劉金虹 朱玲萃

去年9月以來，全國多地醫(yī)院出現(xiàn)較多支原體肺炎患者，多以兒童為主，“支原體肺炎”頻頻登上熱搜，引起公眾的廣泛關(guān)注。過去，包括阿奇霉素在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為該病首選治療。然而近年來大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體發(fā)生率明顯增高，成為臨床治療中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問題。那么，對于支原體肺炎，該如何選擇可以替代阿奇霉素的藥物呢？

肺炎支原體肺炎（MPP）指肺炎支原體感染引起的肺部炎癥，可以累及支氣管、細(xì)支氣管、肺泡和肺間質(zhì)，包括阿奇霉素在內(nèi)的大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物為MPP的首選治療。然而近年來大環(huán)內(nèi)酯類耐藥肺炎支原體（MRMP）發(fā)生率明顯增高，這一趨勢在我國尤為突出，MRMP檢出率高達(dá)80%以上，難治性和暴發(fā)性肺炎支原體肺炎明顯增多，也成為臨床治療中的難點(diǎn)和熱點(diǎn)問題。在此背景下，《兒童肺炎支原體肺炎診療指南（2023年版）》推薦多西環(huán)素、米諾環(huán)素作為阿奇霉素替代藥物，均可安全地應(yīng)用于8歲以上兒童。

四環(huán)素類抗菌藥物是20世紀(jì)40年代發(fā)現(xiàn)的一類新型的抗生素，其發(fā)展到現(xiàn)在已經(jīng)有3代產(chǎn)品。1948年第一個(gè)四環(huán)素類抗生素金霉素被應(yīng)用于臨床，第一代產(chǎn)品金霉素、四環(huán)素和土霉素為天然抗生素，因其廣譜、使用方便、經(jīng)濟(jì)等特點(diǎn)被廣泛使用，但由于嚴(yán)重的細(xì)菌耐藥性導(dǎo)致迫切需要研發(fā)新型四環(huán)素類抗生素。20世紀(jì)70年代，第二代四環(huán)素類抗生素誕生了，因?yàn)槠鋵δ退幘行Ф谂R床上受到青睞。第二代為半合成四環(huán)素類抗生素，通過對第一代四環(huán)素類抗生素進(jìn)行廣泛結(jié)構(gòu)修飾而成，代表藥物為多西環(huán)素及米諾環(huán)素。第二代四環(huán)素抗生素特點(diǎn)是親脂性更強(qiáng)，有利于細(xì)胞吸收，但近年來也不斷出現(xiàn)其耐藥菌株而限制了它的臨床應(yīng)用。2005年美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了對廣泛耐藥的金黃色葡萄球菌和萬古霉素耐藥菌具有明顯抑制作用的替加環(huán)素上市，以它為代表的甘氨酰環(huán)素類抗生素的出現(xiàn)標(biāo)志著第三代四環(huán)素的誕生。由于第三代四環(huán)素抗耐藥菌活性的必需藥效團(tuán)是在D環(huán)上要有多種取代基，如甘氨?；?、二甲氨基、氟代等，該類結(jié)構(gòu)用以往的半合成方法構(gòu)建非常困難，需要開發(fā)新型、高效的全合成方法構(gòu)建D環(huán)多取代的四環(huán)素骨架，這也標(biāo)志著對四環(huán)素的研究從半合成邁入了全合成新時(shí)代。

我們熟知的四環(huán)素類抗生素的代表藥物有：

四環(huán)素 口服后在體內(nèi)分布較廣，在肝、腎、肺、前列腺等器官和尿中都可達(dá)治療濃度，可以透入胎盤和進(jìn)入乳汁，但不易透過血腦脊液屏障。本品可作為首選或選用藥物應(yīng)用于下列疾?。毫⒖舜误w病，包括流行性斑疹傷寒、地方性斑疹傷寒、洛磯山熱、恙蟲病和Q熱；支原體屬感染；衣原體屬感染，包括鸚鵡熱、性病、淋巴肉芽腫、非特異性尿道炎、輸卵管炎、宮頸炎及沙眼；回歸熱；布魯菌??；霍亂；兔熱?。皇笠?；軟下疳等。治療布魯菌病和鼠疫時(shí)需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用。本品還可用于對青霉素類過敏的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和鉤端螺旋體病以及放線菌屬、單核細(xì)胞增多性李斯特菌感染的患者。

由于目前常見致病菌對四環(huán)素類耐藥現(xiàn)象嚴(yán)重，僅在病原菌對本品呈現(xiàn)敏感時(shí)，方有指征選用該類藥物。又由于溶血性鏈球菌多對本品呈現(xiàn)耐藥，不宜選用于該類菌所致感染的治療。本品亦不宜用于治療溶血性鏈球菌感染和任何類型的葡萄球菌感染。

替加環(huán)素 需靜脈給藥。本藥組織分布廣泛，在膽囊、肺、結(jié)腸的藥物濃度較高，而滑液和骨骼的藥物濃度較低。替加環(huán)素在體內(nèi)僅少量代謝，給藥劑量的59%通過膽道/糞便排泄消除，33%經(jīng)尿液排泄。本品適用于18歲及以上患者由敏感菌株所致的復(fù)雜性腹腔內(nèi)感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染、社區(qū)獲得性細(xì)菌性肺炎。對于無其他藥物可用的感染，經(jīng)有經(jīng)驗(yàn)的感染科醫(yī)生或臨床醫(yī)生討論后，本品也適用于治療8歲及以上兒童患者由特定的敏感菌株所致的復(fù)雜性腹腔感染、復(fù)雜性皮膚和皮膚軟組織感染。本品在臨床抗菌藥物分級(jí)使用中為特殊使用級(jí)，特殊使用級(jí)抗菌藥物不得在門診使用，臨床上若要應(yīng)用需經(jīng)過專家會(huì)診同意，由具有高級(jí)職稱的醫(yī)師開具。

去年秋冬，支原體肺炎爆發(fā)，隨著大環(huán)內(nèi)酯類藥大量使用，肺炎支原體對于大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥問題受到國內(nèi)外關(guān)注。早在2011年，我國《急診成人社區(qū)獲得性肺炎診治專家共識(shí)》就建議，對于臨床疑診或確認(rèn)肺炎支原體感染，初始接受大環(huán)內(nèi)酯類藥物治療72小時(shí)無明顯改善的患者，建議調(diào)整治療方案，若無明確禁忌癥，改為喹諾酮類或四環(huán)素類，因?yàn)楫?dāng)時(shí)國內(nèi)外尚無對于該兩類藥物耐藥的肺炎支原體的研究報(bào)道。從《中國成人社區(qū)獲得性肺炎診斷和治療指南（2016版）》開始，阿奇霉素（和克拉霉素）在支原體肺炎的治療中退居二線，取而代之的是多西環(huán)素、米諾環(huán)素或呼吸喹諾酮類，在支原體耐藥率較低的地區(qū)可選擇大環(huán)內(nèi)酯類。當(dāng)然，大環(huán)內(nèi)酯類目前還是兒童支原體肺炎的首選用藥。

多西環(huán)素

多西環(huán)素體內(nèi)外抗菌力均較四環(huán)素強(qiáng)，微生物對本品與四環(huán)素、土霉素等有密切的交叉耐藥性。其在臨床上主要用于敏感的革蘭陽性球菌和革蘭陰性桿菌所致的上呼吸道感染、扁桃體炎、膽道感染、淋巴結(jié)炎、蜂窩織炎、老年慢性支氣管炎、成人牙周炎等，也用于斑疹傷寒、恙蟲病、支原體肺炎等。尚可用于治療霍亂、兔熱病、回歸熱、鼠疫、布魯菌病、軟下疳等，也可用于預(yù)防惡性瘧疾和鉤端螺旋體感染，治療布魯菌病和鼠疫時(shí)需與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用。對青霉素類過敏患者的破傷風(fēng)、氣性壞疽、雅司、梅毒、淋病和放線菌屬、李斯特菌感染患者，可選擇多西環(huán)素治療，其還可用于中、重度痤瘡患者作為輔助治療。

多西環(huán)素用法用量根據(jù)感染病菌的不同而有不同，用于抗菌及抗寄生蟲感染為：成人，第一日100mg，每12小時(shí)1次；繼以100～200mg、每日1次，或50～100mg、每12小時(shí)1次。用于淋病奈瑟菌性尿道炎和宮頸炎：每次100mg，每12小時(shí)1次，共7日。用于非淋病奈瑟菌性尿道炎，由沙眼衣原體引起者，以及沙眼衣原體所致的單純性尿道炎、宮頸炎或直腸感染：均為每次100mg，每日2次，療程至少7日。梅毒：每次100～200mg，每12小時(shí)1次，療程至少10日。

8歲以上小兒第一日按體重2.2mg/kg，每12小時(shí)1次；繼以按體重2.2～4.4mg/kg、每日1次，或按體重2.2mg/kg、每12小時(shí)1次。體重超過45kg的小兒用量同成人。

米諾環(huán)素

本品為半合成的四環(huán)素類抗生素?？咕V與四環(huán)素相近，具有高效和長效性質(zhì)。在四環(huán)素類中，本品抗菌作用最強(qiáng)。米諾環(huán)素臨床上用于因葡萄球菌、鏈球菌、肺炎球菌、淋病奈瑟菌、痢疾桿菌、大腸埃希菌、克雷伯氏菌、變形桿菌、綠膿桿菌、梅毒螺旋體及衣原體等對本品敏感的病原體引起泌尿道、呼吸道、膽道、乳腺及皮膚軟組織的感染。

米諾環(huán)素口服的用量為成人首次劑量為200mg，以后每12小時(shí)服用100mg，或每6小時(shí)服用50mg。

多西環(huán)素和米諾環(huán)素是目前臨床最常用的兩種四環(huán)素類抗菌藥物。那么，二者究竟孰優(yōu)孰劣？

在抗菌活性方面，米諾環(huán)素是四環(huán)素類藥物中抗菌活性最強(qiáng)的藥物，其次是多西環(huán)素、美他環(huán)素、金霉素、四環(huán)素、土霉素。在安全性方面，米諾環(huán)素脂溶性強(qiáng)，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)濃度高，前庭和耳毒性較大，容易造成患者頭暈、眩暈等，尤其多見于女性，長期服用還可誘導(dǎo)紅斑狼瘡和自身免疫性肝炎、造成皮膚黏膜的色素沉著。另外，由于四環(huán)素類藥物可能造成恒牙黃染，所以只能用于8歲以上人群。

也就是說，米諾環(huán)素抗菌活性較強(qiáng)，但多西環(huán)素安全性更好。在2019年ATS/IDSA社區(qū)獲得性肺炎指南（CAP）推薦的藥物治療方案中，僅出現(xiàn)了多西環(huán)素，并未出現(xiàn)米諾環(huán)素，當(dāng)然，這只能從側(cè)面反應(yīng)二者對于治療CAP循證證據(jù)的多少。在治療支原體肺炎時(shí)，對于二者如何選擇其實(shí)并沒有太多的文獻(xiàn)資料報(bào)道。

那么，在支原體肺炎治療中，四環(huán)素類抗菌藥物地位如何？

綜合國內(nèi)外CAP指南共識(shí)，似乎呼吸喹諾酮類更受青睞。以2019 ATS/IDSA CAP指南為例，β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合多西環(huán)素被作為阿奇霉素或氟喹酮類不耐受或有禁忌癥時(shí)的選擇（有條件推薦，低質(zhì)量證據(jù)），而呼吸喹諾酮類單用無論是對于門診還是住院患者，均獲得了強(qiáng)推薦。但這些并不能說明呼吸喹諾酮類優(yōu)于四環(huán)素類，可能僅僅是因?yàn)樗C據(jù)比較多，而四環(huán)素治療肺炎的資料少而已。

兩者孰優(yōu)孰劣，如何選擇還需根據(jù)實(shí)際情況來定。比如，8歲以上18歲以下患者可選擇多西環(huán)素或阿奇霉素；18歲以上患者可以選多西環(huán)素或呼吸喹諾酮類；患者合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾?。ㄈ绨d癇）時(shí)，四環(huán)素類比喹諾酮類可能更適宜；患者合并前庭疾?。ㄈ珙^暈、眩暈）時(shí)，喹諾酮類可能比四環(huán)素類更適宜。肝功能不全時(shí)喹諾酮類藥物最好選腎排出較多的左氧氟沙星；腎功能不全患者則可選多西環(huán)素或經(jīng)肝腎雙通道代謝的莫西沙星。對于孕婦，四環(huán)素和喹諾酮類藥物都不能選，阿奇霉素可能更適宜。

四環(huán)素類藥物不良反應(yīng)包括——

1.消化道反應(yīng)：除惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉，?？砂l(fā)生食管潰瘍（由于臥床患者所服藥片在食管中潴留或由于反流而引起）。

2.肝損害：可出現(xiàn)惡心、嘔吐、黃疸、氨基轉(zhuǎn)移酶升高、嘔血和便血等，重者可昏迷而死亡。特別是超劑量應(yīng)用時(shí)可發(fā)生。

3.腎損害：腎功能正常應(yīng)用無不良反應(yīng)，對腎功能不全者可加重腎損害，導(dǎo)致血尿素氮和肌酐值升高等。

4.影響牙齒和骨發(fā)育：四環(huán)素類可沉積于牙齒和骨中，造成牙齒黃染，影響嬰幼兒骨骼正常發(fā)育。且本類藥物易透過胎盤和進(jìn)入乳汁。因此，妊娠期婦女、哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用。

5.局部刺激癥狀：本類藥物鹽酸鹽水溶液有較強(qiáng)的刺激性，濃度過高可引起局部劇痛、炎癥和壞死，故不可肌內(nèi)注射。靜脈給藥可引起靜脈炎和血栓，故靜脈滴注時(shí)宜用稀濃度（小于0.1%），緩緩滴注，以減輕局部反應(yīng)。

6.過敏反應(yīng)：主要是皮疹、蕁麻疹、藥熱、光敏性皮炎、哮喘以及其他皮膚變化。

7.菌群失調(diào)：四環(huán)素類引起菌群失調(diào)較為多見，輕者引起維生素不足，也?？梢姷接捎诎啄钪榫推渌退幘鸬亩馗腥?。難辨梭菌性假膜性腸炎也可發(fā)生。

特殊人群，除妊娠期婦女、哺乳期婦女和8歲以下兒童禁用，肝腎功能不全患者對四環(huán)素、米諾環(huán)素、替加環(huán)素慎用。多西環(huán)素在參考文獻(xiàn)中表明在輕度肝腎功能不全時(shí)，本藥的半衰期和對正常者無顯著區(qū)別，但對功能重度不足者則應(yīng)注意慎用。而替加環(huán)素的總劑量的22%以替加環(huán)素原形經(jīng)尿液排出，腎功能損害或接受血液透析治療患者無須調(diào)整本品的劑量。老年人由于肝腎功能下降，服用本品應(yīng)加以注意，醫(yī)生會(huì)根據(jù)具體情況進(jìn)行劑量調(diào)節(jié)。

以下是用藥過程中的一些注意事項(xiàng)——

1.四環(huán)素類藥物可與許多金屬離子、包括鈣、鎂、鋁、鉍、鐵等（包括含此類離子的中藥）發(fā)生絡(luò)合反應(yīng)而阻滯四環(huán)素類的吸收。牛奶也有類似的反應(yīng)。此類藥物能抑制腸道菌群，使甾體避孕藥的肝腸循環(huán)受阻，影響避孕效果。另外，多西環(huán)素可使地高辛吸收增加，導(dǎo)致地高辛中毒。因此，四環(huán)素類藥物應(yīng)注意避免與上述藥物同服，以免影響治療效果。

2.四環(huán)素鹽酸鹽水溶性好，口服吸收快，生物利用度比四環(huán)素堿好，但其鹽酸鹽對消化道的刺激性較大，服藥時(shí)應(yīng)多飲水，并避免臥床服藥，以免藥物滯留食管，形成潰瘍。四環(huán)素宜空腹服用，因?yàn)槭澄锟勺铚酒返奈?，使生物利用度顯著下降。多西環(huán)素飯后服藥可減輕胃腸道不良反應(yīng)。

3.四環(huán)素不宜用于治療溶血性鏈球菌感染和任何類型的葡萄球菌感染。

4.米諾環(huán)素較易引起光感性皮炎，用藥后避免日曬。