房復(fù)極不均,導(dǎo)致心房顫動發(fā)生[14]。張婉馨等[15]研究證實(shí),胺碘酮與沙庫巴曲纈沙坦聯(lián)合治療可確切改善老年心力衰竭伴心房顫動患者的心功能,有利于調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素。AngⅡ、NE可反映神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)活性,二者持續(xù)升高可導(dǎo)致水鈉潴留、血流障礙,增加血管壓力、能量消耗,加重心臟負(fù)荷,促使疾病進(jìn)展。本研究結(jié)果顯示,治療3、6和12個(gè)月后,益生菌組患者心房結(jié)構(gòu)各項(xiàng)指標(biāo)明顯改善,血清sST2、Gal-3、AngⅡ和NE水平低于觀察組、對照組,表明益生菌輔助沙庫巴曲纈沙坦+胺碘酮有助于調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌激素,改善心肌纖維化、心房重構(gòu)。結(jié)合臨床研究分析,腸道微生物群落結(jié)構(gòu)改變影響宿主代謝,參與多種代謝、心血管疾病的發(fā)展,能增加冠心病、心力衰竭等心房顫動相關(guān)危險(xiǎn)因素的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[16-17]。同時(shí),膽汁酸代謝異常可引發(fā)心肌細(xì)胞凋亡、脂代謝紊亂和心肌纖維化,增加心房顫動復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。有文獻(xiàn)報(bào)道,心房顫動患者腸道菌群中三甲胺合成相關(guān)酶釋放顯著增多,而釋放這些酶的大腸埃希菌、梭狀芽孢桿菌和真細(xì)菌等在患者腸道中的水平呈升高趨勢[18]。本研究中,益生菌組患者治療3、6和12個(gè)月后血清總膽汁酸、TMAO水平較治療前降低,且低于觀察組、對照組,而觀察組、對照組患者治療3個(gè)月后腸道菌群代謝產(chǎn)物無明顯改變,提示益生菌可改善心房顫動RFCA術(shù)后患者腸道菌群失衡,主要通過口服有益菌群改善腸道屏障功能,生成抗菌因子、抑制致病菌,減少促心房顫動危險(xiǎn)因素的發(fā)生,降低心房顫動的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。腸道微生物失調(diào)可導(dǎo)致TMAO的積累,有害微生物代謝產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到循環(huán)系統(tǒng)中可影響自主神經(jīng)功能,直接或間接誘導(dǎo)機(jī)體免疫機(jī)制和炎癥反應(yīng),促進(jìn)心房顫動發(fā)生[19-20]。

RFCA術(shù)后近期復(fù)發(fā)與手術(shù)所致的心律失常效應(yīng)有關(guān),RFCA術(shù)急性熱損傷所致炎癥反應(yīng)、射頻能量所致心房電活動改變、RFCA術(shù)對心房自主神經(jīng)功能的影響均可能引起心房顫動復(fù)發(fā)。RFCA術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)則可能與肺靜脈內(nèi)異常電活動、靶肺靜脈的電傳導(dǎo)恢復(fù)有關(guān)[21-22]。本研究中,益生菌組患者遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率低于觀察組、對照組,提示益生菌輔助沙庫巴曲纈沙坦+胺碘酮更利于改善遠(yuǎn)期機(jī)體異常電活動。心肌纖維化是心房顫動的病理基礎(chǔ),本研究中益生菌輔助沙庫巴曲纈沙坦+胺碘酮從復(fù)律、改善心臟重構(gòu)、心肌纖維化和腸道菌群代謝產(chǎn)物等方面共同作用于RFCA術(shù)后竇性心律的維持,參與調(diào)節(jié)電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程中的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等多種信號通路,抑制心房基質(zhì)纖維化,提高竇性心律維持率,進(jìn)而減少心房顫動復(fù)發(fā)。

綜上所述,益生菌輔助沙庫巴曲纈沙坦+胺碘酮可有效調(diào)節(jié)心房顫動RFCA術(shù)后患者的神經(jīng)內(nèi)分泌激素、腸道菌群代謝產(chǎn)物,改善心房結(jié)構(gòu)與心肌纖維化,降低RFCA術(shù)后遠(yuǎn)期復(fù)發(fā)率,且具有一定的安全性。