王緒瑞,孫洪巖,2,劉 丹,楊明明,2

0 引言

糖尿病是一組以高血糖為特征的代謝性疾病,近年來(lái),世界范圍內(nèi)糖尿病患病率不斷增加,造成嚴(yán)重的社會(huì)負(fù)擔(dān)。糖尿病可引起大血管、微血管的多種并發(fā)癥,如代謝性白內(nèi)障、動(dòng)眼神經(jīng)損傷、眼部炎癥、屈光不正等,其中,糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy,DR)被認(rèn)為是最常見(jiàn)和損害性最嚴(yán)重的眼部并發(fā)癥,且影響人群廣泛,治療預(yù)后較差,是目前眼科領(lǐng)域研究的重點(diǎn)及熱點(diǎn)話題。DR的發(fā)病機(jī)制錯(cuò)綜復(fù)雜,目前認(rèn)為,長(zhǎng)期暴露于高血糖和其他致病危險(xiǎn)因素(如高血壓等)啟動(dòng)了眼內(nèi)的一系列生理和生化變化包括氧化應(yīng)激、蛋白激酶C(PKC)的活化、炎癥反應(yīng)、多元醇代謝通路的異常等,并最終導(dǎo)致微血管損傷和視網(wǎng)膜功能障礙[1-2]。近年來(lái)有越來(lái)越多的證據(jù)表明,DR中的視網(wǎng)膜微血管損傷與補(bǔ)體系統(tǒng)激活密切相關(guān)[3]。視網(wǎng)膜是一種免疫豁免組織,有其獨(dú)特的免疫系統(tǒng),包括血-視網(wǎng)膜屏障(blood-retinal barrier,BRB)、先天免疫細(xì)胞(如小膠質(zhì)細(xì)胞群等)和補(bǔ)體系統(tǒng)[4]。在衰老時(shí),天然免疫機(jī)制(特別是補(bǔ)體系統(tǒng))低水平激活,從而維持正常的眼穩(wěn)態(tài)和視網(wǎng)膜完整性[5-6]。然而,如果補(bǔ)體持續(xù)激活的時(shí)間較長(zhǎng),就會(huì)導(dǎo)致不可逆轉(zhuǎn)的功能喪失,從而產(chǎn)生有害的影響。因此,本文從多種補(bǔ)體蛋白探討補(bǔ)體系統(tǒng)在DR發(fā)生發(fā)展中的作用。

1 補(bǔ)體系統(tǒng)

補(bǔ)體系統(tǒng)廣泛存在于人體血清、組織液和細(xì)胞膜表面,被熟知的組分包括30余種,是一個(gè)具有精密調(diào)控機(jī)制的、具有免疫效應(yīng)放大的先天蛋白質(zhì)反應(yīng)系統(tǒng)。通常,多數(shù)補(bǔ)體成分在血漿中是無(wú)活性的前體物質(zhì)(酶原),只有在被激活物激活后才具有其特殊的生物學(xué)功能。許多內(nèi)源性或外源性物質(zhì)(包括抗原-抗體復(fù)合物、多種微生物成分等)可通過(guò)三條既獨(dú)立又交叉的途徑,通過(guò)一系列級(jí)聯(lián)酶解反應(yīng),進(jìn)而激活補(bǔ)體系統(tǒng),三條途徑即經(jīng)典途徑、旁路途徑和凝集素途徑(MBL途徑)(圖1)。所有這三條途徑所形成的活化產(chǎn)物具有調(diào)理吞噬異物、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、清除免疫復(fù)合物和溶解細(xì)胞等功能。

圖1 補(bǔ)體系統(tǒng)激活的三條通路。

1.1經(jīng)典途徑激活物首先與C1q結(jié)合,順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3等多種補(bǔ)體蛋白,形成C3轉(zhuǎn)化酶(C4b2a)與C5轉(zhuǎn)化酶(C4b2a3b)的級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程。C5可被裂解為C5b,在后續(xù)的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中與C6、C7、C8、C9相繼結(jié)合,最終形成攻膜復(fù)合物(membrane attack complex,MAC)。經(jīng)典途徑的補(bǔ)體激活在多種眼科疾病中已被證實(shí)發(fā)揮重要作用,包括青光眼、年齡相關(guān)性黃斑變性(age-related macular degeneration,ARMD)、自身免疫性葡萄膜炎等,特別是本文著重論述的DR[7-9]。

1.2旁路途徑旁路途徑又稱替代激活途徑,一般是由微生物或外源異物直接激活,而不依賴于機(jī)體抗體的形成,在B因子(CFB)、D因子(CFD)和備解素P因子(CFP)等多種重要因子的參與下,多種補(bǔ)體蛋白形成旁路途徑的C3、C5轉(zhuǎn)化酶,進(jìn)而啟動(dòng)級(jí)聯(lián)酶促反應(yīng)過(guò)程。旁路途徑雖然被發(fā)現(xiàn)較晚,但其在補(bǔ)體系統(tǒng)中具有重要地位,是目前研究的熱點(diǎn)話題。我們團(tuán)隊(duì)的多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)其與前葡萄膜炎、DR等息息相關(guān)[10-14]。

1.3凝集素途徑凝集素途徑又稱MBL途徑(MBL pathway),與經(jīng)典/旁路途徑不同的是,病原體表面糖結(jié)構(gòu)被血漿中的甘露糖結(jié)合凝集素(mannose-binding lectin,MBL)、纖維膠原素(ficolin,FCN)等直接識(shí)別,進(jìn)而活化MBL相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MBL-associated serine protease,MASP),隨后依次活化C4、C2、C3、C5,最后進(jìn)入補(bǔ)體激活的末端通路。MBL途徑常被研究者忽略,但其仍擁有與眾不同的作用,它的激活物質(zhì)非常廣泛,并且對(duì)經(jīng)典途徑和旁路途徑的活化具有交叉促進(jìn)作用[15]。

綜上所述,以上三種途徑均可通過(guò)融合并刺激C3/C5轉(zhuǎn)化酶的形成,隨后共同進(jìn)入末端通路,最終形成MAC。在此基礎(chǔ)上形成的MAC可溶解細(xì)胞或?qū)е录?xì)胞死亡[16],因此,常常認(rèn)為補(bǔ)體系統(tǒng)的激活是把雙刃劍,不適當(dāng)?shù)难a(bǔ)體活化會(huì)導(dǎo)致機(jī)體損傷,從而引發(fā)多種疾病。

2 多種補(bǔ)體蛋白在DR中的作用

2.1全身和局部補(bǔ)體激活參與DR的發(fā)生人體適當(dāng)?shù)拿庖叻磻?yīng)對(duì)于消除外源性和內(nèi)源性因素引起的組織損傷是必不可少的,人眼也不例外。在正常人眼中,先天免疫系統(tǒng)通過(guò)精密的調(diào)節(jié),嚴(yán)格控制免疫反應(yīng)以防止不可逆的組織損傷,從而維持視網(wǎng)膜的穩(wěn)態(tài)。免疫和炎癥機(jī)制在DR發(fā)病機(jī)制中的作用一直得到許多業(yè)內(nèi)人士的重視,補(bǔ)體系統(tǒng)作為先天免疫的重要組成成分,目前多項(xiàng)研究證明補(bǔ)體系統(tǒng)在糖尿病眼中發(fā)揮重要作用[3-4]。Gerl等[17]報(bào)道了DR患眼的Bruch膜、脈絡(luò)膜毛細(xì)血管中廣泛補(bǔ)體激活的證據(jù),通過(guò)免疫組織化學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)補(bǔ)體相關(guān)蛋白的密集染色,提示DR患眼中存在補(bǔ)體激活。Pauly等[18]通過(guò)對(duì)92 000個(gè)小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞進(jìn)行單細(xì)胞RNA測(cè)序,發(fā)現(xiàn)了小鼠視網(wǎng)膜細(xì)胞類(lèi)型的獨(dú)特補(bǔ)體表達(dá)信號(hào),表明視網(wǎng)膜微環(huán)境中局部補(bǔ)體表達(dá)的調(diào)節(jié)。這提示了一個(gè)有趣的概念,即局部視網(wǎng)膜補(bǔ)體激活可能獨(dú)立于通常由肝臟產(chǎn)生的補(bǔ)體成分。此外,Mandava等[19]研究證明這種局部激活是持續(xù)的,并且與系統(tǒng)性補(bǔ)體活性分離。因此,補(bǔ)體系統(tǒng)在DR中的作用可能包括全身系統(tǒng)性的作用,以及局部的激活與調(diào)節(jié)。

2.2經(jīng)典途徑相關(guān)調(diào)控靶點(diǎn)與DR C1、C4和C2是經(jīng)典途徑前段重要的補(bǔ)體蛋白。在經(jīng)典途徑中,激活物一般是抗原-抗體復(fù)合物,其首先與C1q結(jié)合,順序活化C1r、C1s、C4、C2、C3,啟動(dòng)下一步的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。相關(guān)研究表明,C1、C4和C2與DR密切相關(guān),Huang等[20]研究發(fā)現(xiàn)缺乏IgG外泌體的糖尿病小鼠視網(wǎng)膜血管損傷相對(duì)減少,在此基礎(chǔ)上,通過(guò)進(jìn)一步C1激活實(shí)驗(yàn)推測(cè)血漿中載有IgG的外泌體可能通過(guò)結(jié)合并水解激活C1復(fù)合物,進(jìn)而激活經(jīng)典補(bǔ)體途徑,最終損傷下游視網(wǎng)膜血管,而其中的分子機(jī)制和通路可能是未來(lái)需要研究的方向。García-Ramírez等[21]研究增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變(PDR)患者的蛋白質(zhì)譜,通過(guò)采用熒光差異凝膠電泳(DIGE)進(jìn)行蛋白質(zhì)組學(xué)分析,發(fā)現(xiàn)C4b、C3等相關(guān)補(bǔ)體蛋白在PDR患者的玻璃體中明顯升高,該研究進(jìn)一步進(jìn)行蛋白免疫印跡實(shí)驗(yàn)證實(shí)C3的這種差異表達(dá),且與視網(wǎng)膜中檢測(cè)到的mRNA水平差異一致,說(shuō)明經(jīng)典途徑補(bǔ)體激活參與DR的發(fā)病,且可能是參與疾病的后期階段。我們團(tuán)隊(duì)在前期研究中發(fā)現(xiàn),DR患者血清中C4呈高表達(dá),C4是活化的C1s的第一個(gè)底物,因此DR病理進(jìn)程中可能有經(jīng)典途徑補(bǔ)體系統(tǒng)的激活和補(bǔ)體所誘發(fā)的炎癥反應(yīng)[22]。有趣的是,在另一個(gè)炎癥性疾病視神經(jīng)炎中,有學(xué)者發(fā)現(xiàn)血清補(bǔ)體C3、C4水平下降[23]。此外,Pauly等[18]研究發(fā)現(xiàn)Müller細(xì)胞是補(bǔ)體激活因子C1s、C3、C4和CFB的主要貢獻(xiàn)者,衰老增強(qiáng)C1s、CFB、CFP和I因子(CFI)表達(dá),H因子(CFH)表達(dá)降低,短暫性視網(wǎng)膜缺血增加小膠質(zhì)細(xì)胞、Müller細(xì)胞和視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)細(xì)胞中補(bǔ)體的表達(dá)。

2.3旁路途經(jīng)相關(guān)調(diào)控靶點(diǎn)與DR CFB、CFH是補(bǔ)體旁路途徑的重要調(diào)節(jié)蛋白。CFB裂解形成的Bb可與C3b結(jié)合形成C3bBb,此為旁路途徑C3轉(zhuǎn)化酶,啟動(dòng)下一步級(jí)聯(lián)反應(yīng)。CFH能夠抑制旁路途徑的C3/C5轉(zhuǎn)化酶(C3bBb/C3bBb3b),發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。CFI是一種絲氨酸蛋白酶,在輔助因子存在的情況下能夠抑制C4b2a、C4b2a3b、C3bBb、C3bBb3b的形成與活性,抑制補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)。近年,CFB和CFH的基因多態(tài)性與DR的關(guān)系越來(lái)越成為眼科醫(yī)生的研究熱點(diǎn)。García-Ramírez等[21]通過(guò)檢測(cè)PDR患者玻璃體液中的CFB,證實(shí)了旁路途徑的參與。Toni等[24]發(fā)現(xiàn)rs1410996(CFH)多態(tài)性可能與1型糖尿病患者的PDR相關(guān)。我們團(tuán)隊(duì)在一項(xiàng)研究中分析DR和糖尿病對(duì)照組CFB和CFH基因多態(tài)性的關(guān)系,結(jié)果顯示,與糖尿病對(duì)照組相比,DR患者的rs1048709(CFB)A等位基因和AA基因型頻率顯著升高;而rs800292(CFH)A等位基因和AA基因型頻率顯著降低,且rs800292/AA基因型與DR的延遲進(jìn)展有關(guān)[14],因此認(rèn)為CFH可能是DR的一個(gè)保護(hù)性因素。無(wú)獨(dú)有偶,另一項(xiàng)研究中rs800292(CFH)的AG基因型被認(rèn)為可能是ARMD的保護(hù)因素[25]。關(guān)于眼內(nèi)CFH的來(lái)源,有學(xué)者認(rèn)為,DR中CFH來(lái)源于激活的小膠質(zhì)細(xì)胞,DR患者眼內(nèi)液中檢測(cè)到CFH水平的升高可能是作為抑制補(bǔ)體過(guò)度激活的反饋機(jī)制[26],基于此,深入靶向小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的補(bǔ)體激活的研究可能為靶向治療DR提供新的思路。盡管CFI與DR發(fā)病之間的聯(lián)系尚未完全明確,但編碼CFI的基因突變與患ARMD的風(fēng)險(xiǎn)增加之間的關(guān)系已得到證實(shí)[27]。另有研究表明CFI參與急性前葡萄膜炎的發(fā)病過(guò)程[10]。因此,CFI與DR之間的關(guān)系值得進(jìn)行更深入的研究。

2.4MBL途徑相關(guān)靶點(diǎn)與DR 血漿中的MBL可特異性識(shí)別表面糖結(jié)構(gòu)是甘露糖、甘露糖胺等為末端糖基的多種病原體,然后活化MASP,啟動(dòng)下一步級(jí)聯(lián)反應(yīng)。一般情況下,MBL不與機(jī)體自身組織結(jié)合,但在糖尿病或組織缺血等情況下,細(xì)胞表面糖基化模式的改變會(huì)顯著增加MBL的自身反應(yīng)性,從而導(dǎo)致糖尿病患者的免疫激活增加,局部和全身炎癥增加,并伴隨糖尿病晚期并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加。補(bǔ)體系統(tǒng)與糖尿病血管并發(fā)癥之間的聯(lián)系的潛在機(jī)制之一可能是糖尿病患者動(dòng)脈壁晚期糖基化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)的形成,這些產(chǎn)物為MBL的結(jié)合產(chǎn)生了新的結(jié)合位點(diǎn)[28]。在許多臨床前沿研究中,MBL途徑與糖尿病微血管和大血管改變之間的聯(lián)系已被證實(shí)。有研究分別檢測(cè)1型和2型糖尿病患者血漿MBL水平,發(fā)現(xiàn)其高于健康人[29-30]。另有橫斷面研究發(fā)現(xiàn),DR患者M(jìn)BL水平與DR嚴(yán)重程度存在正相關(guān)性,提示MBL途徑可能在DR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮作用[31]。Holt等[32]隨訪研究18 a,首次發(fā)現(xiàn)血清中高水平MAp44(MBL途徑蛋白)與DR的發(fā)展之間存在顯著關(guān)聯(lián),但MAp44被認(rèn)為是MBL途徑的抑制劑,因此MAp44的升高可能是代償性的上調(diào)亦或是其他作用,這需要進(jìn)一步探索研究。另外,該研究還發(fā)現(xiàn)高水平的H-ficolin與單純視網(wǎng)膜病變的發(fā)生相關(guān),提示MBL途徑補(bǔ)體激活在DR的早期階段可能起著更為突出的作用。遺憾的是,目前關(guān)于DR患者中MBL基因和MASP基因多態(tài)性的研究仍較為空白,這值得進(jìn)一步研究。

2.5核心補(bǔ)體蛋白C3和C5與DR C3和C5是補(bǔ)體活化的共同組分,C3可被C3轉(zhuǎn)化酶裂解為C3a、C3b,C3b還可以進(jìn)一步裂解為C3c、C3dg、C3d等小片段,C5可被C5轉(zhuǎn)化酶裂解為C5a、C5b。C3a和C5a都游離于液相,是重要的炎癥介質(zhì),C3d可參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答。已有相關(guān)研究表明,C3和C5在DR患者體內(nèi)表達(dá)增加,Zhang等[33]發(fā)現(xiàn)DR患者血清中C3a和C5a水平高于正常人。Gao等[34]發(fā)現(xiàn)PDR患者玻璃體中C3等補(bǔ)體蛋白表達(dá)增加。另外,Muramatsu等[35]研究報(bào)告PDR患者玻璃體中檢測(cè)到C5a表達(dá)增加,并發(fā)現(xiàn)C5a濃度與血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemotactic protein-1,MCP-1)等炎癥細(xì)胞因子水平顯著相關(guān),提示C5a可能與炎癥細(xì)胞因子等協(xié)同參與病理性的血管新生,在PDR的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。此外,Cheng等[36]發(fā)現(xiàn),視網(wǎng)膜Müller細(xì)胞高表達(dá)C5aR,C5aR可與C5a結(jié)合導(dǎo)致白細(xì)胞介素(IL)-6和VEGF的釋放,參與DR的病理過(guò)程[36]。也有學(xué)者發(fā)現(xiàn)C5基因多態(tài)性與DR發(fā)生相關(guān)。我們團(tuán)隊(duì)通過(guò)分析多個(gè)補(bǔ)體通路基因與DR發(fā)病的關(guān)聯(lián)性,首次發(fā)現(xiàn)rs17611(C5)與2型糖尿病患者視網(wǎng)膜病變之間存在弱關(guān)聯(lián),揭示DR與C5多態(tài)性之間的關(guān)聯(lián)性,表明補(bǔ)體途徑與DR發(fā)病機(jī)制有關(guān)[37]。Xu等[38]發(fā)現(xiàn)C5基因rs2269067(C5)與2型糖尿病患者發(fā)生PDR的風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),且該基因型還與IL-6產(chǎn)生增加相關(guān)。因此,C3和C5及其相關(guān)成分可能還通過(guò)炎癥機(jī)制參與病理性的血管新生。C3、C5是補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)中的核心步驟,未來(lái)研究可進(jìn)一步探討C3、C5和炎癥在DR血管新生中的具體分子機(jī)制,以及如何通過(guò)藥物或基因治療干預(yù)DR的發(fā)展。

2.6補(bǔ)體抑制劑CD55和CD59與DR CD55蛋白是補(bǔ)體通路中的一種調(diào)控蛋白,也被稱為補(bǔ)體衰變加速因子(DAF),其通過(guò)糖基磷脂酰肌醇(GPI)連接固定在細(xì)胞膜上,廣泛分布在不同的組織細(xì)胞表面和細(xì)胞分泌物中,CD55蛋白的主要作用是加速C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶中C2a和Bb因子的衰變解離進(jìn)而抑制補(bǔ)體系統(tǒng)激活。CD59也是一種GPI錨定蛋白,大多數(shù)有核細(xì)胞的膜上都存在這種特殊蛋白,CD59能夠在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)反應(yīng)的末期通過(guò)競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合C8上的新生表位,抑制C9與C5b678的結(jié)合,從而阻止MAC的形成。MAC可直接引起細(xì)胞裂解并刺激細(xì)胞釋放炎性細(xì)胞因子。已有多項(xiàng)研究表明,MAC在糖尿病患者的視網(wǎng)膜中沉積增加[17],MAC參與DR的發(fā)病機(jī)制肯可能是MAC沉積直接損傷視網(wǎng)膜細(xì)胞如周細(xì)胞[39],細(xì)胞損傷也可以促進(jìn)炎癥的發(fā)生。CD55和CD59

都是補(bǔ)體系統(tǒng)的抑制劑,既往研究發(fā)現(xiàn)糖尿病供者的視網(wǎng)膜CD55和CD59水平顯著降低,表明調(diào)節(jié)機(jī)制的喪失可能是糖尿病患者視網(wǎng)膜補(bǔ)體激活增加的原因,且病程較長(zhǎng)的糖尿病患者(9±3 a)視網(wǎng)膜MAC沉積增加[40]。另有研究發(fā)現(xiàn)一種被稱為可溶性CD59(sCD59)的MAC抑制劑能夠減輕糖尿病小鼠視網(wǎng)膜的損傷,該研究采用基因治療方法將腺相關(guān)病毒載體(AAV2/8-sCD59)遞送到小鼠眼部,結(jié)果發(fā)現(xiàn)sCD59能夠減弱視網(wǎng)膜血管滲漏到玻璃體,抑制視網(wǎng)膜血管無(wú)灌注區(qū)域的產(chǎn)生、視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和MAC沉積,從而發(fā)揮對(duì)視網(wǎng)膜的保護(hù)作用[41]。此外,該研究團(tuán)隊(duì)還報(bào)道了sCD59對(duì)ARMD和自身免疫性葡萄膜炎(EAU)的作用[42-43],希望未來(lái)能應(yīng)用于臨床。

3 靶向補(bǔ)體抑制劑的臨床應(yīng)用

補(bǔ)體系統(tǒng)參與的眼科疾病眾多,針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的靶向補(bǔ)體藥物研究目前也在臨床中取得了重大進(jìn)展,并且擁有廣闊的前景。補(bǔ)體C5抑制劑Eculizumab曾被研究用于ARMD的治療[44],盡管其療效不高,但其在視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病(NMOSD)的治療中是一種有效且耐受性良好的治療方法[45]。C3抑制劑Pegcetacoplan被證明可以延緩ARMD中地圖樣萎縮(GA)的進(jìn)展,并且該藥的3期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中[46-47]。此外,該藥還被應(yīng)用于夜間陣發(fā)性血紅蛋白尿(PNH)的治療。另一種C5抑制劑Avacincaptad pegol(Zimura)也在ARMD的治療中取得了良好的療效[48]。此外,一款具有抑制VEGF和補(bǔ)體激活(C3b/C4b)雙重作用的藥物Efdamrofusp alfa被證明在體外具有良好的安全性和抗血管生成作用,并且目前也已完成用于新生血管性年齡相關(guān)性黃斑變性(neovascular age-related macular degeneration,nARMD)治療的1b期臨床試驗(yàn)[49-50]。針對(duì)CFH、CFB、CFI的藥物也正在臨床研究中[51-53],我們期待有更好的成果服務(wù)眼科疾病。在其他眼科疾病中,自身免疫性葡萄膜視網(wǎng)膜炎[54]和青光眼[55]也在近年的臨床研究中取得了良好的效果,并且有望被列入補(bǔ)體靶向藥物治療的候選名單。總之,補(bǔ)體靶向藥物具有廣闊的研究前景,盡管目前的藥物在眼科的應(yīng)用仍著重于ARMD的治療,但隨著補(bǔ)體系統(tǒng)在各個(gè)眼科疾病的作用機(jī)制逐漸被發(fā)掘,補(bǔ)體靶向藥物有望應(yīng)用于包括DR在內(nèi)的眾多眼科疾病的治療(表1[56])。

表1 常見(jiàn)的應(yīng)用于眼科的靶向補(bǔ)體藥物

4 小結(jié)與展望

DR是一種常見(jiàn)的嚴(yán)重危害眼健康的全球性疾病,了解其發(fā)病機(jī)制對(duì)于疾病的診斷和治療有重大意義。綜上所述,補(bǔ)體系統(tǒng)與DR的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),但補(bǔ)體蛋白對(duì)DR的具體機(jī)制仍尚未完全闡明,期待未來(lái)相關(guān)研究能著重于各個(gè)補(bǔ)體蛋白在DR中的具體通路、詳細(xì)機(jī)制等,從而在此基礎(chǔ)上尋找更有效的治療方案。截至目前,DR的治療方案較少,包括抗VEGF藥物、激光光凝等,且有希望的新療法仍在研發(fā)中[57-58]?？紤]到DR是全身疾病糖尿病進(jìn)展的一部分,控制原發(fā)病應(yīng)該是DR預(yù)防和治療的重要前提。在新的治療策略中,已有學(xué)者指出,相關(guān)補(bǔ)體成分可靶向作為包括DR在內(nèi)的視網(wǎng)膜疾病的合適的預(yù)測(cè)因子[59],不僅如此,針對(duì)補(bǔ)體系統(tǒng)的靶向補(bǔ)體藥物已在眼科其他相關(guān)疾病的治療中取得了一定成效[44-45,49-50,56],這些研究和成果也將為DR的防治提供重要的參考和借鑒。