唐毓婧 高永平 李未揚(yáng) 田曉雷 高亦岑 田興龍 賈軼靜

1 中國石化醫(yī)用衛(wèi)生材料研究與應(yīng)用重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，中石化（北京）化工研究院有限公司 （北京 100013）

2 中國石化化工銷售有限公司 （北京 100728）

3 中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)用高分子制品專業(yè)分會 （北京 100036）

內(nèi)容提要： 2021年3月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了建立醫(yī)療器械主文檔數(shù)據(jù)庫的公告，該公告的發(fā)布將會促使醫(yī)用材料與其他應(yīng)用領(lǐng)域的材料嚴(yán)格區(qū)分開來。然而目前我國尚無標(biāo)準(zhǔn)來定義醫(yī)用級材料的要求。因此，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)用高分子制品專業(yè)分會牽頭，組織醫(yī)用高分子材料的使用方和生產(chǎn)方相關(guān)14家單位共同制定《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》（T/CAMDI 106-2023），填補(bǔ)了這一標(biāo)準(zhǔn)的空白，在國內(nèi)首次形成了針對醫(yī)療器械用高分子材料的指導(dǎo)性文件。該指南對醫(yī)療器械用高分子材料進(jìn)行了解釋和界定，提出了醫(yī)療器械用高分子材料所涵蓋的配方一致性、安全供應(yīng)及變更管理等基本要求，建立了對醫(yī)療器械用高分子材料控制和評價(jià)統(tǒng)一指南。文章對該指南重點(diǎn)內(nèi)容進(jìn)行解讀并介紹了標(biāo)準(zhǔn)貫徹實(shí)施的工作方案。指南的落地和實(shí)施對整個(gè)醫(yī)療器械行業(yè)將產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響。

醫(yī)療器械集中使用在醫(yī)療診斷、治療或護(hù)理等領(lǐng)域，使用者直接承受了所有的健康風(fēng)險(xiǎn)，因此，醫(yī)療器械制造商必須高度重視產(chǎn)品的安全設(shè)計(jì)，從而給終端使用者提供高水平的保護(hù)。醫(yī)療器械產(chǎn)品的核心特征是要求在其生產(chǎn)的各個(gè)階段和整個(gè)生命周期內(nèi)保持質(zhì)量穩(wěn)定與一致，這也是為醫(yī)患雙方提供安全保障的基礎(chǔ)。顯而易見，用于制造醫(yī)療器械產(chǎn)品的材料是開發(fā)過程中非常關(guān)鍵的一環(huán)[1]。醫(yī)療器械制造中所用材料的規(guī)范在歐美監(jiān)管法規(guī)的條款中都有規(guī)定，其中之一是歐盟指令93/42/EEC，即醫(yī)療器械指令[注：已于2021年5月被EU法規(guī)2017/745新歐盟醫(yī)療器械法規(guī)MDR（EU）所取代]。醫(yī)療器械指令規(guī)定，所有醫(yī)療器械應(yīng)符合歐盟指令附錄中規(guī)定的“基本要求”，包括安全、質(zhì)量和適宜性等因素，“器械的設(shè)計(jì)和構(gòu)建所采用的方案”（醫(yī)療器械指令第2章附錄I）要求對所用材料的選擇予以特別注意。這些立法工作的基本意義是盡可能降低醫(yī)療產(chǎn)品對患者和用戶的風(fēng)險(xiǎn)。

盡管經(jīng)常聽到宣稱“醫(yī)用級”聚合物材料，但目前沒有適用和統(tǒng)一的歐盟、美國和中國法規(guī)或標(biāo)準(zhǔn)專門定義“塑料”或“聚合物材料”的“醫(yī)用級”。在中國，盡管國家以及醫(yī)藥等行業(yè)陸續(xù)發(fā)布了某些醫(yī)療應(yīng)用領(lǐng)域的高分子材料標(biāo)準(zhǔn)，但在過去的很長時(shí)期內(nèi)均未對材料的生產(chǎn)實(shí)行直接監(jiān)管。所以從理論上講，醫(yī)療器械制造商可以為特定應(yīng)用的醫(yī)療器械選擇任何一種高分子材料，前提是制造商確保材料符合所在國的管理要求。但實(shí)際情況表明，醫(yī)療器械制造商更傾向于選擇已經(jīng)通過美國或歐洲法規(guī)認(rèn)證的具有生物相容性的高分子材料。。

2021年3月，國家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布了建立醫(yī)療器械原材料主文檔數(shù)據(jù)庫的公告。這就會促使聲稱是醫(yī)療器械材料供應(yīng)商的企業(yè)從生產(chǎn)管理的角度將所生產(chǎn)的醫(yī)用材料與其他應(yīng)用領(lǐng)域的材料嚴(yán)格區(qū)分開來，也必將影響到中國醫(yī)療器械制造商選擇原材料的范圍。

在此背景下，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)用高分子制品專業(yè)分會牽頭、分會標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會秘書處組織醫(yī)用高分子材料的生產(chǎn)方和使用方共14家相關(guān)單位組成工作組，共同制定了《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》[2]（T/CAMDI 106-2023），為醫(yī)療器械用高分子材料的控制和評價(jià)提供了依據(jù)，改變了我國沒有標(biāo)準(zhǔn)界定醫(yī)用級材料的局面。該文件提出了醫(yī)療器械用高分子材料生物相容性、配方一致性和相關(guān)的變更管理等要求，并延伸到安全供應(yīng)、包裝和供應(yīng)保障協(xié)議等方面，為醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入提供技術(shù)支持，助力促進(jìn)醫(yī)療器械全產(chǎn)業(yè)鏈安全供應(yīng)理念的形成。

1.標(biāo)準(zhǔn)制定主要過程

2021年5月11日，醫(yī)械協(xié)醫(yī)高字[2021]第007號文，在“2021年度醫(yī)用高分子制品分會團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作計(jì)劃”中增補(bǔ)了制定團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》工作項(xiàng)目（項(xiàng)目編號T/CAMDI 2108）。

本標(biāo)準(zhǔn)由中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)用高分子制品專業(yè)分會牽頭、分會標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會秘書處組織醫(yī)療器械用高分子材料的使用方和生產(chǎn)方共14家單位組成工作組共同制定標(biāo)準(zhǔn)，確保標(biāo)準(zhǔn)的科學(xué)性、適用性和廣泛性。標(biāo)準(zhǔn)起草單位包含9家材料生產(chǎn)方，分別為中國石油天然氣股份有限公司蘭州石化分公司、路博潤管理（上海）有限公司、中石化（北京）化工研究院有限公司、中石化巴陵石油化工有限公司、威海潔瑞醫(yī)用制品有限公司、常州天龍醫(yī)用新材料有限公司、上海新上化高分子材料有限公司、常州恒方大高分子材料科技有限公司、高郵亞普塑業(yè)有限公司；包含5家材料使用方，分別為山東安得醫(yī)療用品股份有限公司、上海康德萊企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司、浙江伏爾特醫(yī)療器械股份有限公司、武漢智迅創(chuàng)源科技發(fā)展股份有限公司、成都市新津事豐醫(yī)療器械有限公司。

《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》（T/CAMDI 106-2023）團(tuán)體標(biāo)準(zhǔn)于2023年4月20日發(fā)布并實(shí)施，填補(bǔ)了國內(nèi)醫(yī)療器械用原材料控制標(biāo)準(zhǔn)的空白。

2.中國醫(yī)療器械主文檔登記制度簡介

根據(jù)GB/T 16886.1《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià) 第1部分：風(fēng)險(xiǎn)管理過程中的評價(jià)與試驗(yàn)》，特定應(yīng)用的醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)應(yīng)建立在對所用材料進(jìn)行化學(xué)表征基礎(chǔ)之上。根據(jù)這一原則，醫(yī)療器械制造商向社會和官方證明特定醫(yī)療器械具有持續(xù)的生物安全性的前提是：必須確保其所采用的原材料持續(xù)具有“一致性”或“等同性”。如果醫(yī)療器械制造商采用了不符合“一致性要求”的原材料，勢必會使醫(yī)療器械處于“不確定的生物安全性”的風(fēng)險(xiǎn)之中?；谶@一標(biāo)準(zhǔn)，2007年國家食品藥品監(jiān)督管理局（現(xiàn)為國家藥品監(jiān)督管理局）發(fā)布的第345號《醫(yī)療器械生物學(xué)評價(jià)和審查指南》首次提出，若企業(yè)提交的材料來源和配方?jīng)]有發(fā)生改變時(shí)，在產(chǎn)品重新注冊時(shí)，可不要求重新開展和補(bǔ)充開展生物學(xué)評價(jià)。

然而，監(jiān)管部門一直沒有明確的制度來監(jiān)管醫(yī)療器械行業(yè)所用原材料的一致性。直到2021年3月，國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《關(guān)于醫(yī)療器械主文檔登記事項(xiàng)的公告》[3]（以下簡稱“公告”），國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心（以下簡稱“器審中心”）建立醫(yī)療器械主文檔登記平臺（以下簡稱為“登記平臺”）與數(shù)據(jù)庫。這意味著中國官方審評機(jī)構(gòu)已開始著手建立和維護(hù)醫(yī)療器械主文檔。醫(yī)療器械原材料主文檔是技術(shù)資料的一種，主要包括原材料組成成分描述、性能技術(shù)指標(biāo)、生物學(xué)評價(jià)資料、毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)分析資料等，主文檔登記可以保護(hù)其所有者合法權(quán)益，也可避免不同申請人重復(fù)提交相同技術(shù)文件。主文檔所有者可自愿通過登記平臺按要求提交相關(guān)資料，通過形式審查后，獲得主文檔登記編號。此外也避免不同申請人重復(fù)提交相同技術(shù)文件。主文檔所有者可自愿通過登記平臺按本公告要求提交主文檔登記資料，通過形式審查后，獲得主文檔登記編號。器審中心待關(guān)聯(lián)醫(yī)療器械提出注冊相關(guān)申請后對主文檔資料一并審評。公告的發(fā)布將進(jìn)一步規(guī)范和加速醫(yī)療器械上游產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為原材料生產(chǎn)企業(yè)提供一個(gè)展現(xiàn)其可信度的平臺，同時(shí)提高醫(yī)療器械審評審批效率和對產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)把控的程度，提高監(jiān)管的科學(xué)性，從而進(jìn)一步保持和促進(jìn)公眾健康[4]。

從公告中可以看出，登記平臺不僅受理國內(nèi)醫(yī)療器械原材料主文檔登記，也受理國外醫(yī)療器械原材料主文檔登記。顯然，中國未來的主文檔庫是面向全球，而并非僅限于中國原材料的制造商，這將意味著國內(nèi)外醫(yī)療器械原材料供應(yīng)商同處在一個(gè)競爭平臺之上，這對起步較晚的國內(nèi)醫(yī)療器械原材料供應(yīng)商來說是一個(gè)不小的挑戰(zhàn)。鑒于此，本標(biāo)準(zhǔn)的內(nèi)容也將面向進(jìn)入中國市場的所有國內(nèi)外醫(yī)療器械原材料供應(yīng)商。

3.標(biāo)準(zhǔn)主要內(nèi)容

3.1 標(biāo)準(zhǔn)框架結(jié)構(gòu)

標(biāo)準(zhǔn)包含前言、引言，主體內(nèi)容包含范圍、規(guī)范性引用文件、術(shù)語和定義、“醫(yī)療器械用高分子材料”的解釋和界定、醫(yī)療器械用高分子材料相關(guān)法規(guī)和評定要求、配方的一致性、安全供應(yīng)、變更管理、包裝貯存和供應(yīng)保障、以及客戶與供應(yīng)商關(guān)系的10個(gè)部分。標(biāo)準(zhǔn)附有4個(gè)資料性附錄，分別是附錄A質(zhì)量保證協(xié)議舉例、附錄B風(fēng)險(xiǎn)評定（問卷）舉例、附錄C醫(yī)療器械用高分子材料合格評定舉例，以及附錄D加工過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素。整個(gè)文件近一萬七千字，參考文獻(xiàn)16條。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)重要內(nèi)容說明

3.2.1 范圍和利益相關(guān)方

文件解釋和界定了術(shù)語“醫(yī)療器械用高分子材料”，并結(jié)合中國、歐盟、和美國的管理框架給出了醫(yī)療器械用高分子材料的控制指南，以保障最終醫(yī)療器械的安全性和有效性。文件適用于醫(yī)療器械用高分子材料相關(guān)利益方對醫(yī)療器械用高分子材料的控制。

醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈中的利益相關(guān)方包括原材料供應(yīng)商、高分子材料供應(yīng)商/制造商、高分子材料改性加工商、醫(yī)療器械制造商、醫(yī)療器械供應(yīng)商、及最終用戶。圖1給出了醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)鏈?zhǔn)疽鈭D[2]。其中，SVHC為高度關(guān)注物質(zhì)（Substances of Very High Concern，SVHC）；MF為主文檔（Master File，MF）；REACH認(rèn)證為歐盟法規(guī)《化學(xué)品的注冊、評價(jià)、許可和限制》（REGULATIONconcerning theRegistration，Evaluation，AuthorizationandRestriction ofChemicals》（EC1907/2006）），指定的第三方檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)針對SVHC 出具的認(rèn)證報(bào)告；RoSH：危害物質(zhì)限用指令（RestrictionoftheuseofHazardousSubstance）；USP Ⅰ～Ⅵ級為美國藥典（United States Pharmacopoeia，USP）把塑料從Ⅰ到Ⅵ界定為6個(gè)生物安全等級，其中USP Ⅵ級最嚴(yán)。

圖1.醫(yī)療器械產(chǎn)業(yè)鏈供應(yīng)鏈?zhǔn)疽鈭D

3.2.2 “醫(yī)療器械用高分子材料”的解釋和界定

標(biāo)準(zhǔn)專設(shè)這一部分內(nèi)容，期望讓原材料供應(yīng)商對“醫(yī)療器械用高分子材料”有一個(gè)全面的了解。標(biāo)準(zhǔn)解釋和界定了“醫(yī)療器械用高分子材料”的概念：當(dāng)高分子材料和精加工高分子材料制品和配方（母粒、共混物、混合物）被指定制造商預(yù)期用于生產(chǎn)符合醫(yī)療器械定義的醫(yī)療器械、藥械組合醫(yī)療器械、及醫(yī)療器械初包裝的應(yīng)用領(lǐng)域的產(chǎn)品時(shí)，被稱為“醫(yī)療器械用高分子材料”。

文件明確提出醫(yī)療器械用高分子材料不同于醫(yī)療器械或其附件。醫(yī)療器械用高分子材料的共有特征是符合以下最低要求：①嚴(yán)格的變更管理，包括材料規(guī)范或組成、制造場地和制造技術(shù)的潛在計(jì)劃性變更和監(jiān)管狀態(tài)的變更；②特定的醫(yī)療器械用高分子材料的開發(fā)、生產(chǎn)和搬運(yùn)質(zhì)量管理；③對醫(yī)療器械用高分子材料的安全供應(yīng)和可及性以及安全保障的要求；④為制造商滿足強(qiáng)制性法規(guī)、規(guī)范提供支持，如生物相容性試驗(yàn)。

同時(shí)本文件還指出，符合其他法律法規(guī)（如食品、飲用水要求等）的要求并不構(gòu)成醫(yī)療器械領(lǐng)域中應(yīng)用該材料的潛在適用性。反之亦然，符合本文件中定義的醫(yī)療器械用高分子材料要求也不等于符合其他法規(guī)（如接觸食品和藥品包裝）的要求。文件指出一種特定材料符合某一應(yīng)用領(lǐng)域醫(yī)療器械的材料標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，還不能簡單地認(rèn)定它滿足該應(yīng)用領(lǐng)域醫(yī)療器械的制造要求，還必須按本文件的要求對其進(jìn)行進(jìn)一步的控制和評估。

3.2.3 醫(yī)療器械用高分子材料的相關(guān)法規(guī)和評定要求

標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了原材料的安全評定是由其所制造醫(yī)療器械安全評定的重要組成。

文件給出了適用于特定應(yīng)用醫(yī)療器械評定的基本要求，例如生物學(xué)要求的相關(guān)試驗(yàn)，如按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)、和或美國藥典塑料Ⅰ級至Ⅵ級進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)；化學(xué)相關(guān)試驗(yàn)，如金屬離子的允許限量，符合相關(guān)產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)；與醫(yī)療器械滅菌要求有關(guān)的試驗(yàn)，如耐輻射滅菌、耐環(huán)氧乙烷滅菌和耐蒸汽滅菌；客戶要求和相關(guān)醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的物理機(jī)械性能試驗(yàn)；包裝要求的相關(guān)試驗(yàn)。

當(dāng)材料安全評定涉及配方保密的情況下，文件給出了指導(dǎo)性評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)可按我國實(shí)施主文檔相關(guān)規(guī)定或國際國內(nèi)通行相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價(jià)，例如按GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)部分、中國藥典或USP 87/88（USP塑料Ⅰ級至Ⅵ級）進(jìn)行生物相容性試驗(yàn)，歐洲藥典或美國藥典進(jìn)行試驗(yàn)。

文件給出的醫(yī)療器械的預(yù)期用途和按醫(yī)療器械法規(guī)評定的管理風(fēng)險(xiǎn)分類是最終評定的基礎(chǔ)。強(qiáng)調(diào)了材料的安全性評價(jià)必須建立在配方和生產(chǎn)一致性基礎(chǔ)之上。不能隨意改變材料的配方是醫(yī)療器械原材料有別于其他應(yīng)用領(lǐng)域原材料的“分水嶺”。

3.2.4 配方一致性

標(biāo)準(zhǔn)提出了醫(yī)療器械用高分子材料配方總則，即配方中的組分及配比決定著材料的特性，具有一致性的配方才能確保材料具有好的加工性能和產(chǎn)品特性，如生物相容性。醫(yī)療器械用高分子材料的配方通常由主要成分和次要成分組成。主要成分和次要成分的劃分依據(jù)是其在配方中的用途和含量。標(biāo)準(zhǔn)給出了材料的“主要成分”和“次要成分”的界定。明確質(zhì)量百分比占兩位數(shù)的成分為主要成分；明確質(zhì)量百分比占一位數(shù)或以下的成分為次要成分。需要特別說明的是，把高分子材料的配方分為主要成分和次要成分是本標(biāo)準(zhǔn)的一大特點(diǎn)。我國把藥品包裝材料通常分為基本成分和添加劑。

標(biāo)準(zhǔn)給出了配方一致性的總則，即配方的一致性來自成分（主要成分和次要成分）的選擇和組成的一致性，以及制造過程（如聚合過程或共混過程）的一致性。強(qiáng)調(diào)配方一致性由“成分的一致性”和“制造過程一致性”兩方面構(gòu)成。

標(biāo)準(zhǔn)描述了“組成一致性狀態(tài)”，即在成分的一致性狀態(tài)下，所使用的成分（主要成分和次要成分）和組成是一致的。對于所用的成分及來源（供應(yīng)商）要有明確的界定，生產(chǎn)過程中相關(guān)成分含量的變異性在總配方應(yīng)用的允差也應(yīng)明確界定。如果一個(gè)給定的成分使用了多個(gè)來源，那么這些來源必須具有可比的特性，以確保在切換來源時(shí)配方的最終特性不會發(fā)生變化。

標(biāo)準(zhǔn)描述了“制造過程一致性”狀態(tài)，在制造過程的一致性狀態(tài)下，制造配方所用的設(shè)備必須在配方的一致性范圍內(nèi)得到明確界定。這些設(shè)備可以是聚合設(shè)備，也可以是用于共混的生產(chǎn)設(shè)備等。只有在配方最終特性不受影響的情況下，才可使用不同的設(shè)備生產(chǎn)配方。這必須在風(fēng)險(xiǎn)評定的范圍內(nèi)進(jìn)行檢查。

標(biāo)準(zhǔn)給出了配方一致性評定指南，包括加工性能、物理性能、化學(xué)性能以及生物性能的技術(shù)指標(biāo)。標(biāo)準(zhǔn)提出材料制造商需要提供相關(guān)信息形成文件，有助于確保配方一致性狀態(tài)。

3.2.5 安全供應(yīng)

醫(yī)療器械用高分子材料的供應(yīng)商或制造商確保向客戶（如加工商或制造商）安全供應(yīng)，這對于向最終用戶持續(xù)供應(yīng)醫(yī)療器械至關(guān)重要。因此有關(guān)安全供應(yīng)的措施和協(xié)議對醫(yī)療器械用高分子材料是首要的，并對醫(yī)療器械用高分子材料制造商或供應(yīng)商提出了“安全供應(yīng)”的理念。標(biāo)準(zhǔn)明確“安全供應(yīng)”的概念是確保醫(yī)療器械制造商供應(yīng)的材料持續(xù)處于“配方一致性狀態(tài)”，要保證“不斷供”。

標(biāo)準(zhǔn)提出了保證安全供應(yīng)的措施建議，例如，可能采取的措施可以是增設(shè)一個(gè)生產(chǎn)醫(yī)療器械用高分子材料的場地或生產(chǎn)設(shè)備，也可以是發(fā)生意外事故緊急情況下的備選生產(chǎn)的概念。另一個(gè)選項(xiàng)是提供足夠多的醫(yī)療器械用高分子材料安全庫存，以過渡短期停產(chǎn)所造成的任何生產(chǎn)損失。安全庫存的量可由客戶和供應(yīng)商另外協(xié)商。

3.2.6 變更管理

標(biāo)準(zhǔn)對醫(yī)療器械用高分子材料提出“配方一致性要求”，但不意味著配方不允許變更。當(dāng)材料制造商或供應(yīng)商對其配方進(jìn)行更改，要其符合“變更管理”的相關(guān)要求。按ISO 10993-1中的規(guī)定，材料變更，意味著醫(yī)療器械制造商要對生物相容性進(jìn)行重新評價(jià)。國家藥品監(jiān)督管理局2020年第33號文件對此還給出了相應(yīng)的指南。所以，當(dāng)原材料供應(yīng)商對配方進(jìn)行變更時(shí)，要通知醫(yī)療器械制造商（客戶）或發(fā)出變更請求。與其他行業(yè)不同的是，醫(yī)療器械原材料供應(yīng)商要建立和實(shí)施一套詳細(xì)有關(guān)配方的《變更管理程序》，這一程序文件應(yīng)描述對醫(yī)療器械用高分子材料的特性有影響和其生產(chǎn)過程的任何可能發(fā)生的變更，以及對法規(guī)符合性方面的變更，具體包括：與醫(yī)療器械用高分子材料一致性相關(guān)的變更；與安全供應(yīng)相關(guān)的變更；與符合性聲明的變更。

標(biāo)準(zhǔn)給出了變更管理程序采用的方法，包括變更評定、發(fā)出變更通知、客戶對變更的評定、變更識別、及免于變更通知的情況。需要指出的是，本標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)特點(diǎn)是對“變更”給出界定。標(biāo)準(zhǔn)中給出了哪些“更改”不屬于“變更”（不用通知客戶），哪些“更改”屬于“變更”。只有屬于“變更”的更改需要通知客戶，并需進(jìn)一步對變更進(jìn)行評定和評價(jià)。按GB/T 16886.1/ISO 10993-1給出的指南，在材料等同性比較中，有些變更經(jīng)評價(jià)屬于“實(shí)質(zhì)性等同”（比如將材料中的某一有毒有害物質(zhì)去除了或降低了），可以免除開展進(jìn)一步的生物學(xué)試驗(yàn)。

3.2.7 客戶與供應(yīng)商關(guān)系

鑒于醫(yī)療技術(shù)領(lǐng)域的特殊需求，醫(yī)療器械用高分子材料供應(yīng)商應(yīng)向客戶（指醫(yī)療器械制造商或高分子材料改性加工商）供應(yīng)有保障的、特性穩(wěn)定的、以及經(jīng)協(xié)商有恒定質(zhì)量的醫(yī)療器械用高分子材料。為此，客戶和醫(yī)療器械用高分子材料供應(yīng)商之間要達(dá)成相應(yīng)的協(xié)議。這些協(xié)議包括所有相關(guān)醫(yī)療器械用高分子材料特性方面的信息，也包括所需的文件和供應(yīng)商確保開展的試驗(yàn)。規(guī)范和協(xié)議必須事先協(xié)調(diào)，以確保供應(yīng)商與客戶之間的友好關(guān)系。這些協(xié)議示例包括質(zhì)量保證協(xié)議；材料的技術(shù)規(guī)范；符合性聲明；測驗(yàn)證書（測試報(bào)告和合格證、檢驗(yàn)證書）；運(yùn)輸、供應(yīng)保障和包裝的協(xié)議；醫(yī)療器械產(chǎn)品中使用醫(yī)療器械用高分子材料的風(fēng)險(xiǎn)評定。

質(zhì)量保證協(xié)議是所有協(xié)議文件中最為核心和最重要的協(xié)議。該協(xié)議的意義和目的集中在對醫(yī)療器械用高分子材料的要求。這對于雙方及時(shí)公開討論計(jì)劃內(nèi)醫(yī)療器械用高分子材料變更，以及評定對醫(yī)療工程產(chǎn)品認(rèn)證的影響至關(guān)重要，也是決定性的。質(zhì)量保證協(xié)議應(yīng)包括本文件中所描述的這些要點(diǎn)的信息和安排，包括醫(yī)療器械用高分子材料配方的信息；制造過程的信息；配方和制造過程一致性的協(xié)議；關(guān)于安全供應(yīng)的安排和協(xié)議；變更管理程序的協(xié)議。此外，質(zhì)量保證協(xié)議還可以擴(kuò)展到包括其他要素，如法規(guī)要求的符合性聲明，或包裝、貯存和供應(yīng)保障的附加協(xié)議，或供應(yīng)商的風(fēng)險(xiǎn)評定。在進(jìn)貨檢驗(yàn)范圍內(nèi)，由客戶為批準(zhǔn)醫(yī)療器械用高分子材料驗(yàn)收而進(jìn)行的相關(guān)檢查、安排也可以作為質(zhì)量保證協(xié)議的內(nèi)容。

3.3 資料性附錄介紹

標(biāo)準(zhǔn)給出了4個(gè)資料性附錄，分別是附錄A質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容的舉例、附錄B風(fēng)險(xiǎn)評定（問卷）舉例、附錄C醫(yī)療器械用高分子材料合格評定舉例、及附錄D加工過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素。

盡管標(biāo)準(zhǔn)本身是推薦性的，但標(biāo)準(zhǔn)通過標(biāo)準(zhǔn)資料性附錄A（質(zhì)量保證協(xié)議內(nèi)容的舉例），引導(dǎo)供需雙方把配方一致性要求簽訂到《質(zhì)量保證協(xié)議》中，運(yùn)用《合同法》使推薦性要求上升為對供需雙方具有法律約束力的要求。

醫(yī)療器械的預(yù)期用途和按醫(yī)療器械法規(guī)評定的管理風(fēng)險(xiǎn)分類是最終評定的基礎(chǔ)。附錄B風(fēng)險(xiǎn)評定（問卷）舉例從健康產(chǎn)品的風(fēng)險(xiǎn)評定的分析角度出發(fā)，屬于協(xié)議文件要素之一。

附錄C提供了醫(yī)療器械用高分子材料合格評定舉例，給出醫(yī)療器械用高分子材料相關(guān)不同法規(guī)、指令、標(biāo)準(zhǔn)等符合性聲明的綜述和評價(jià)，包括食品接觸級高分子材料、材料的生物相容性、主文檔、藥典符合性、是否含有高度關(guān)注物質(zhì)、重點(diǎn)化學(xué)物質(zhì)的控制、以及有害物質(zhì)的限制。其中提及“食品接觸級塑料”，也是作為合格評定的一個(gè)重要方面，滿足“食品接觸級”的塑料往往是醫(yī)療器械原材料選擇的優(yōu)先選項(xiàng)。選用食品級原材料作為醫(yī)療器械原材料時(shí)，要注意一個(gè)傳統(tǒng)誤區(qū)，即認(rèn)為“醫(yī)用級”塑料比“食品級”塑料的要求更嚴(yán)格。從健康產(chǎn)品風(fēng)險(xiǎn)評定的角度進(jìn)行分析，醫(yī)療器械是治病救人的特殊商品，其毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)可接受的準(zhǔn)則是，使用者的健康“受益”大于“風(fēng)險(xiǎn)”。一個(gè)產(chǎn)品的健康收益越高，往往允許的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)也相應(yīng)較高。所以，具有較高健康收益的醫(yī)療器械往往允許有比食品級塑料更高的毒理學(xué)風(fēng)險(xiǎn)。

附錄D給出了加工過程中的風(fēng)險(xiǎn)因素。高分子材料在加工成為醫(yī)療器械成品的過程中，將受到進(jìn)一步的熱、機(jī)械和輻射等各種應(yīng)變，這些應(yīng)變有可能會使材料發(fā)生降解，也有可能會影響高分子材料成分的特性例如生物相容性。如果隨意更改成型工藝的過程參數(shù)導(dǎo)致其制造處于未經(jīng)確認(rèn)的狀態(tài)，按GB/T 16886/ISO 10993制造的醫(yī)療器械被認(rèn)定為“不等同”，則必須用生物學(xué)試驗(yàn)進(jìn)行生物學(xué)評價(jià)。因此醫(yī)療器械制造商必須對所用材料按相應(yīng)的生產(chǎn)過程和分解產(chǎn)物生物學(xué)作用進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評定。只有這樣，過程確認(rèn)才能在GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）概念下，結(jié)合生物相容性的要求成功地進(jìn)行，從而把對患者的風(fēng)險(xiǎn)降至最低。

4.標(biāo)準(zhǔn)貫徹工作方案

《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》指出醫(yī)療器械用原材料的“生物相容性、配方的一致性和相關(guān)的變更管理、安全供應(yīng)、質(zhì)量保證協(xié)議”相關(guān)信息的控制非常重要且必要。為了更好貫徹實(shí)施這一標(biāo)準(zhǔn)，中國醫(yī)療器械行業(yè)協(xié)會醫(yī)用高分子制品專業(yè)分會與標(biāo)準(zhǔn)起草單位商定，通過在起草單位開展試點(diǎn)工作，逐步實(shí)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)的落地。

試點(diǎn)單位共10家，包括5家材料生產(chǎn)方以及5家材料使用方（醫(yī)療器械制造商）。材料生產(chǎn)方，包括中國石化相關(guān)生產(chǎn)企業(yè)、中國石油蘭州石化、常州天龍醫(yī)用新材料有限公司、常州恒方大高分子材料科技有限公司和上海新上化高分子材料有限公司。材料生產(chǎn)廠家開展至少一種產(chǎn)品主文檔備案工作。材料使用方，包括威高集團(tuán)、浙江伏爾特醫(yī)療器械股份有限公司、上?？档氯R企業(yè)發(fā)展集團(tuán)股份有限公司、成都市新津事豐醫(yī)療器械有限公司和武漢智迅創(chuàng)源科技發(fā)展股份有限公司。

在起草單位開展試點(diǎn)工作，旨在確保標(biāo)準(zhǔn)能夠得到有效執(zhí)行，提高醫(yī)療器械用高分子材料安全性和有效性。此外，試點(diǎn)工作的開展也為標(biāo)準(zhǔn)的實(shí)施奠定了基礎(chǔ)。

5.小結(jié)

在國家藥品監(jiān)督管理局頒布了《關(guān)于醫(yī)療器械主文檔登記事項(xiàng)的公告》的背景下，《醫(yī)療器械用高分子材料控制指南》應(yīng)運(yùn)而生。該指南解釋和界定了術(shù)語“醫(yī)療器械用高分子材料”，并結(jié)合中國、歐盟和美國的管理框架給出了“醫(yī)療器械用高分子材料質(zhì)量的控制指南，其目的是保障最終醫(yī)療器械的安全性和有效性，并引導(dǎo)原材料供需雙方簽訂質(zhì)量保證協(xié)議，促進(jìn)醫(yī)療器械全產(chǎn)業(yè)鏈安全供應(yīng)理念的形成。

該指南是醫(yī)療器械行業(yè)發(fā)展、推動(dòng)高分子材料技術(shù)進(jìn)步的規(guī)范性文件，為醫(yī)療器械市場準(zhǔn)入提供技術(shù)支持，提高監(jiān)管的科學(xué)性和精準(zhǔn)性，同時(shí)也是貫徹國家藥品監(jiān)督管理局主文檔登記制度的重要體現(xiàn)。指南的落地和實(shí)施將對整個(gè)醫(yī)療器械行業(yè)產(chǎn)生深遠(yuǎn)的影響，推動(dòng)行業(yè)向更安全、更可靠的高質(zhì)量方向發(fā)展。