曲萌 陳幼楠 楊丹妮 賀萌 林小娟

作者單位：264200 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬威海市中醫(yī)院治未病科(曲萌);北京中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院[陳幼楠、楊丹妮、賀萌(碩士研究生)、林小娟(碩士研究生)]

胃動(dòng)力紊亂可引起持續(xù)性或復(fù)發(fā)性惡心、厭食、早飽、飽腹感、腹脹等一系列癥狀,臨床多見(jiàn)于功能性消化不良(functional dyspepsia,FD)、慢性萎縮性胃炎等消化系統(tǒng)疾病,也可見(jiàn)于糖尿病、帕金森、中風(fēng)等非消化系統(tǒng)疾病。胃動(dòng)力紊亂的病理機(jī)制相對(duì)復(fù)雜,而針刺可以通過(guò)多種途徑發(fā)揮整體調(diào)節(jié)作用,并且相較于促胃動(dòng)力藥物具有療效穩(wěn)定、副作用小、長(zhǎng)期可用等優(yōu)勢(shì)。中脘屬任脈,是胃的募穴、八會(huì)穴之腑會(huì),為任脈、手太陽(yáng)、手少陽(yáng)、足陽(yáng)明的交會(huì)穴,善調(diào)腑之氣機(jī),能降胃和中。臨床研究顯示,針刺中脘在改善FD、糖尿病胃輕癱、慢性萎縮性胃炎等疾病引發(fā)的早飽、餐后飽脹、飽腹感、上腹脹、惡心、嘔吐、納差等癥狀方面取得了較好的治療效果[1-3]。針刺中脘在胃動(dòng)力紊亂的臨床應(yīng)用中不斷探索和發(fā)展,對(duì)其機(jī)制的研究也日益深入。本文總結(jié)整理近15年參與針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)核團(tuán)及相關(guān)通路,以期為臨床應(yīng)用中脘等腹部穴位干預(yù)消化系統(tǒng)疾病提供幫助與借鑒。

1 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)與針刺時(shí)長(zhǎng)的關(guān)系

中脘位于人體前正中線(xiàn)上,臍中上4寸,其下有皮下組織、腹白線(xiàn)、壁腹膜淺層、第七與第八胸神經(jīng)前支的分支及前皮支等[4]。針刺中脘可通過(guò)痛覺(jué)傳感器經(jīng)傳入神經(jīng)傳至脊髓后角,經(jīng)交感神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);傳入脊髓的信號(hào)上傳至腦內(nèi),經(jīng)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);還可調(diào)節(jié)中樞及外周腦腸肽水平調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。目前研究發(fā)現(xiàn),針刺時(shí)間是影響針刺中脘發(fā)揮雙向調(diào)節(jié)效應(yīng)的因素之一,其機(jī)制可能與激發(fā)了不同的神經(jīng)機(jī)制密切相關(guān)。

1.1 感覺(jué)神經(jīng)末梢TRPV1通道

辣椒平阻斷辣椒素受體1(transient receptor potential vanilloid type-1,TRPV1)是一種非選擇性陽(yáng)離子通道,主要表達(dá)于哺乳動(dòng)物的感覺(jué)神經(jīng)系統(tǒng),如神經(jīng)末梢、脊神經(jīng)節(jié)初級(jí)感覺(jué)神經(jīng)元,尤其是C類(lèi)、Aδ纖維[5]。針刺可激活穴區(qū)神經(jīng)末梢、脊神經(jīng)節(jié)、脊髓與感覺(jué)皮層TRPV1及其相關(guān)通路,進(jìn)而發(fā)揮針刺效應(yīng)[6]。短時(shí)間針刺可能經(jīng)游離末梢TRPV1介導(dǎo)的第七、八胸神經(jīng)前支中的Aδ與C纖維傳至T7～T8脊神經(jīng)節(jié)的假單極神經(jīng)元再傳入脊髓,經(jīng)脊髓反射抑制胃運(yùn)動(dòng)。Yu Z等[7]用不同強(qiáng)度電針(直刺5 mm,1、2、4 mA,2/15 Hz,2分鐘)刺激健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng),且呈現(xiàn)“強(qiáng)度依賴(lài)”;針刺阻斷TRPV1受體小鼠與TRPV1基因敲除小鼠中脘,抑制胃運(yùn)動(dòng)的作用部分減弱,且“強(qiáng)度依賴(lài)”效應(yīng)消失。Su Y S[8]針刺(5 mm,1 Hz或2 Hz,捻轉(zhuǎn)補(bǔ)瀉,1分鐘)健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng)且呈現(xiàn)“強(qiáng)度依賴(lài)”;以同等強(qiáng)度、頻率使用電針針刺TRPV1基因敲除小鼠中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的抑制作用明顯減弱。

1.2 交感神經(jīng)與迷走神經(jīng)

脊髓T5～T9節(jié)段發(fā)出交感神經(jīng)支配胃運(yùn)動(dòng)[9],腦干迷走神經(jīng)背核復(fù)合體(dorsal vagal complex,DVC)發(fā)出迷走神經(jīng)支配胃運(yùn)動(dòng)。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用依賴(lài)于迷走神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能完整性,短時(shí)間針刺可能經(jīng)DVC支配的迷走神經(jīng)發(fā)揮抑制胃運(yùn)動(dòng)作用。孫國(guó)杰等[10]針刺(平補(bǔ)平瀉,直刺,均勻提插捻轉(zhuǎn),30秒)健康大鼠中脘,孤束核(nucleus of solitary tract,NTS)神經(jīng)元放電明顯增強(qiáng),抑制胃運(yùn)動(dòng)。余芝[11]切斷迷走神經(jīng)前、后支,針刺中脘(直刺3 mm,2/15 Hz,3分鐘)抑制胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)明顯減弱。殷茵等[12]針刺(直刺3～4 mm,2 mA,2/15 Hz,1分鐘)健康小鼠中脘,有效抑制胃運(yùn)動(dòng);電針M2&3受體基因敲除小鼠中脘能抑制胃運(yùn)動(dòng),但抑制效應(yīng)有所延遲;電針β1&2受體基因敲除小鼠中脘,抑制胃運(yùn)動(dòng)效應(yīng)不明顯。

針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用依賴(lài)于交感神經(jīng)結(jié)構(gòu)功能完整性,短時(shí)間針刺可能經(jīng)脊髓支配的交感神經(jīng)發(fā)揮抑制胃運(yùn)動(dòng)作用。孫光[13]針刺(直刺2 mm,捻轉(zhuǎn)法平補(bǔ)平瀉,2分鐘)胃擴(kuò)張(gastric distention,GD)大鼠中脘,能有效抑制脊髓后角神經(jīng)元放電,抑制胃運(yùn)動(dòng)。陳建志等[14]針刺(直刺3～4 mm,1 mA、2 mA、4 mA,2/15 Hz,2分鐘)健康大鼠中脘可有效抑制胃運(yùn)動(dòng),切斷健康大鼠內(nèi)臟大神經(jīng)后,針刺的抑制作用明顯減弱。劉坤[15]發(fā)現(xiàn)注射β2、β3、α2受體激動(dòng)劑后,電針(1 mA,10 Hz,30秒;手針:直刺3～4 mm,提插捻轉(zhuǎn),30秒)健康大鼠中脘抑制胃運(yùn)動(dòng)作用增強(qiáng),注射膽堿受體激動(dòng)劑后,電針健康大鼠中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)影響不大。

1.3 神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)

神經(jīng)系統(tǒng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)既相互獨(dú)立,又有著密切的信息聯(lián)系,二者通過(guò)神經(jīng)遞質(zhì)、腦腸肽及受體和細(xì)胞內(nèi)信息傳遞系統(tǒng)構(gòu)成一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,共同調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。生理狀態(tài)下,長(zhǎng)時(shí)間針刺中脘可促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng),其機(jī)制可能與調(diào)節(jié)中樞及外周胃動(dòng)素(motilin,MTL)、胃泌素(gastrin,GAS)、胃動(dòng)素受體(motilin receptor,MTL-R)、胃泌素受體(gastrin receptor,GAS-R)表達(dá)有關(guān)。申國(guó)明等[16]電針健康大鼠中脘穴(直刺2 mm,平補(bǔ)平瀉,得氣后改用疏密波,9 V,20～100 Hz,20分鐘),可提高DVC中c-fos表達(dá),增強(qiáng)胃運(yùn)動(dòng)幅度。章夢(mèng)婷[17]使用電針針刺(直刺2 mm,電壓9 V,疏密波20～100 Hz,20分鐘)GD大鼠中脘,DVC中GD敏感神經(jīng)元放電頻率明顯提高,下丘腦、胃竇中的MTL-R、GAS-R表達(dá)明顯提高,胃內(nèi)壓振幅及胃運(yùn)動(dòng)頻率均明顯提高。WANG H等[18]使用電針針刺(直刺2 mm,2 mA,20～100 Hz,20分鐘)GD大鼠中脘,PVN中MTL、GAS表達(dá)明顯提高,下丘腦中MTL-R、GAS-R表達(dá)明顯提高,胃運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng)。

病理狀態(tài)下,長(zhǎng)時(shí)間針刺中脘可調(diào)節(jié)中樞與外周多巴胺(dopamine,DA)、去甲腎上腺素(norepinphrine,NE)、谷氨酸(glutamic acid,Glu)、一氧化氮(nitric oxide,NO)、5-羥色胺(5-hydroxy tryptamine,5-HT)、膽囊收縮素(cholecystokinin,CCK)、生長(zhǎng)素(Ghrelin)等多種神經(jīng)遞質(zhì)與腦腸肽含量從而雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王柳等[19]使用電針針刺(直刺2 mm,20～100 Hz,9 V,20分鐘)FD大鼠中脘,胃竇運(yùn)動(dòng)幅度提高,DMV區(qū)Glu相關(guān)N-甲基-D-天冬氨酸受體(N-methyl-D-aspartric acid receptor,NMDAR)亞基NR1表達(dá)明顯增加,血清NO含量明顯降低。王靈[20]研究發(fā)現(xiàn)使用電針針刺(疏密波,4/20 Hz,20分鐘)胃潰瘍大鼠中脘可升高胃黏膜及血清NO含量,抑制胃運(yùn)動(dòng)。KANG K S等[21]電針(直刺1～2 mm,10 Hz,10分鐘)順鉑所致厭食大鼠中脘,有效抑制NTS中c-fos的表達(dá),提高血清CCK、Ghrelin水平,降低血清5-HT水平,促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。Baek J Y等[22]電針(垂直針刺2 mm,10 Hz,16 A,10分鐘)順鉑所致厭食大鼠中脘,有效抑制NTS中c-fos的表達(dá),降低血清5-HT、DA、NE水平,提高Ghrelin、神經(jīng)肽Y的水平,促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。

1.4 小結(jié)

針刺中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)是多方面、多維度、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控。針刺參數(shù)是影響針刺效應(yīng)的重要因素,針刺中脘雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的效應(yīng)與針刺時(shí)間長(zhǎng)短密切相關(guān),其內(nèi)在機(jī)制可能與神經(jīng)反射調(diào)節(jié)、神經(jīng)—內(nèi)分泌調(diào)節(jié)存在時(shí)效性差異有關(guān)。未來(lái)可深入探究針刺中脘促進(jìn)、抑制胃運(yùn)動(dòng)的時(shí)間臨界區(qū)間及相關(guān)機(jī)制,進(jìn)一步揭示針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的作用機(jī)制。

2 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的中樞神經(jīng)機(jī)制

中樞神經(jīng)系統(tǒng)對(duì)胃的調(diào)節(jié)由腦、脊髓接受體內(nèi)、外環(huán)境傳入的信息,經(jīng)整合后由自主神經(jīng)和神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)將調(diào)控信息傳遞到腸神經(jīng)叢,或直接作用于胃平滑肌細(xì)胞。中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)與胃運(yùn)動(dòng)相關(guān)的核團(tuán)包括DVC、藍(lán)斑核(locus coeruleus,LC)、中縫大核(magnus raphe nucleus,NRM)、下丘腦外側(cè)區(qū)(lateral hypothalamic region,LHA)、室旁核(paraventricular nucleus,PVN)、弓狀核(arcuate nucleus,Arc)、小腦頂核(fastigial nucleus,FN)杏仁核與海馬及這些核團(tuán)相互之間組成的神經(jīng)通路。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的核團(tuán)包括海馬、杏仁核、PVN、LHA、FN、DVC及杏仁核-PVN通路、PVN-DVC通路與NTS-DMV-迷走神經(jīng)通路[18,23-27](見(jiàn)圖1)。

圖1 針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)通路

2.1 杏仁核、海馬是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)與情緒的共同響應(yīng)核團(tuán)

杏仁核位于顳葉海馬回溝的深面,側(cè)腦室下角尖端的前方,海馬位于大腦丘腦和內(nèi)側(cè)顳葉之間,二者均屬于邊緣系統(tǒng)。杏仁核與海馬既參與情緒的調(diào)控,也參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié),二者是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)與情緒的共同響應(yīng)核團(tuán)。

2.1.1 杏仁核、海馬參與情緒調(diào)節(jié) 杏仁核是儲(chǔ)存關(guān)于情緒事件的非陳述性記憶的神經(jīng)中樞,杏仁核中γ-氨基丁酸(γ-amimobutyric acid,GABA)能神經(jīng)元參與情緒的調(diào)控。周平艷等[28]認(rèn)為,杏仁核與海馬的相互作用在情緒的加工以及情緒影響記憶的過(guò)程中發(fā)揮重要作用。王瑾等[29]認(rèn)為抑郁情緒的產(chǎn)生與抑制性GABA系統(tǒng)及興奮性Glu系統(tǒng)失衡密切相關(guān)。李瑞錫等[30]研究發(fā)現(xiàn),杏仁核中含有豐富的GABA能神經(jīng)元,這些GABA能神經(jīng)元在情緒性學(xué)習(xí)記憶的處理過(guò)程中發(fā)揮主要作用。劉冬播等[31]研究發(fā)現(xiàn),慢性負(fù)性刺激可降低小鼠杏仁核中GABA能神經(jīng)元的功能(動(dòng)作電位的數(shù)量減少、頻率降低、從靜息膜電位到閾電位的激發(fā)難度增大),作者認(rèn)為情緒性記憶與杏仁核GABA能神經(jīng)元興奮性密切相關(guān)。

海馬區(qū)負(fù)責(zé)情緒事件的陳述性記憶,海馬中Glu能神經(jīng)元及NMDAR參與情緒的調(diào)控。尚立芝等[32]研究發(fā)現(xiàn),抑郁癥模型大鼠海馬NMDAR1、NMDAR2A、NMDAR2B表達(dá)水平明顯升高,且過(guò)高的興奮性致使海馬Glu能神經(jīng)元損傷。Gómez-Galán等[33]研究發(fā)現(xiàn)抑郁癥的發(fā)生機(jī)制與海馬區(qū)Glu能突觸傳遞水平顯著升高、NMDAR過(guò)度激活密切相關(guān)。

2.1.2 杏仁核、海馬參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié) 杏仁核中GABA能神經(jīng)元參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。賈宏閣[34]研究發(fā)現(xiàn),中央杏仁核(central amygdala,CeA)投射至NTS的纖維幾乎全部為GABA能神經(jīng)元,電刺激中央杏仁核可抑制NTS(81%)和DMV(47%)神經(jīng)元興奮性,且CeA對(duì)NTS神經(jīng)元的抑制作用可能由GABA介導(dǎo)。HE F等[35]的研究顯示,電刺激CeA內(nèi)側(cè),NTS與DMV中神經(jīng)元峰電位顯著降低、DMV中神經(jīng)元峰電位顯著增加、胃內(nèi)壓升高;電刺激CeA外側(cè),NTS中神經(jīng)元峰電位顯著增加、DVC中神經(jīng)元峰電位顯著降低、胃內(nèi)壓降低,表明杏仁核可雙向調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。有學(xué)者認(rèn)為,杏仁核-DVC通路可能參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控[36]。

海馬中NMDAR參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王明華等[37]研究發(fā)現(xiàn),海馬微量注射N(xiāo)MDAR阻斷劑可消除大鼠抑郁樣行為,有效提高胃的收縮幅值與頻率。李躍兵等[38]研究發(fā)現(xiàn),FD模型大鼠海馬區(qū)NMDAR的亞基NR1表達(dá)明顯提高、NR2表達(dá)明顯降低。

2.1.3 杏仁核、海馬參與針刺中脘調(diào)節(jié)情緒和胃運(yùn)動(dòng) 杏仁核、海馬參與針刺中脘對(duì)情緒的調(diào)控。臨床研究顯示,針刺中脘等腹部穴位可有效緩解抑郁癥狀,影響杏仁核、扣帶回、殼核、海馬等腦核團(tuán)功能,且杏仁核靜息態(tài)rsFC變化與抑郁癥狀改善程度呈顯著相關(guān)[39]?；A(chǔ)研究表明,針刺中脘等穴可有效改善伴隨胃腸動(dòng)力障礙的抑郁癥模型大鼠抑郁癥狀,促進(jìn)胃動(dòng)力恢復(fù),提高海馬區(qū)多巴胺表達(dá)水平、血清P物質(zhì)含量,降低血清降鈣素基因相關(guān)肽水平[40]。

杏仁核、海馬參與針刺中脘對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。王浩等[24]的研究表明,使用電針針刺中脘可顯著提高CeA中c-fos表達(dá),有效促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng),其機(jī)制與CeA(GABA)-PVN通路有關(guān);該團(tuán)隊(duì)后續(xù)研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘可有效降低FD大鼠海馬區(qū)Glu濃度,突觸間Glu的釋放,減少NMDAR亞基NR1的表達(dá)[41]。胡夢(mèng)潔等[25]研究發(fā)現(xiàn)針刺中脘能有效增強(qiáng)FD大鼠胃運(yùn)動(dòng)幅度,提高海馬c-fos表達(dá),NMDAR的亞基NR2A表達(dá)升高,NR1、NR2B表達(dá)下降。

2.1.4 小結(jié) 杏仁核、海馬既參與情緒調(diào)控,也參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié),二者是針刺中脘對(duì)情緒和胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)的共同響應(yīng)核團(tuán),但具體機(jī)制尚不完全明確。未來(lái)可開(kāi)展針刺中脘調(diào)節(jié)情緒和胃運(yùn)動(dòng)共同效應(yīng)的機(jī)制研究,為針刺中脘治療伴隨情緒障礙的功能性胃腸病及伴隨胃動(dòng)力紊亂的精神疾病提供新的靶點(diǎn)和實(shí)驗(yàn)依據(jù)。

2.2 PVN是針刺中脘發(fā)揮神經(jīng)與神經(jīng)—內(nèi)分泌調(diào)節(jié)作用的重要中樞

PVN是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中各類(lèi)腦腸肽調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)重要的中繼核團(tuán)之一,它與LHA、杏仁核、海馬、Arc等多個(gè)腦核團(tuán)之間均存在密切的纖維聯(lián)系。作用于PVN的腦腸肽包括MTL、Ghrelin、攝食抑制因子1(nesfatin-1)[42]、食欲素A(orexin-A)[43]等。針刺中脘可通過(guò)PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路及PVN中的Ghrelin神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。

2.2.1 PVN中的MTL MTL主要由腸道內(nèi)分泌細(xì)胞產(chǎn)生,其廣泛分布于中樞(如下丘腦、垂體、視頂蓋和端腦等 ) 和外周組織 (如食道、胃、腸道、腎臟、肝臟和脾臟等),參與攝食、胃運(yùn)動(dòng)、消化吸收等生理功能功能的調(diào)節(jié)[44-45]。MTL作用于PVN,既可通過(guò)影響迷走神經(jīng)興奮性,又可經(jīng)由下丘腦—垂體途徑實(shí)現(xiàn)對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。薛峰等[46]研究發(fā)現(xiàn),于PVN中注射MTL,可顯著加快消化間期胃運(yùn)動(dòng)的頻率,摘除垂體后,上述作用顯著減弱。韓曉華等[47]研究發(fā)現(xiàn),杏仁核中注射MTL,PVN中c-fos表達(dá)及MTL含量明顯提高,胃運(yùn)動(dòng)明顯增強(qiáng),切斷迷走神經(jīng),上述作用明顯減弱。

針刺中脘可通過(guò)影響PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。WANG H等[18]和黃順等[48]使用電針針刺GD大鼠中脘,PVN中c-fos表達(dá)提高,MTL、MTL-R表達(dá)提高,DVC內(nèi)c-fos表達(dá)提高,胃內(nèi)壓升高;損毀PVN后,針刺中脘的效應(yīng)明顯減弱。

2.2.2 PVN中的Ghrelin Ghrelin是一種由胃底黏膜細(xì)胞分泌的多功能肽,廣泛分布于下丘腦、垂體、海馬等腦核團(tuán),它與生長(zhǎng)激素促分泌素受體(growth hormone secretagogue receptor,GHSR)結(jié)合后通過(guò)中樞和(或)外周途徑參與胃運(yùn)動(dòng)、攝食、能量代謝等多種生理功能的調(diào)節(jié)[49-50]。

PVN中的Ghrelin可經(jīng)神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。王光明等[51]和王瑋等[52]研究發(fā)現(xiàn),PVN中微量注射Ghrelin可增強(qiáng)清醒大鼠胃運(yùn)動(dòng)及胃電活動(dòng),這種作用可能由迷走神經(jīng)膽堿能通路介導(dǎo)。齊玉霞等[53]研究發(fā)現(xiàn),海馬CA1區(qū)可通過(guò)Ghrelin能神經(jīng)元調(diào)控PVN內(nèi)GD敏感神經(jīng)元的活性。

PVN中的Ghrelin可經(jīng)迷走神經(jīng)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。邱貝貝等[54]研究發(fā)現(xiàn)PVN可調(diào)控海馬CA1區(qū)GD敏感神經(jīng)元放電活動(dòng),在PVN-海馬直接或間接通路中Ghrelin參與了興奮傳遞的調(diào)控。齊玉霞等[53]和邱貝貝等[54]研究表明,PVN-海馬通過(guò)Ghrelin形成直接或間接的神經(jīng)環(huán)路,且該環(huán)路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。

針刺中脘等穴可經(jīng)PVN中Ghrelin的神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。文琪琦[55]研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘、足三里可上調(diào)下丘腦及血清中Ghrelin的表達(dá),加快下丘腦、胃竇中Ghrelin的轉(zhuǎn)錄過(guò)程進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng),且效果優(yōu)于針刺足三里、內(nèi)關(guān)。另有研究發(fā)現(xiàn),Ghrelin與糖尿病胃輕癱發(fā)病及治療均存在密切的聯(lián)系,針刺中脘、足三里在改善DGP飽腹感、易飽、餐后飽脹及腹脹癥狀方面優(yōu)于針刺內(nèi)關(guān)、足三里[56]。

2.2.3 小結(jié) 針刺中脘可通過(guò)PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng);也可能經(jīng)PVN中Ghrelin的神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。針刺中脘能否經(jīng)由PVN(MTL)—垂體途徑及PVN中Ghrelin的神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)有待進(jìn)一步探究。腦腸肽的參與使胃運(yùn)動(dòng)與神經(jīng)系統(tǒng)、神經(jīng)—內(nèi)分泌系統(tǒng)的關(guān)聯(lián)更加密切。未來(lái)可以PVN為切入點(diǎn),深入探究針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)效應(yīng)機(jī)制,或可為針刺調(diào)節(jié)胃動(dòng)力提供更多靶點(diǎn)及方向。

2.3 DVC是針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)

DVC由NTS與DMV和最后區(qū)組成,是中樞神經(jīng)系統(tǒng)及神經(jīng)—內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的重要中樞,腦干中的LC等核團(tuán)以及下丘腦的PVN、Arc、LHA和邊緣系統(tǒng)的杏仁核等高位中樞腦核團(tuán)都可直接或間接通過(guò)DVC參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。

2.3.1 多條DVC相關(guān)通路參與調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng) DVC相關(guān)的多條神經(jīng)通路參與胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)過(guò)程。孫洪兆[57]研究顯示,電刺激NTS可引起DMV中神經(jīng)元同時(shí)產(chǎn)生興奮或抑制兩種效應(yīng),且刺激NTS不同部位可產(chǎn)生相反的胃運(yùn)動(dòng)調(diào)節(jié)作用。Babic T等[58]采用逆行示蹤法研究發(fā)現(xiàn)NTS神經(jīng)元有纖維直接傳至DMV,通過(guò)興奮性Glu能和抑制性GABA能突觸聯(lián)系DMV并調(diào)節(jié)迷走神經(jīng)興奮性,進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。喬卉等[59]研究發(fā)現(xiàn),LC-DMV通路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控,其機(jī)制可能與去甲腎上腺素能神經(jīng)元有關(guān)。Gong Y等[60]研究發(fā)現(xiàn),LHA存在Ghrelin神經(jīng)元直接投射至DVC,且該通路參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)控。HE F等[35]研究發(fā)現(xiàn),DVC參與杏仁核對(duì)胃運(yùn)動(dòng)的雙向調(diào)節(jié)。

多種腦腸肽均作用于DVC發(fā)揮調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)作用。張雪華等[61]研究發(fā)現(xiàn),DVC中的orexin-A可能通過(guò)Ghrelin神經(jīng)肽系統(tǒng)發(fā)揮促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)的作用。XU L等[62]研究發(fā)現(xiàn)DVC-Arc通路可能通過(guò)Ghrelin參與胃運(yùn)動(dòng)的調(diào)節(jié)。Wang Q等[63]研究發(fā)現(xiàn)Nesfatin-1通過(guò)杏仁核中的黑素皮質(zhì)素途徑調(diào)節(jié)DMV中GD敏感神經(jīng)元的興奮性進(jìn)而調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。

2.3.2 DVC 參與針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的神經(jīng)、內(nèi)分泌途徑 DVC是針刺中脘經(jīng)神經(jīng)途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。申國(guó)明等[16]使用電針健康大鼠中脘穴,可提高DVC區(qū)c-fos表達(dá),增加胃運(yùn)動(dòng)幅度。Wang H等[18]研究發(fā)現(xiàn),針刺中脘可經(jīng)PVN-DVC通路調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)。章夢(mèng)婷[17]使用電針針刺GD大鼠中脘,DVC中GD敏感神經(jīng)元放電頻率明顯提高,胃內(nèi)壓振幅及胃運(yùn)動(dòng)頻率均明顯提高,損毀DVC或切斷膈下迷走神經(jīng),電針效果均顯著減弱。

DVC是針刺中脘經(jīng)神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的關(guān)鍵靶點(diǎn)。王柳等[19]研究發(fā)現(xiàn),使用電針針刺FD大鼠中脘可通過(guò)調(diào)節(jié)DMV區(qū)Glu相關(guān)NMDAR亞基NR1表達(dá),從而降低血清NO含量促進(jìn)胃運(yùn)動(dòng)。王浩等[64]研究發(fā)現(xiàn),針刺健康大鼠中脘,胃竇運(yùn)動(dòng)幅度明顯增加,DVC中GAS表達(dá)明顯提高。

2.3.3 小結(jié) DVC是針刺中脘經(jīng)PVN-DVC-迷走神經(jīng)途徑、DVC中GAS及DVC中Glu-NMDAR-外周NO等神經(jīng)—內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的重要靶點(diǎn),針刺中脘能否經(jīng)杏仁核-DVC、DVC-Arc等DVC相關(guān)的神經(jīng)通路及DVC相關(guān)的nesfain-1、orexin-A、Ghrelin等內(nèi)分泌途徑調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)有待探究。針刺中脘調(diào)節(jié)胃運(yùn)動(dòng)的外周神經(jīng)機(jī)制相對(duì)清晰,中樞神經(jīng)機(jī)制研究相對(duì)不足。未來(lái)可以DVC為切入點(diǎn),結(jié)合神經(jīng)示蹤、光遺傳、化學(xué)遺傳等技術(shù),深入研究針刺中脘的中樞神經(jīng)機(jī)制。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

目前對(duì)針刺中脘等腹部穴位的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制已取得一定的進(jìn)展,主要包括TRPV1-Aδ與C纖維—脊髓、脊髓—交感神經(jīng)、海馬Glu-NMDAR亞基NR1、CeA(GABA)-PVN、PVN(MTL)-DVC-迷走神經(jīng)、DVC-NMDAR亞基NR1-外周NO等神經(jīng)及神經(jīng)—內(nèi)分泌機(jī)制。眾多研究成果充分證明針刺中脘具有雙向調(diào)節(jié)胃動(dòng)力效應(yīng),也說(shuō)明針刺的干預(yù)作用不是單方面的,而是多方面、多維度、多靶點(diǎn)的綜合調(diào)控。神經(jīng)與內(nèi)分泌系統(tǒng)相互作用,構(gòu)成復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)體系,這也意味著在針刺的治療機(jī)制方面還存在諸多需要深入探討的問(wèn)題?，F(xiàn)有研究針刺手法各異,且多從單一通路入手,研究取材僅限于某一時(shí)間點(diǎn)的狀態(tài),未能體現(xiàn)針刺的綜合、整體、動(dòng)態(tài)效應(yīng)機(jī)制。因而目前對(duì)于針刺中脘調(diào)節(jié)胃動(dòng)力的效應(yīng)機(jī)制尚缺乏整體認(rèn)識(shí)。

為了進(jìn)一步推動(dòng)相關(guān)研究的發(fā)展,我們認(rèn)為今后可以從如下幾個(gè)角度繼續(xù)探索:(1)基于針刺手法與中醫(yī)理論,進(jìn)一步規(guī)范針刺實(shí)驗(yàn)操作,統(tǒng)一針刺深度、頻率、電針參數(shù)、補(bǔ)瀉手法、時(shí)長(zhǎng)、療程等針刺相關(guān)因素。(2)針刺多途徑、多靶點(diǎn)、整體性的特點(diǎn)決定了其各個(gè)機(jī)制之間往往是相互影響而非獨(dú)立存在,今后可結(jié)合腦功能fMRI、神經(jīng)示蹤、腦微透析、光遺傳、化學(xué)遺傳等腦科學(xué)技術(shù),設(shè)計(jì)更為全面、合理的實(shí)驗(yàn)方案,更加深入地研究各機(jī)制之間的內(nèi)在關(guān)聯(lián),以綜合、整體、動(dòng)態(tài)的視角探究其作用原理,補(bǔ)充完善針刺整體調(diào)節(jié)作用的理論。(3)針刺中脘等腹部穴位調(diào)節(jié)胃動(dòng)力的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制仍需要進(jìn)一步探索,如可從腸神經(jīng)系統(tǒng)、腦腸肽等方向開(kāi)展研究,豐富針刺機(jī)制研究。探究以中脘為代表的腹部穴位效應(yīng)機(jī)制可揭示針灸療法中近治作用的內(nèi)在機(jī)理。未來(lái)應(yīng)開(kāi)展更多更深層次的基礎(chǔ)及臨床研究,以獲取更多更有力的證據(jù),有助于構(gòu)建針刺中脘等腹部穴位的“神經(jīng)—內(nèi)分泌—免疫”調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò),使古老的針刺療法迸發(fā)出更強(qiáng)大的活力。