彭 濤，張 慧，楊一帆，陳 灼，馬建福，閆詠梅*

1. 陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712046

2. 陜西中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院，陜西 咸陽 712000

偏頭痛是臨床上常見的一種原發(fā)性頭痛，以偏側頭痛，呈發(fā)作性、中重度、搏動樣頭痛為臨床表現(xiàn)，其發(fā)病率、致殘率逐年增高[1]，已成為目前世界上第3 大流行疾病，第2 大致殘性神經(jīng)系統(tǒng)疾病[2-3]，流行病學研究發(fā)現(xiàn)18～44 歲人群中偏頭痛患病率最高，女性比男性更容易患偏頭痛[4]，并且其中每年有3%的發(fā)作性偏頭痛患者轉(zhuǎn)為慢性偏頭痛[5]，給患者及社會造成沉重的經(jīng)濟負擔。

作為一種復雜的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，目前偏頭痛的發(fā)病機制尚不明確，其發(fā)病假說有血管學說、皮質(zhì)擴散抑制學說、三叉神經(jīng)血管反射學說、炎癥介質(zhì)學說、中樞神經(jīng)系統(tǒng)學說和遺傳等學說[5]。其中中樞神經(jīng)系統(tǒng)學說成為近年來研究的重點，認為腦結構和功能的改變是偏頭痛發(fā)生的可能原因，偏頭痛患者腦干、白質(zhì)和灰質(zhì)的形態(tài)和體積發(fā)生異常改變，且在發(fā)作時存在異常神經(jīng)信號傳導，但該研究結果僅停留在統(tǒng)計學層面，仍需進一步研究證實[6]。近年來發(fā)現(xiàn)腸道微生物、小膠質(zhì)細胞介導的中樞敏化也參與了偏頭痛的發(fā)病機制[7-8]。目前偏頭痛的治療主要有非特異性止痛藥如非甾體抗炎藥和阿片類藥物，及特異性藥物如麥角類制劑和曲普坦類藥物[9]。這些藥物作用靶點明確、起效時間快，能迅速緩解癥狀、穩(wěn)定病情；但偏頭痛具有家族發(fā)病傾向，存在較大個體差異，部分患者對治療不敏感，且長期服用易出現(xiàn)頭暈、胃腸道反應、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀等不良反應，安全性值得考量[10]，加之我國患者對該病的知曉率低、就診率低，過度依賴鎮(zhèn)痛藥物可能導致藥物過度性頭痛的發(fā)生，增加治療難度和患者的經(jīng)濟負擔。大量臨床實踐及研究表明，中醫(yī)藥治療偏頭痛療效確切，具有多靶點、多途徑的作用特點，網(wǎng)狀Meta 分析顯示推拿、針刺等結合中藥方案在降低頭痛發(fā)作頻率、發(fā)作次數(shù)上具有顯著優(yōu)勢[11]。

川芎ChuanxiongRhizoma為傘形科植物川芎LigusticumchuanxiongHort.的干燥根莖[12]，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)，其主要化學成分為揮發(fā)油類、生物堿類、多糖類等[13]，具有抗炎鎮(zhèn)痛、抗氧化、抗凝血、抗抑郁等藥理作用[14]。川芎治療頭痛及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病在古籍中多有論述，中醫(yī)稱之為血中氣藥、氣中血藥，具有行氣活血、疏風止痛之功[13]，川芎單藥及其復方在偏頭痛治療上效果顯著，臨床多有報道[15-16]，本文從川芎單體化學成分、提取物、藥對及方劑治療偏頭痛的相關實驗及臨床研究進展進行總結，為川芎治療偏頭痛的臨床和基礎研究提供更全面的數(shù)據(jù)支撐和參考。

1 川芎單體成分抗偏頭痛

川芎化學成分豐富，其中苯酞類化合物是揮發(fā)油中的主要成分，包括藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)酯A、H、I、和歐當歸內(nèi)酯A 等多種化合物；川芎中生物堿類化合物多為小分子化合物，主要有川芎嗪、腺嘌呤、尿嘧啶、膽堿、三甲胺、黑麥草堿、腺苷等，這些成分含量相對較低[17-18]；酚酸和有機酸類是川芎的又一重要活性成分[14]，包括阿魏酸、瑟丹酸、香草醛、香草酸、棕櫚酸、亞油酸、對羥基苯甲酸、大黃酚、綠原酸、咖啡酸、原兒茶酸等；多糖類化合物包括葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖、半乳糖醛酸、甘露糖及鼠李糖等[19]，此外，川芎中還含有萜烯類、苷類化合物等成分。在這些成分中，川芎嗪、阿魏酸、洋川芎內(nèi)酯、藁本內(nèi)酯在偏頭痛的治療和研究中具有廣泛應用。

1.1 川芎嗪

川芎嗪是川芎抗偏頭痛的重要成分，也是川芎嗪注射液的主要指標性成分。馬琳等[20]選取84 例偏頭痛患者觀察穴位注射川芎嗪注射液治療偏頭痛的治療效果，結果總有效率為95.24%，表明川芎嗪注射液在偏頭痛的治療上療效確切。張國明等[21]選取偏頭痛患者626 例，隨機分為觀察組（n＝316）和對照組（n＝310），對照組采取鹽酸氟桂利嗪治療，觀察組在對照組治療的基礎上，加用川芎嗪注射液治療，結果發(fā)現(xiàn)觀察組治療總有效率顯著高于對照組，由此可見川芎嗪注射液聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪治療偏頭痛療效安全可靠。

此外，川芎嗪不僅能夠作用于三磷酸腺苷受體-離子通道復合體產(chǎn)生變構效應，調(diào)節(jié)與疼痛傳導有關的背根神經(jīng)節(jié)P2X3 受體的N 端磷酸化[22-23]，還能通過下調(diào)偏頭痛大鼠三叉神經(jīng)血管系統(tǒng)中瞬時受體電位香草酸亞型1（transient receptor potential cation channel subfamily V member 1，TRPV1）的表達[24]，發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

1.2 阿魏酸

阿魏酸是桂皮酸的衍生物，在植物中主要與低聚糖、多胺、脂類和多糖形成結合體而存在，即阿魏酸鈉和阿魏酸酯。阿魏酸鈉屬于有機酚酸類化合物，具有抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗血小板聚集、抗血栓形成、免疫調(diào)節(jié)等作用[25]。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠通過抑制P 物質(zhì)、降鈣素基因相關肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）等表達，改善微循環(huán)和血管平滑肌痙攣，抑制血小板過度激活[26]，還能通過調(diào)控過氧化物酶體增殖物激活受體γ、細胞黏附分子和核因子-κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信號通路發(fā)揮抗炎作用[27-28]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸可顯著改善偏頭痛患者的腦血流異常指標[29]，相較氟桂利嗪，阿魏酸在減少偏頭痛發(fā)作頻率和嚴重程度作用更持久[30]，但仍需要更多大樣本的臨床研究進一步驗證。

1.3 洋川芎內(nèi)脂和藁本內(nèi)酯

洋川芎內(nèi)脂和藁本內(nèi)酯同屬于苯酞類化合物，均具有顯著的抗偏頭痛活性，但目前對二者的研究多偏向于基礎和藥動學研究，臨床研究報道較少。其中洋川芎內(nèi)酯A、H、I 是重點研究對象，洋川芎內(nèi)酯I 被證實不僅能夠抑制NF-κB 通路發(fā)揮抗炎作用，還能通過調(diào)節(jié)一氧化氮、CGRP 水平等發(fā)揮抗偏頭痛作用[31]。研究發(fā)現(xiàn)洋川芎內(nèi)酯A 可舒張模型鼠離體主動脈血管，并能抑制前列腺素 E2（prostaglandin E2，PGE2）、苯腎上腺素、5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）等誘導的血管收縮[32]。羅艷艷[33]通過體外研究發(fā)現(xiàn)，洋川芎內(nèi)酯H 能夠抑制1-甲基-4-苯基-吡啶離子誘導大鼠腎上腺嗜鉻細胞瘤PC12 細胞后導致的基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）喪失和活性氧水平的增加，還能下調(diào)磷酸化c-Jun 氨基末端激酶、p-p38 的表達，通過MAPK 和線粒體凋亡途徑發(fā)揮神經(jīng)保護作用。藁本內(nèi)酯具有相對分子質(zhì)量小、生物利用度高、易于通過血腦屏障等優(yōu)點[34]，能夠通過促進緊密連接蛋白的基因和蛋白質(zhì)表達，抑制缺氧誘導因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）血管內(nèi)皮生長因子通路和水通道蛋白4 來調(diào)節(jié)血腦屏障的通透性，從而發(fā)揮治療偏頭痛的作用[35-36]。具體作用機制見圖1。

圖1 川芎抗偏頭痛的作用機制Fig.1 Mechanism of action of Chuanxiong Rhizoma against migraine

2 川芎提取物抗偏頭痛

川芎提取物是將川芎粗粉經(jīng)乙醇回流提取，再分別用蒸餾水、乙醇洗脫后真空干燥而成。

李亞杰[37]采用血瘀模型、腸系膜微循環(huán)障礙模型及偏頭痛模型，從不同層面等揭示川芎提取物的活血鎮(zhèn)痛和治療偏頭痛的潛在機制。結果發(fā)現(xiàn)，川芎能夠顯著降低全血黏度和全血高切相對指數(shù)等血液流變學指標，且川芎提取物各劑量組造模后微動脈和微靜脈流速均較模型組有加快趨勢，血管痙攣恢復時間均較模型組減少，是其活血化瘀功效的充分體現(xiàn)；醋酸扭體實驗發(fā)現(xiàn)，給藥180 min 后，川芎提取物13.3、26.7 mg/kg 組痛閾值較模型組升高；與模型組比較，川芎提取物各劑量組扭體次數(shù)均減少，其中川芎26.7、54.3 mg/kg 組減少明顯；進一步通過偏頭痛動物模型研究表明，川芎提取物能通過調(diào)控5-HT、多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)含量發(fā)揮對偏頭痛的治療作用。

3 川芎藥對及復方抗偏頭痛

中藥配伍是在中醫(yī)理論指導下，將2 種或2 種以上的中藥進行組合使用的一種用藥方式，經(jīng)配伍后達到增效、減毒的作用，實現(xiàn)疾病救治的目的[38]，川芎通過與天麻、白芷、白芍、當歸等中藥組成藥對配伍，形成復方，在偏頭痛的治療上具有良好的效果。

3.1 川芎-天麻配伍

川芎-天麻是臨床治療偏頭痛的常見藥對，天麻的主要成分為天麻素，經(jīng)口服后在體內(nèi)代謝轉(zhuǎn)化為天麻苷元，亦是神經(jīng)系統(tǒng)疾病的高頻用藥之一，二者配伍使用可協(xié)同增效。研究發(fā)現(xiàn)川芎-天麻醇提物組可通過調(diào)節(jié)血清及腦組織中CGRP、一氧化氮合酶（nitric oxide synthase，NOS）、多巴胺、一氧化氮、內(nèi)皮素、血栓素B2 等血管舒縮因子和活性物質(zhì)含量，保護血管壁彈性和舒張功能[39-40]；周本宏等[41]發(fā)現(xiàn)天麻-川芎藥對可從氨基酸代謝和三羧酸循環(huán)對偏頭痛大鼠尿液內(nèi)源性物質(zhì)代謝產(chǎn)生影響。同時研究發(fā)現(xiàn)，與單用川芎相比，川芎-天麻配伍后有協(xié)同增效之功，不僅能提高川芎中川芎嗪、阿魏酸腦組織吸收程度，延長作用時間，減緩消除速率，增加蓄積，其作用強度呈劑量相關性[42]，還能顯著延長天麻素、天麻苷元在血中的滯留時間和半衰期，增加天麻苷元在腦中的生物利用度及滯留時間，減緩消除速率，發(fā)揮協(xié)同效應[43-44]。進一步研究發(fā)現(xiàn)二者的作用效果存在著明顯的劑量關系。陳瑩等[45]發(fā)現(xiàn)川芎-天麻1∶4 對偏頭痛大鼠和小鼠的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用效果最佳。藥效學和藥動學研究均表明，川芎-天麻1∶4 治療肝陽上亢偏頭痛大鼠模型時效果最佳[46-47]，而用于血瘀型偏頭痛大鼠時，川芎-天麻4∶1 療效最好[48-49]。王強等[50]研究發(fā)現(xiàn)川芎-天麻4∶3 為最佳比例，與前述研究存在一定差異，可能與給藥劑量、研究角度存在差異有關。

芎麻湯源于《圣濟總錄》的大芎丸，《本草綱目》稱之為天麻丸，至《醫(yī)宗金鑒》將丸劑改為湯劑，定名“芎麻湯”。該方由川芎1 錢、天麻2 錢組成，主治偏正頭痛、頭風眩暈、目系眩急、身體拘倦[51]，在臨床偏頭痛的治療上具有廣泛的應用。金玉華等[52]將104 名偏頭痛患者分為觀察組和對照組，對照組采用常規(guī)化學藥治療，觀察組采用口服芎麻湯劑治療，通過對比頭痛發(fā)作次數(shù)及血清學指標發(fā)現(xiàn)，芎麻湯可更好地緩解偏頭痛患者的臨床癥狀，其機制可能與改善血管內(nèi)皮功能有關。劉頂鼎等[53-55]對芎麻湯抗偏頭痛的作用機制進行了廣泛而深入的研究。研究發(fā)現(xiàn)CGRP-降鈣素受體樣受體（calcitonin receptor-like receptor，CRLR）/受體活性修飾蛋白1（receptor activity-modifying protein 1，RAMP1）信號通路是芎麻湯中抗偏頭痛的重要通路，可通過下調(diào)偏頭痛模型大鼠三叉神經(jīng)頸髓復合體（trigeminocervical complex，TCC）內(nèi)TRPV1、CGRP、CRLR、RAMP1的mRNA 及蛋白相對表達，抑制TRPV1-CGRP/CGRP-R通路的活化發(fā)揮抗偏頭痛作用；此外還發(fā)現(xiàn)醋酸乙酯和正丁醇部位是芎麻湯的重要藥效活性部位[56]，不僅能夠通過降低組織和外周血中5-HT、一氧化氮含量[57-58]，還能抑制NF-κB表達和誘導型NOS 和其他促炎因子的激活[51]，緩解偏頭痛大鼠行為學癥狀。內(nèi)皮素是目前所知最強的血管收縮劑，可引起各種血管收縮，也是偏頭痛發(fā)生的重要誘因。郭倩瑤等[59]通過ig 芎麻湯提取液于硝酸甘油誘導的偏頭痛大鼠，結果發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素和5-HT 含量較模型組降低，且芎麻湯與布洛芬聯(lián)用后，對于利血平所致小鼠偏頭痛療效更佳[60]。

大川芎方源于劉完素《宣明論方》卷二，由川芎、天麻2 味中藥組成，具有活血化瘀、平肝熄風之功效，已為治療偏頭痛的經(jīng)典復方，在此基礎上已開發(fā)出多種中成藥用于偏頭痛的治療，常見的如天舒膠囊、天舒片、天舒滴丸等[61]。王利軍等[62]發(fā)現(xiàn)，天舒膠囊聯(lián)合舒馬普坦治療后，偏頭痛患者治療組證候評分、匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評分、視覺模擬評分（visual analog scale，VAS）等量表評分顯著低于對照組。楊志華等[63]在觀察天舒膠囊聯(lián)合鹽酸氟桂利嗪對偏頭痛患者的治療效果時發(fā)現(xiàn)，與單用相比，二者聯(lián)用治療不僅能夠緩解患者的頭痛癥狀，還能夠改善腦血流速度，且不良反應少。李利尋等[64]通過系統(tǒng)評價天舒膠囊治療頭痛的療效與安全性，結果表明，與化學藥常規(guī)治療相比，天舒膠囊聯(lián)合化學藥常規(guī)治療緊張型頭痛和血管神經(jīng)性頭痛存在一定優(yōu)勢。此外基礎研究發(fā)現(xiàn)，大川芎方可通過抑制三叉神經(jīng)核的NOS、P 物質(zhì)和CGRP 激活，上調(diào)腦組織中5-HT 的表達[65-66]；降低血漿中CGRP、內(nèi)皮素水平，抑制腦血管異常擴張和血小板活化[67]；干預氨基酸合成和代謝通路[68-69]，調(diào)節(jié)脂肪酸生物合成[70]，發(fā)揮治療偏頭痛的作用；通過網(wǎng)絡藥理學挖掘其作用靶點及相關通路發(fā)現(xiàn)，大川芎方有中主要活性成分16 個，作用蛋白靶點18 個，抑制神經(jīng)源性炎癥和神經(jīng)遞質(zhì)的產(chǎn)生；降低硬腦膜血管感受器對傷害性信息的增敏化；對抗皮層擴布性抑制的發(fā)生和傳播，可能是抗偏頭痛的具體作用機制[71]，進一步研究發(fā)現(xiàn)大川芎方的具體抗炎作用可能通過抑制NF-κB 途徑，降低NF-κBα 抑制蛋白磷酸化、抑制p65 表達，減少炎癥介質(zhì)表達有關[72]。

3.2 川芎-白芷配伍

白芷味辛，性溫，具有解表散寒、祛風止痛之功，2 藥合用可增強溫經(jīng)通絡之功，常用于外感風寒、經(jīng)絡瘀滯型偏頭痛[73]。行金花等[74]用川芎-白芷經(jīng)鼻黏膜給藥用于治療頑固性偏頭痛患者，其總有效率達到97.62%。基礎研究發(fā)現(xiàn)川芎-白芷提取物可下調(diào)腦組織中環(huán)氧合酶-2（cyclooxygenase-2，COX-2）、PGE2、CGRP 的含量，顯著升高腦組織中5-HT、去甲腎上腺素（norepinephrine，NE）、內(nèi)皮素含量來抑制偏頭痛急性發(fā)作[75-76]。Wang 等[77]發(fā)現(xiàn)川芎-白芷煎劑能夠延緩白芷中大白芷醚、DL-3-n-丁基鄰苯二甲酸酯和川芎中膜脂醇A 的吸收，并加快這些物質(zhì)的代謝。吳輝等[78-80]研究發(fā)現(xiàn)白芷、吳茱萸、川芎3 味藥單用均能改善偏頭痛大鼠的行為學表現(xiàn)，其機制可能與減少一氧化氮、腦啡肽分泌，降低CGRP、c-Fos 表達，增加5-HT、β-內(nèi)啡肽（β-endorphin，β-EP）含量有關。于迎春[81]發(fā)現(xiàn)川芎-白芷聯(lián)用可作用于炎癥和能量代謝相關靶標和通路發(fā)揮治療偏頭痛的作用。

川芎茶調(diào)散出自宋代《太平惠民和劑局方》，作為臨床治療偏頭痛的常用方劑，已成為指南推薦首選用藥[82]，但其藥效物質(zhì)基礎、體內(nèi)代謝過程和具體作用機制尚不明確，目前研究主要集中在降低一氧化氮、PGE2、CGRP 水平，升高5-HT 含量等方面[83]。李丹丹等[84]發(fā)現(xiàn)超微川芎茶調(diào)散組大鼠行為學改變明顯和實驗結果顯著優(yōu)于川芎茶調(diào)口服液組，其機制可能與降低偏頭痛發(fā)作時CGRP 含量，升高β-EP 含量，緩解神經(jīng)源性炎癥有關。另有研究發(fā)現(xiàn)其治療偏頭痛的機制可能與下調(diào)CGRP及內(nèi)皮素-1 基因的表達，抑制血小板聚集，改善血小板活化和釋放反應及血液流變學異常有關[85-86]。孫達等[87]以鹽酸氟桂嗪膠囊作為對照，治療2 個月后發(fā)現(xiàn)川芎茶調(diào)散組臨床療效、VAS 評分、血清中5-HT 及β-EP 表達等均優(yōu)于對照組，P 物質(zhì)表達低于對照組。Meta 分析顯示川芎茶調(diào)散加減聯(lián)合氟桂利嗪治療，在減緩偏頭痛患者大腦前、中、后動脈血流速度及降低血液纖維蛋白原方面顯著優(yōu)于單純化學藥治療，且不良反應少[88]。網(wǎng)絡藥理學研究也表明了川芎茶調(diào)散具有多途徑、多靶點的作用特點，槲皮素、木犀草素、山柰酚等是主要活性成分，川芎茶調(diào)散可通過磷脂酰肌醇 3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，Akt）、HIF-1、內(nèi)分泌抵抗等信號通路調(diào)控偏頭痛時的炎癥反應、血管收縮、內(nèi)分泌-神經(jīng)遞質(zhì)代謝等生物過程[89]。

都梁丸名稱的來源最早見于宋著《百一選方》[90]，《中國藥典》2020 年版中收錄的都梁丸由川芎、白芷2 味藥組成，具有祛風散寒、活血通絡之功，主治風寒之邪上犯頭部、清陽之氣受阻、氣血凝滯引起的頭痛[91]?，F(xiàn)代藥理研究表明該方具有明顯鎮(zhèn)痛作用，此前研究表明其機制可能與調(diào)節(jié)血管活性物質(zhì)水平和 5-HT、 5-羥基吲哚乙酸（5-hydroxyindoleacetic acid，5-HIAA）、多巴胺及NE等神經(jīng)遞質(zhì)含量、抑制促炎因子表達有關[92-93]。都梁丸經(jīng)改良后在臨床上已經(jīng)研發(fā)出多種劑型，目前常見的有都梁軟膠囊和都梁滴丸。一項多中心、雙盲、隨機對照的臨床研究表明都梁軟膠囊可能是慢性頭痛患者預防性治療的有效且耐受性良好的選擇[94]；另有報道發(fā)現(xiàn)都梁軟膠囊聯(lián)合化學藥治療能夠有效調(diào)節(jié)偏頭痛患者血清5-HT、MMP9、溶血磷脂酸表達，改善預后[95]。韓李陽等[96]發(fā)現(xiàn)都梁軟膠囊可改善皮質(zhì)擴布性抑制偏頭痛大鼠皮質(zhì)腦電的抑制狀態(tài)，降低刺激側皮質(zhì)c-Fos 高表達，下調(diào)中樞及外周血管活性神經(jīng)肽CGRP 及P 物質(zhì)的表達發(fā)揮治療作用。張慧等[97]通過觀察都梁滴丸對偏頭痛大鼠行為學的影響時發(fā)現(xiàn)，給藥60 min 后，與模型組大鼠比較，都梁滴丸9、18、36 mg/kg 可顯著減少大鼠的撓頭次數(shù)，其機制可能與降低血漿中一氧化氮、NOS 和CGRP 水平緩解偏頭痛癥狀有關。此外藥效學實驗研究發(fā)現(xiàn)，都梁軟膠囊可通過改善血管通透性和血液動力學等方式發(fā)揮治療偏頭痛的作用[98]。

3.3 川芎-白芍配伍

川芎-白芍源于《本草求真》，川芎偏于升散，走而不守；白芍養(yǎng)血斂陰，偏于收斂，2 藥相伍，動靜結合，收斂并舉[99]，是活血化瘀的常用藥對。有研究發(fā)現(xiàn)川芎-白芍30 g∶30 g 聯(lián)用可抑制偏頭痛模型大鼠的痛覺敏化，提高其溫度痛閾和機械痛閾值，還可通過調(diào)控c-Fos、cAMP 反應元件結合蛋白（cAMP-response element binding protein，CREB）和p-CREB 的表達發(fā)揮抗偏頭痛的作用[100]。

散偏湯出自清代醫(yī)家陳士鐸所創(chuàng)《辨證錄·頭痛門》，具有行氣止痛、活血化瘀的作用，目前臨床治療偏頭痛多用原方加減，或與化學藥、針刺聯(lián)合應用，均取得不錯效果[101]。劉文瑜等[102]將136 例偏頭痛患者隨機分為觀察組和對照組，對照組采用散偏湯治療，觀察組在散偏湯治療基礎上加用針刺治療，結果觀察組總有效率、血清5-HT 水平顯著升高，顯著優(yōu)于對照組，表明針刺聯(lián)合散偏湯對偏頭痛患者具有較好的療效，其機制可能與降低血清CGRP、NOS 等血管活性物質(zhì)水平，增加血清5-HT含量有關。任冬冬等[103]發(fā)現(xiàn)相較于對照組口服鹽酸氟桂利嗪膠囊，加味散偏湯在降低偏頭痛評分、VAS積分和血漿內(nèi)皮素水平，升高血漿CGRP 水平方面均優(yōu)于對照組，具有顯著療效，且不良反應少。黃琳等[104]發(fā)現(xiàn)散偏湯8.91、17.82、35.64 g/kg 均能減少大鼠撓頭次數(shù)，縮短耳紅消失時間，以中劑量組作用更為顯著，其機制可能與減少下丘腦中5-HT向5-HIAA 的代謝，升高腦組織中5-HT 含量有關。此外研究還發(fā)現(xiàn)加味散偏湯還可通過降低偏頭痛大鼠模型血漿中一氧化氮、NOS、CGRP、白細胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）等的含量[105]，抑制三叉神經(jīng)脊束核神經(jīng)遞質(zhì)NOS1 和CGRP 的激活，升高外周血中5-HT 含量和三叉神經(jīng)節(jié)中前腦啡肽蛋白表達[106-107]，從而對抗血管活性物質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)的失常，調(diào)節(jié)腦及血管功能的紊亂來發(fā)揮治療作用。網(wǎng)絡藥理學研究發(fā)現(xiàn)散偏湯治療偏頭痛的潛在活性成分山柰酚、羅通定、獨活素等，能與淀粉樣蛋白-β 前體、CC 趨化因子受體5、IL-8等基因產(chǎn)生相互作用，通過調(diào)控MAPK、PI3K/Akt、HIF-1 等信號通路對偏頭痛發(fā)揮治療作用[108]。

3.4 川芎-當歸配伍

當歸味甘而辛，既善于補血，又長于活血行滯止痛，《日華子本草》曰：“治一切風，一切血，補一切勞，破惡血，養(yǎng)新血及主癥瘕”，與辛香升散之川芎相伍，行中有補，對血虛寒凝類頭痛尤宜。姜維等[109]發(fā)現(xiàn)川芎-當歸預防給藥能夠減少腦內(nèi)5-HT 在偏頭痛發(fā)作時的消耗，發(fā)揮收縮血管作用，且隨著川芎比例增大而作用逐漸增強；網(wǎng)絡藥理學分析發(fā)現(xiàn)川芎-當歸的活性成分中與抗偏頭痛作用相關的核心基因靶點共11 個，涉及G 蛋白偶聯(lián)受體信號通路、化學突觸傳遞、炎癥反應和其他生物過程，川芎嗪、川芎醚、阿魏酸、川芎酮A 等是其重要生物標志物[110]，綜上，表明川芎-當歸可通過調(diào)節(jié)多個靶點和通路發(fā)揮抗偏頭痛的作用。

川芎清腦顆粒由清上蠲痛湯化裁而來，方中配以川芎、當歸行血活血，理頭部之血滯，使“血行風自滅”，目前在臨床上有著廣泛的應用。一項關于川芎清腦顆粒治療偏頭痛的多中心隨機對照雙盲研究發(fā)現(xiàn)[111]，治療組在疼痛數(shù)字評分法、頭痛月發(fā)作次數(shù)上顯著低于對照組，表明川芎清腦顆粒能夠有效降低輕中度偏頭痛患者的疼痛程度，減少發(fā)作次數(shù)，且安全性高。秦慧兵[112]將138 例偏頭痛患者分成2 組，對照組氟桂利嗪治療，研究組在對照組基礎上加用川芎清腦顆粒治療4 周后發(fā)現(xiàn)，在內(nèi)皮素-1、5-HT、CGRP 含量水平指標上，研究組改善水平均顯著優(yōu)于對照組；同時Meta 分析也表明，川芎清腦顆粒聯(lián)合化學藥在提高臨床療效、改善患者生化檢測指標和癥狀評分方面均優(yōu)于單用化學藥，且不良反應少[113]。網(wǎng)絡藥理學研究顯示[114]，川芎清腦顆粒共有IL-6、IL-1β、腫瘤壞死因子-α 等139 個治療偏頭痛的潛在作用靶點，還涉及神經(jīng)活性配體-受體相互作用、環(huán)磷酸腺苷信號通路、HIF-1 信號通路、PI3K/Akt 信號通路等，表明中藥復方具有多成分、多靶點的作用特點和調(diào)控優(yōu)勢。

3.5 其他

川芎與其他中藥配伍治療偏頭痛的研究還有很多，如川芎與香附配伍組成芎附方，不僅可通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)和血管活性物質(zhì)的釋放緩解偏頭痛癥狀[115]，且2 藥合煎后，香附還能減慢阿魏酸在體內(nèi)的分布和代謝，延長體內(nèi)作用時間，提高阿魏酸的生物利用度[116]。其他含川芎的抗偏頭痛方劑還有補陽還五湯、血府逐瘀湯、川芎天麻散等，但相關研究報道相對較少。

綜上，川芎藥對聯(lián)合使用可使藥物不同活性成分間有機結合，互為補充，對有效成分的溶出和藥物吸收、代謝等作用過程都會產(chǎn)生不同的效果，值得進一步去發(fā)掘研究?？傮w而言，目前對川芎單體、相關方劑抗偏頭痛研究主要集中于經(jīng)典名方，具體機制和報道的實驗檢測指標大多與偏頭痛的常見發(fā)病機制相關；并且對于同一個方或藥對，如川芎-白芷、芎麻湯等，不同研究者給藥劑量往往不同，傳統(tǒng)中藥理論歷來強調(diào)功效應用，而忽視定性定量研究，思考可能與給藥頻次、研究目的、檢測方法的不同密切相關。近來又有學者利用生物組學、代謝組學、網(wǎng)絡藥理學等方法，為揭示川芎抗偏頭痛方劑具體作用機制提供更多可能性，但還需在實驗和臨床中進一步證實。

4 結語與展望

偏頭痛的發(fā)病機制復雜，目前西醫(yī)以對證治療為主，長期用藥不良反應大，還會導致藥源性頭痛的發(fā)生，而中醫(yī)藥以整體觀念和辨證論治理論為指導原則[117]，在偏頭痛的防治中具有明顯優(yōu)勢，川芎作為臨床治療偏頭痛中藥方劑中的常用藥物，其配伍使用對外感、內(nèi)傷等多種因素引起的偏頭痛均有顯著療效，且不良反應小，易于被患者接受，更適用于偏頭痛的長期干預和治療。

本文對包括川芎活性成分及其方劑抗偏頭痛作用的相關文獻報道進行總結，發(fā)現(xiàn)對川芎的抗偏頭痛活性成分的研究主要集中于阿魏酸、藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)脂、川芎嗪等單體成分上，在川芎相關藥對、方劑的研究上也有一定的進展，但仍有以下不足：（1）基礎研究主要根據(jù)現(xiàn)有的發(fā)病機制和學說來選擇檢測和評價指標，對內(nèi)在機制研究不夠深入，實驗設計有待加強。（2）雖然現(xiàn)在已有許多新技術和方法應用到川芎抗偏頭痛的研究中，但與中醫(yī)理論聯(lián)系不緊密，須知中藥是在中醫(yī)理論指導下實踐的產(chǎn)物，如果能將中醫(yī)歸經(jīng)理論[118]和藥動學、藥效學有機結合，運用網(wǎng)絡藥理學、中藥超分子化學方法等對其治療偏頭痛的靶向成分進一步研究，更有助于研究的不斷深化和更多成果的涌現(xiàn)。（3）川芎中某些單體活性成分活性穩(wěn)定性差，如藁本內(nèi)酯、洋川芎內(nèi)脂A 等，現(xiàn)有技術手段尚不能實現(xiàn)有效提取利用，限制了其研究和進一步應用。（4）川芎中不同活性成分間是否存在協(xié)同作用，目前少有研究報道，這是未來應加強的研究重點方向之一。今后還可借助網(wǎng)絡藥理學及現(xiàn)代組學技術從細胞、蛋白通路、轉(zhuǎn)錄調(diào)控等層面進行深入研究，為后續(xù)臨床應用和新藥開發(fā)提供理論支撐和參考。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突