張 靖,王 飛,彭 凈,張春雨*

0 引言

替雷利珠單抗是一種新型人源化IgG4程序性死亡受體1(PD-1)抑制劑,通過解除免疫抑制、活化 T 細(xì)胞,提高免疫細(xì)胞對腫瘤細(xì)胞的殺傷作用?；罨腡細(xì)胞攻擊正常組織,可引起免疫相關(guān)不良反應(yīng)(irAE)[1]。替雷利珠單抗irAE發(fā)生率≥1%,可累及任何組織器官,皮膚和消化道系統(tǒng)最為常見[2-4],其中1型糖尿病很少見,通常表現(xiàn)為胰島素缺乏和危及生命的糖尿病酮癥酸中毒。本文報(bào)道1例使用替雷利珠單抗致患者以糖尿病酮癥酸中毒起病的暴發(fā)性1型糖尿病。暴發(fā)性1型糖尿病(Fulminant type1 diabetes,FT1DM)起病迅速,短時(shí)間內(nèi)胰島B細(xì)胞迅速破壞,可合并急性腎衰、急性胰腺炎,甚至多器官功能衰竭[5],治療不當(dāng)或不及時(shí),可導(dǎo)致死亡,因此,臨床應(yīng)警惕PD-1抑制劑引起的這一不良反應(yīng)的發(fā)生。

1 病例資料

患者,女,74歲,因“左側(cè)輸尿管癌根治術(shù)后1年余,來院行免疫治療”。于2022年5月6日17∶00入東明縣人民醫(yī)院。1年前因“左側(cè)輸尿管癌(高級(jí)別尿路上皮癌)”在鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科行“經(jīng)腹腔鏡左側(cè)輸尿管癌根治+右側(cè)輸尿管鏡檢查術(shù)+右側(cè)輸尿管支架管置入術(shù)+膀胱鏡檢查術(shù)”。分別于2021年10月24日、11月15日、12月29日和2022年1月21日、2月21日入東明縣人民醫(yī)院行免疫治療。治療方案:替雷利珠單抗注射液200 mg靜脈滴注,1次/3周,治療前的空腹血糖分別為5.33、5.88、5.46、5.82、5.89 mmol/L,肌酐分別為97.5、102.9、96.2、117.6、113.6 mmol/L。約4個(gè)月前檢查發(fā)現(xiàn)“肺、縱隔、腹膜后、盆腔等轉(zhuǎn)移”,本次入院繼續(xù)行免疫治療?；颊呒韧小白訉m切除”手術(shù)治療史,“腦梗死”病史6～7年,未遺留明顯后遺癥?！奥晕秆住辈∈?～4年,偶有上腹部不適。否認(rèn)高血壓、心臟病、糖尿病、精神疾病及藥物過敏史。

2 討論

近年來,隨著以免疫檢查點(diǎn)抑制劑(如 PD-1/PD-L1抑制劑)為代表的免疫治療的出現(xiàn),晚期尿路上皮癌患者的治療方式有了更多的選擇。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)指南推薦多個(gè)PD-1/PD-L1抑制劑(帕博利珠單抗、阿替利珠單抗、納武利尤單抗、度伐利尤單抗和阿維魯單抗)用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮細(xì)胞癌的一線或二線治療[6],但這些藥物在中國尚未獲批用于晚期尿路上皮癌的治療。國產(chǎn)抗PD-1藥物替雷利珠單抗于2020年4月獲得國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn),用于治療接受含鉑類藥物化療方案治療失敗,包括新輔助或輔助化療后12個(gè)月內(nèi)進(jìn)展的局部晚期或轉(zhuǎn)移性 PD-L1 高表達(dá)的尿路上皮癌(UC)患者[7]。

該患者在使用PD-1抑制劑5個(gè)周期后出現(xiàn)FT1DM,符合文獻(xiàn)報(bào)道的發(fā)病時(shí)間。根據(jù)WHO國際藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心建議使用的藥品不良反應(yīng)(ADR)評(píng)價(jià)方法及我國現(xiàn)行關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測管理辦法(2011)》[8],該患者不良反應(yīng)出現(xiàn)時(shí)間與替雷利珠單抗用藥時(shí)間存在相關(guān)性,替雷利珠單抗致FT1DM符合臨床研究及文獻(xiàn)報(bào)道的ADR類型,目前僅有1例該藥治療非尿路上皮癌致FT1DM合并酮癥酸中毒的報(bào)道[9]。參考替雷利珠單抗說明書,在接受替雷利珠單抗單藥治療的臨床試驗(yàn)中,有出現(xiàn)1型糖尿病及伴發(fā)酮癥的報(bào)道,此不良反應(yīng)無法用合并用藥及患者疾病進(jìn)展解釋,評(píng)價(jià)結(jié)果為“可能”,根據(jù)諾氏(Naranjo′s)藥物不良反應(yīng)評(píng)估量表評(píng)分為5分,評(píng)價(jià)結(jié)果為“很可能相關(guān)”。

2.2 替雷利珠單抗致FT1DM的機(jī)制及特點(diǎn) 目前,免疫檢查點(diǎn)抑制劑誘導(dǎo)的FT1DM的具體風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)制尚未明確。國內(nèi)文獻(xiàn)報(bào)道度伐利尤單抗、帕博利珠單抗、納武利尤單抗和阿替利珠單抗均可導(dǎo)致糖尿病,致FT1DM的風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)最強(qiáng),1型糖尿病(T1DM)次之,糖尿病酮癥酸中毒(DKA)較弱[10]。國內(nèi)專家共識(shí)指出,免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICIs)相關(guān)糖尿病的發(fā)生率<1%,主要見于PD-1抑制劑治療后[11]。ICIs相關(guān)糖尿病患者多急性起病,進(jìn)展迅速,可在短時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)高血糖癥狀,半數(shù)以上患者可診斷為FT1DM,76%的ICIs相關(guān)糖尿病患者出現(xiàn)DKA。國外學(xué)者回顧性分析了24例ICIs誘發(fā)的自身免疫性糖尿病,50%(11/22)的患者存在自身抗體陽性,出現(xiàn)臨床表現(xiàn)的平均時(shí)間是在起始治療后的8.5周(1周～12個(gè)月),75%(18/24)的患者以DKA起病,所有患者糖化血紅蛋白均有升高,10例患者C肽水平明顯降低或檢測不出,提示胰島B細(xì)胞功能衰竭速度較快[12]。而羅說明等[13]的單中心研究顯示,10例免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)1型糖尿病患者,其中FTIDM患者7例,胰島自身抗體陰性者9例,從首次ICIs治療開始至發(fā)現(xiàn)血糖升高的時(shí)間為92～571 d,中位發(fā)病時(shí)間為 296 d。王秀麗等[14]對替雷利珠單抗相關(guān)藥物不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析結(jié)果顯示,56.25%的病例ADR發(fā)生在4個(gè)用藥周期后,ADR發(fā)生時(shí)間最短為患者首次用藥后7 d,最長發(fā)生在患者用藥13個(gè)周期后。Yaura等[15]報(bào)道了1例停止免疫檢查點(diǎn)抑制劑約半年后發(fā)生FT1DM,且該患者無遺傳及相關(guān)易感基因。

一項(xiàng)納入136例免疫相關(guān)糖尿病患者的研究顯示,FT1DM患者占ICIs相關(guān)糖尿病患者的58.8%(80/136),且發(fā)病年齡和血糖水平均高于ICIs相關(guān)糖尿病患者,FT1DM的發(fā)生與胰島自身抗體水平和民族血統(tǒng)顯著關(guān)聯(lián)[16]。抗體陽性FT1DM組ICIs治療開始后的發(fā)病時(shí)間少于抗體陰性FT1DM組。高加索人種的FT1DM發(fā)病快于亞洲人種,病情嚴(yán)重程度高于亞洲人種,且高加索人種的胰島自身抗體陽性率高于亞洲人種[15]。Stamatouli等[17]的回顧性研究顯示,ICIs相關(guān)糖尿病可能與FT1DM相關(guān)抗體陽性和高危人類白細(xì)胞抗原(HLA)1型糖尿病風(fēng)險(xiǎn)基因(如DR4-DQ8和DR3-DQ2)有關(guān),40%(10/25)的ICIs相關(guān)糖尿病患者可檢測出自身抗體,76%(16/21)患者HLA基因型為 HLA-DR4。Akturk等[18]對ICIs誘導(dǎo)1型糖尿病的Meta分析顯示,71%的病例在首次接受抗PD1/PD-L1治療后3個(gè)月內(nèi)發(fā)展為1型糖尿病,大多數(shù)表現(xiàn)為DKA,發(fā)生1型糖尿病的中位時(shí)間為49(5～448)d,所有病例均為胰島素缺乏,需要永久性外源性胰島素治療。一半的病例在就診時(shí)有1型糖尿病相關(guān)抗體,與沒有抗體的人相比,有抗體的人發(fā)病更快,DKA的發(fā)生率更高。由此可見,沒有糖尿病相關(guān)自身抗體不能排除FT1DM的發(fā)生,但在這種情況下,發(fā)病會(huì)比自身抗體陽性的病例慢,具體發(fā)病時(shí)間為起始治療后7～571 d,停用半年后仍有可能發(fā)生,多數(shù)病例以酮癥酸中毒起病,本例患者未進(jìn)行HLA 基因型檢測。

2.3 替雷利珠單抗致FT1DM的處理措施 FT1DM最常見的表現(xiàn)形式為DKA。DKA是一種以高血糖、高血酮和代謝性酸中毒為主要表現(xiàn)的臨床綜合征,高血糖、高血酮使血漿膠體滲透壓增高,引起滲透性利尿,機(jī)體脫水情況更嚴(yán)重。因此,早期快速、有效的液體復(fù)蘇是糾正代謝紊亂及預(yù)防全身并發(fā)癥的關(guān)鍵[19],積極控制血糖、治療原發(fā)疾病更重要。對于發(fā)生ICIs相關(guān)糖尿病的患者,根據(jù)《NCCN免疫治療相關(guān)毒性管理指南》[20]及《免疫檢查點(diǎn)抑制劑相關(guān)的毒性管理指南》[21],未推薦使用糖皮質(zhì)激素治療,需暫停ICIs治療并行DKA管理,在內(nèi)分泌專家指導(dǎo)下使用胰島素。本例患者經(jīng)過液體復(fù)蘇、糾正代謝紊亂、控制血糖,臨床癥狀緩解,出院后繼續(xù)胰島素治療并定期門診就診,就診時(shí)間內(nèi)血糖控制穩(wěn)定。

3 小結(jié)

FT1DM 是T1DM的一種亞型,以起病急驟、進(jìn)展快速及胰島B細(xì)胞功能迅速衰竭為基本特征[22],通常表現(xiàn)為胰島素缺乏和危及生命的糖尿病酮癥酸中毒。替雷利珠單抗致FT1DM很罕見,但是多以酮癥酸中毒起病,發(fā)病急、病情復(fù)雜,可能會(huì)危及生命,應(yīng)引起足夠重視。隨著替雷利珠單抗新適應(yīng)證尿路上皮癌的獲批,臨床應(yīng)用也將越來越廣泛,鑒于免疫檢查點(diǎn)抑制劑上市時(shí)間較短,臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)不足,不良反應(yīng)資料較少,且FT1DM可能發(fā)生在多個(gè)周期甚至停藥一段時(shí)間后,應(yīng)用期間臨床醫(yī)生和臨床藥師應(yīng)關(guān)注其臨床表現(xiàn)并強(qiáng)化血糖監(jiān)測,及時(shí)處理高血糖,做好用藥隨訪,特別要做好患者出院后糖尿病酮癥酸中毒的早期識(shí)別指導(dǎo),確?；颊哂盟幇踩?/p>