張菁 孫彥鶴 田林奇 柳小軍 楊偉芳* 王海英 田靖 楊巧洋

1 河南駝人醫(yī)療器械研究院有限公司 （河南 新鄉(xiāng) 453400）

2 河南省藥品醫(yī)療器械檢驗(yàn)院 （河南 鄭州 450000）

3 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)用生物防護(hù)及植入器械質(zhì)量評(píng)價(jià)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室（河南 鄭州 450000）

內(nèi)容提要： 通過(guò)對(duì)醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)國(guó)內(nèi)外應(yīng)用現(xiàn)狀進(jìn)行介紹，重點(diǎn)解讀GB/T 16886.1-2022標(biāo)準(zhǔn)中生物學(xué)評(píng)價(jià)路線及其他新修訂內(nèi)容，梳理生物學(xué)評(píng)價(jià)路線及生物學(xué)評(píng)價(jià)中的注意事項(xiàng)。旨在幫助企業(yè)尤其是醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品選擇適用的生物學(xué)評(píng)價(jià)路線，指導(dǎo)開展毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定及完成生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告，為形成不同產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)模式及生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告模板提供思路。

在新型冠狀病毒肺炎疫情時(shí)期，疫情防護(hù)產(chǎn)品供不應(yīng)求，在此特定應(yīng)急情況下，無(wú)醫(yī)療器械行業(yè)基礎(chǔ)，跨行轉(zhuǎn)產(chǎn)疫情防護(hù)用品的醫(yī)用衛(wèi)材企業(yè)數(shù)量激增。在工廠緊急啟動(dòng)產(chǎn)品研發(fā)、注冊(cè)、生產(chǎn)、上市等一系列工作的同時(shí)，大量問(wèn)題亟待解決，如研發(fā)技術(shù)人員缺乏，對(duì)產(chǎn)品注冊(cè)資料要求不了解，特別是需要根據(jù)相關(guān)的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行完整的生物學(xué)評(píng)價(jià)，成為產(chǎn)品快速上市的一大難題。為縮短企業(yè)防護(hù)類產(chǎn)品注冊(cè)的評(píng)價(jià)周期，在保障產(chǎn)品安全有效的前提下加快上市，該文對(duì)醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)進(jìn)行了深入探討。

1.醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品生產(chǎn)現(xiàn)狀

國(guó)家統(tǒng)計(jì)局核算結(jié)果顯示，疫情期間僅2020年上半年全國(guó)規(guī)模以上工業(yè)企業(yè)利潤(rùn)同比下降12.8%，第一季度國(guó)內(nèi)生產(chǎn)總值（GDP）與2019年同期下降6.8%[1-7]。而醫(yī)用防護(hù)用品市場(chǎng)需求激增，突發(fā)疫情給其他行業(yè)帶來(lái)沖擊的同時(shí)也讓國(guó)內(nèi)醫(yī)療器械市場(chǎng)空前活躍，產(chǎn)品價(jià)格持續(xù)增長(zhǎng)，供不應(yīng)求。經(jīng)過(guò)國(guó)家宏觀調(diào)控和市場(chǎng)的導(dǎo)向，跨行轉(zhuǎn)產(chǎn)疫情防護(hù)用品的醫(yī)用衛(wèi)材企業(yè)數(shù)量激增。按照中國(guó)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》和《醫(yī)療器械生產(chǎn)監(jiān)督管理辦法》的規(guī)定，作為二類醫(yī)療器械的醫(yī)用口罩、醫(yī)用防護(hù)服等防護(hù)類產(chǎn)品，其生產(chǎn)企業(yè)需獲得省級(jí)藥監(jiān)部門發(fā)放的生產(chǎn)許可證后方可生產(chǎn)。近年來(lái)，醫(yī)療器械不良事件頻發(fā)，僅2021年日常監(jiān)督抽查中，含二類醫(yī)療器械的生產(chǎn)企業(yè)中有1087家未通過(guò)檢查，監(jiān)督抽驗(yàn)查處案件達(dá)2000余件[8,9]。同時(shí)，因疫情的持續(xù)蔓延，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）為應(yīng)對(duì)各類醫(yī)療器械的緊缺也在2020年制定發(fā)布了口罩、呼吸機(jī)等產(chǎn)品的緊急使用授權(quán)（Emergency-Use-Administration，EUA）文件，明確了各類相關(guān)產(chǎn)品的EUA具體要求[10,11]。

疫情的嚴(yán)峻形勢(shì)和行業(yè)競(jìng)爭(zhēng)對(duì)防護(hù)類產(chǎn)品的種類和質(zhì)量提出了新的要求。醫(yī)療器械種類繁多，其復(fù)雜程度導(dǎo)致現(xiàn)階段的指導(dǎo)文件無(wú)法完全覆蓋已有產(chǎn)品的所有影響因素，因此部分產(chǎn)品要針對(duì)其特點(diǎn)編制特有的指導(dǎo)文件[12-14]。如醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品主要包括防護(hù)口罩、防護(hù)服、手套、隔離衣、鞋套、頭套、眼罩等防護(hù)用品，截止到2023年7月31日，在國(guó)家藥品監(jiān)督管理局可查詢的國(guó)內(nèi)注冊(cè)醫(yī)用防護(hù)口罩有1117件，醫(yī)用一次性防護(hù)服為758件。可是大多數(shù)公司是按照產(chǎn)品符合的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的內(nèi)容直接進(jìn)行較為復(fù)雜的生物學(xué)試驗(yàn)，而不是更簡(jiǎn)易的生物學(xué)評(píng)價(jià)[15]。其原因?yàn)樯a(chǎn)企業(yè)不了解產(chǎn)品注冊(cè)資料要求以及對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)無(wú)從下手。如何順利完成生物學(xué)評(píng)價(jià)的難題丞待解決。

2.生物學(xué)評(píng)價(jià)的應(yīng)用現(xiàn)狀

生物學(xué)評(píng)價(jià)是綜合產(chǎn)品在預(yù)期使用條件下，由文獻(xiàn)數(shù)據(jù)、理化表征及毒理學(xué)整體評(píng)估產(chǎn)品在實(shí)際使用過(guò)程中可能存在的風(fēng)險(xiǎn)[16]。自上世紀(jì)后期國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織（International Organization for Standardization，ISO）開展生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)化，到ISO 10933-1:2022、ISO 10933-2:2022及GB/T 16886.1-2022發(fā)布，評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)框架不斷完善，生物學(xué)評(píng)價(jià)的檢測(cè)方法也多元化發(fā)展[17-19]。

與生物學(xué)評(píng)價(jià)相比，生物學(xué)試驗(yàn)周期長(zhǎng)、費(fèi)用高，易受各種因素影響導(dǎo)致試驗(yàn)結(jié)果不合格，不能正確地反映其造成的生物學(xué)危害；且許多生物學(xué)試驗(yàn)包含動(dòng)物試驗(yàn)，與動(dòng)物保護(hù)主義的要求相矛盾。雖已有部分動(dòng)物實(shí)驗(yàn)替代方法，但仍給申請(qǐng)人尤其是剛轉(zhuǎn)型至醫(yī)療器械行業(yè)的新企業(yè)帶來(lái)巨大困擾，大大影響了新產(chǎn)品的上市周期[20]。

令人擔(dān)心的是國(guó)內(nèi)企業(yè)較為依賴試驗(yàn)而放棄生物學(xué)評(píng)價(jià)，除相關(guān)機(jī)構(gòu)理化表征分析的設(shè)備、人員及檢驗(yàn)檢測(cè)水平參差不齊，毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)識(shí)別不充分外，未形成基于風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的理念和缺乏生物學(xué)評(píng)價(jià)的一般性審查規(guī)范和指南也是產(chǎn)生上述問(wèn)題的重要因素[21,22]。另一方面，原材料至成品過(guò)程中添加的加工助劑和加工過(guò)程帶來(lái)的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)數(shù)據(jù)檢索困難更讓生物學(xué)評(píng)價(jià)的開展步履維艱。雖然標(biāo)準(zhǔn)的適用性及修訂程序等方面仍存在許多制約我國(guó)各個(gè)領(lǐng)域發(fā)展的問(wèn)題，如：標(biāo)準(zhǔn)體系不健全、標(biāo)準(zhǔn)公開性差等，但是隨著監(jiān)管科學(xué)及標(biāo)準(zhǔn)工作的進(jìn)步也在不斷推動(dòng)產(chǎn)業(yè)健康發(fā)展[23-25]。

無(wú)論國(guó)內(nèi)還是國(guó)外，政府批準(zhǔn)的醫(yī)療器械產(chǎn)品都是以終產(chǎn)品形式而非制造醫(yī)療器械的各種原材料，因此有必要了解技術(shù)審評(píng)的關(guān)注點(diǎn)及常見(jiàn)問(wèn)題。如：部分產(chǎn)品的物理結(jié)構(gòu)或原材料發(fā)生變化，甚至是聚合物供應(yīng)商發(fā)生改變往往需要重新進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)。當(dāng)然生物學(xué)評(píng)價(jià)不僅局限于評(píng)價(jià)器械中所使用的材料，還包括材料合成工藝、產(chǎn)品生產(chǎn)工藝、降解過(guò)程等因素，即非特殊情況不可采用與終產(chǎn)品相同的原材料進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)。且醫(yī)療器械的不同組件與人體的接觸性質(zhì)和接觸時(shí)間不同，也應(yīng)考慮分別進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)。

值得注意的是，F(xiàn)DA 感興趣的生物相容性因素通常是接觸性質(zhì)、接觸類型、產(chǎn)品材料及產(chǎn)品與人體的接觸時(shí)間[26,27]。FDA建議生物相容性需要在正規(guī)的良好實(shí)驗(yàn)室操作規(guī)范（Good Laboratory Practice，GLP）生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室開展，且ISO 17025體系不被承認(rèn)[28]。開展生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行預(yù)期申請(qǐng)美國(guó)FDA注冊(cè)的生產(chǎn)企業(yè)，必須委托具有GLP資質(zhì)的實(shí)驗(yàn)室，并嚴(yán)格遵守FDA生物學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)，以確保實(shí)驗(yàn)的安全性和準(zhǔn)確性。

3.GB/T 16886.1-2022中生物學(xué)評(píng)價(jià)解讀

隨著最新版本16886.1標(biāo)準(zhǔn)的發(fā)布，各生產(chǎn)企業(yè)尤其是跨行轉(zhuǎn)產(chǎn)企業(yè)對(duì)生物學(xué)評(píng)價(jià)認(rèn)知不足，生物學(xué)評(píng)價(jià)利用度不高，該文對(duì)GB/T 16886.1-2022進(jìn)行重點(diǎn)解讀，以期幫助企業(yè)生產(chǎn)前期的開發(fā)設(shè)計(jì)及順利完成后期的注冊(cè)工作。

與GB/T 16886.1-2018相比，GB/T 16886.1-2022版本主要修訂了以下幾個(gè)內(nèi)容：①ISO系列標(biāo)準(zhǔn)新增了一些術(shù)語(yǔ)和定義，以更好地滿足需求；②“非接觸醫(yī)療器械”和“瞬時(shí)接觸醫(yī)療器械”的評(píng)定得到了全面的改善；③修訂后的附錄A“生物學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定終點(diǎn)”，新增的專欄為：“物理和/或化學(xué)信息”“材料介導(dǎo)制熱性”“慢性毒性”“致癌性”“生殖/生育毒性”和“降解”；用“E”代替“X”來(lái)表示考慮的“終點(diǎn)”，以此來(lái)描述“終點(diǎn)”的思路和結(jié)果；④采用“風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程中實(shí)施生物學(xué)評(píng)價(jià)指南（ISO/TR 15499）”作為附錄B“風(fēng)險(xiǎn)管理過(guò)程指南”的替代文件；⑤新增了納米和可吸收材料的評(píng)價(jià)信息。

需要理解的是，此標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)療器械材料的必選項(xiàng)是“物理和/或化學(xué)信息”，可以理解為將收集材料的信息作為第一步，收集信息不是材料表征，僅當(dāng)已有數(shù)據(jù)不充分的情況下材料表征實(shí)驗(yàn)才有必要開展，否則可能會(huì)導(dǎo)致過(guò)度試驗(yàn)的情況，當(dāng)然這些數(shù)據(jù)的提取要優(yōu)先選擇公認(rèn)的科學(xué)出版物及GLP數(shù)據(jù)。其次可以將材料的組成成分、已有的臨床及臨床反饋及毒理學(xué)數(shù)據(jù)作為收集醫(yī)療器械物理和化學(xué)信息的補(bǔ)充途徑。如醫(yī)用防護(hù)口罩的主要核心原料有氨綸、滌綸、聚丙烯、聚氨酯，這些材料的化學(xué)性質(zhì)相對(duì)穩(wěn)定，現(xiàn)有數(shù)據(jù)已證明了其安全性，且與已上市產(chǎn)品相比，加工和滅菌等工藝沒(méi)有改變其物理特性時(shí)，則不必進(jìn)一步開展可浸提物的化學(xué)分析或生物學(xué)試驗(yàn)。若在生產(chǎn)過(guò)程中添加了新材料和新化學(xué)物質(zhì)，則需要進(jìn)行充分的如毒理學(xué)危害的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定[29,30]。當(dāng)某些材料因?qū)＠畔⒍Ｃ軙r(shí)，制造商只需提供該產(chǎn)品生物學(xué)評(píng)價(jià)數(shù)據(jù)的備案編號(hào)即可。

4.生物學(xué)評(píng)價(jià)路線

由于醫(yī)療器械產(chǎn)品的特殊性和復(fù)雜性，具體的評(píng)價(jià)路線存在差異。為更好地理解GB/T 16886.1-2022中生物學(xué)評(píng)價(jià)的系統(tǒng)方法框圖，將其大致分為4條路線：路線1為等同性比較分析，路線2為已有毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析，路線3為終點(diǎn)評(píng)價(jià)，路線4為不適用，詳見(jiàn)圖1。

圖1.GB/T16886.1-2022中的生物學(xué)評(píng)價(jià)路線圖

以防護(hù)類產(chǎn)品中的醫(yī)用防護(hù)口罩為例，對(duì)比本公司同類型產(chǎn)品做生物學(xué)評(píng)價(jià)，舉例說(shuō)明如何確定評(píng)價(jià)路線。醫(yī)用防護(hù)口罩與人體黏膜的接觸方式為間接接觸——依據(jù)已有材料的物理/化學(xué)信息對(duì)材料進(jìn)行定性——材料與市售同類產(chǎn)品材料相同——具有相同的加工過(guò)程和滅菌過(guò)程——具有相同的幾何和物理特性——與市售醫(yī)用防護(hù)口罩具有相同的人體接觸方式和臨床使用方式——進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定（附錄B）——最終評(píng)價(jià)——得出結(jié)論。

5.毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定

在醫(yī)療器械注冊(cè)過(guò)程中，申請(qǐng)人需提交申報(bào)資料進(jìn)行系統(tǒng)地評(píng)價(jià)該產(chǎn)品是否符合醫(yī)療器械的有效性和安全性，因此識(shí)別產(chǎn)品在整個(gè)生命周期內(nèi)的生物學(xué)危害，估計(jì)和評(píng)價(jià)其風(fēng)險(xiǎn)是一項(xiàng)重要的風(fēng)險(xiǎn)管理活動(dòng)，而材料的選擇和風(fēng)險(xiǎn)分析則成為產(chǎn)品設(shè)計(jì)過(guò)程中不可或缺的一部分。

在醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品中，應(yīng)特別注意識(shí)別材料中的危害、添加劑、加工助劑等，以確定其有不可接受的生物學(xué)安全風(fēng)險(xiǎn)。此外識(shí)別下游加工或滅菌過(guò)程對(duì)最終產(chǎn)品的物理、化學(xué)特性的潛在影響及納米顆粒也必不可少。當(dāng)識(shí)別出原材料無(wú)潛在危害及數(shù)據(jù)缺口時(shí)，無(wú)須再按新標(biāo)準(zhǔn)重新進(jìn)行試驗(yàn)，證明該材料滿足豁免試驗(yàn)的要求即可。值得注意的是，風(fēng)險(xiǎn)管理在注冊(cè)完成后仍未結(jié)束，應(yīng)持續(xù)收集該產(chǎn)品上市后的人體不良反應(yīng)及不良事件。

6.生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告

在醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告中，可通過(guò)以下幾個(gè)方面詳細(xì)闡述該醫(yī)療器械能夠放棄生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。如：①列舉醫(yī)療器械所用材料信息及接觸性質(zhì)：明確產(chǎn)品各組件使用材料的標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)名稱；醫(yī)用防護(hù)類產(chǎn)品在接觸分類中多為表面接觸醫(yī)療器械；闡述該產(chǎn)品與人體接觸預(yù)期的組織類型及接觸頻率；考慮該醫(yī)療器械在實(shí)際應(yīng)用中與人體的接觸時(shí)間；此外，分析各組件所用材料、設(shè)計(jì)和生產(chǎn)過(guò)程中可能會(huì)引入的污染物、殘留物、析出物、降解產(chǎn)物也必不可少，且與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料信息（供應(yīng)商、材料安全數(shù)據(jù)表、查詢材料成分的毒理學(xué)數(shù)據(jù)等）等相關(guān)信息也需進(jìn)行說(shuō)明。②申報(bào)醫(yī)療器械產(chǎn)品中材料的物理和/或化學(xué)信息：依次識(shí)別與醫(yī)護(hù)人員或患者接觸材料的化學(xué)表征信息，包括物理、化學(xué)及毒理學(xué)特性等，然后判定材料加工過(guò)程中使用的加工助劑或添加劑。搜集該材料在產(chǎn)品上的應(yīng)用史，最后進(jìn)行毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)定。③分析確定生物學(xué)評(píng)價(jià)的策略、依據(jù)和方法：不同的醫(yī)療器械依據(jù)產(chǎn)品類別及收集信息的程度，所走生物學(xué)評(píng)價(jià)路線是有差異的，應(yīng)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)選擇合適的路線并進(jìn)行說(shuō)明。④已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評(píng)價(jià)：搜索權(quán)威的相關(guān)生物學(xué)文獻(xiàn)，并對(duì)其進(jìn)行匯總評(píng)價(jià)。如選取樣品的典型性說(shuō)明，盡可能地證明所用材料的生物安全性。⑤選擇/豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證：結(jié)合標(biāo)準(zhǔn)GB/T 16886.1-2022列舉需進(jìn)行生物學(xué)試驗(yàn)的項(xiàng)目，并提供具有權(quán)威性的檢驗(yàn)檢測(cè)報(bào)告。若選擇豁免生物學(xué)試驗(yàn)，以醫(yī)用防護(hù)口罩為例，模板如下：擬申請(qǐng)的醫(yī)用防護(hù)口罩與本公司已上市的醫(yī)用防護(hù)口罩生產(chǎn)材料信息如樣品名稱、牌號(hào)及供應(yīng)商完全相同，即產(chǎn)品原材料的物理化學(xué)信息一致。且產(chǎn)品的生產(chǎn)工藝、滅菌手段、包裝形式和實(shí)際應(yīng)用中與人體接觸的性質(zhì)基本相同，所以兩者按照GB/T16886.1-2022進(jìn)行的生物學(xué)評(píng)價(jià)結(jié)果基本相同。同時(shí)，已獲準(zhǔn)上市的所有醫(yī)用防護(hù)口罩（注明該產(chǎn)品注冊(cè)證號(hào)）在注冊(cè)檢驗(yàn)中均進(jìn)行了相應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)，試驗(yàn)結(jié)果為合格（附已上市產(chǎn)品的注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告）。綜上，由于擬登記的醫(yī)用防護(hù)口罩與已上市產(chǎn)品的生物醫(yī)學(xué)研究數(shù)據(jù)基本一致，在臨床上是可靠的，故此次醫(yī)療防護(hù)口罩可以申請(qǐng)放棄生物學(xué)檢驗(yàn)。⑥完成生物學(xué)評(píng)價(jià)所需的其他數(shù)據(jù)。

7.展望

綜合利用已收集的產(chǎn)品物理化學(xué)信息，經(jīng)分析論證后補(bǔ)充試驗(yàn)的方式證明醫(yī)療器械的生物學(xué)安全，已成為各監(jiān)管機(jī)構(gòu)的共識(shí)。各生產(chǎn)企業(yè)秉持對(duì)全生命周期進(jìn)行生物學(xué)評(píng)價(jià)的理念，從原材料篩選、設(shè)計(jì)開發(fā)開始，延伸到上市前后，甚至要包括不良事件的收集。當(dāng)然，要從該產(chǎn)品結(jié)構(gòu)和功能等總體設(shè)計(jì)出發(fā)，兼顧其使用性能和生物安全性，過(guò)度地控制生物安全性不但會(huì)增加企業(yè)生產(chǎn)成本，同時(shí)也間接剝奪了部分患者的使用權(quán)利。因此各醫(yī)療器械生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)提高檢測(cè)人員能力，培育毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估方面的專業(yè)人才，在降低醫(yī)療成本的同時(shí)加快創(chuàng)新產(chǎn)品的上市和臨床使用。尤其是有能力的大型企業(yè)應(yīng)勇?lián)厝危诨陲L(fēng)險(xiǎn)評(píng)定的理念和生物學(xué)評(píng)價(jià)的一般性審查規(guī)范和指南上，規(guī)范醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià)工作，避免重復(fù)開展生物學(xué)試驗(yàn)，一起建立不同原材料毒理學(xué)的數(shù)據(jù)庫(kù)，形成不同產(chǎn)品的生物學(xué)評(píng)價(jià)模式及生物學(xué)評(píng)價(jià)報(bào)告模板，為社會(huì)提供安全有效的醫(yī)療器械生產(chǎn)和使用環(huán)境。