劉思言 綜述,崔狄宇,陳運(yùn)清△ 審校

(1.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科,重慶 400010;2.陸軍軍醫(yī)大學(xué)第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科,重慶 400038)

肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一種影響肺血管的慢性進(jìn)行性泛血管病變。第六屆世界PAH研討會(huì)重新定義了PAH的血流動(dòng)力學(xué)標(biāo)準(zhǔn)：靜息時(shí)右心導(dǎo)管測(cè)量平均肺動(dòng)脈壓大于或等于20 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。目前,PAH分為5種類型,包括動(dòng)脈型PAH(PAH)、左心疾病所致的PAH、肺部疾病或缺氧引起的PAH、肺動(dòng)脈阻塞所致的PAH及不明原因PAH。

PAH隨著疾病進(jìn)展,最終導(dǎo)致肺血管負(fù)荷升高,引起肺血管重建和右心室功能障礙。盡管近20年間治療PAH的相關(guān)藥物逐漸涌現(xiàn),但其總體5年死亡率仍在30%～50%[1-2]。因此,準(zhǔn)確地診斷和分類是提高PAH患者總生存率的關(guān)鍵,但目前PAH的致病機(jī)制尚未闡明。PAH病理生理是復(fù)雜和可變的,一氧化氮、前列環(huán)素及神經(jīng)體液和激素通路等各種信號(hào)通路之間復(fù)雜交錯(cuò),線粒體相關(guān)代謝環(huán)境失調(diào)，以及環(huán)境和炎癥損傷等都參與其中。目前，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的PAH特異性治療藥物多數(shù)為針對(duì)3種經(jīng)典治療途徑的藥物：內(nèi)皮素受體拮抗劑、磷酸二酯酶-5抑制劑和可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑，以及前列腺素類似物和前列腺素受體激動(dòng)劑。然而，目前所有可用的藥物都不能有效逆轉(zhuǎn)PAH相關(guān)的肺血管結(jié)構(gòu)重塑，肺移植仍然是唯一的治療方法。因此，需要進(jìn)一步探索新的治療方法來控制PAH的進(jìn)展。

1 骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)信號(hào)

BMP受體2型(BMPR2)是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶跨膜受體,是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)超家族的成員。該受體是BMP/TGF信號(hào)通路的一部分,誘導(dǎo)成骨和細(xì)胞分化。BMPR2基因突變導(dǎo)致功能喪失和受體下游信號(hào)傳導(dǎo)減少,被認(rèn)為是PAH中最常見的突變位點(diǎn)。超過300種不同的BMPR2突變已被確定,在PAH家族中發(fā)生率超過75%。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),在沒有PAH家族史的患者中,17.0%(200/1 174)患者合并BMPR2突變,而在有PAH家族史的患者中,82.0%(202/247)患者存在BMPR2突變[3]。但幾乎80%的BMPR2突變攜帶者不一定進(jìn)展為PAH[4],這突出了其不完全外顯率。男性和女性攜帶者之間的外顯率不同,散發(fā)性疾病患者外顯率高達(dá)20%。

BMPR2在肺血管內(nèi)皮中高表達(dá),而在肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞中表達(dá)較少。TGF-β信號(hào)通路的缺失導(dǎo)致TGF-β活性增強(qiáng),肺血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞通過增加炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生促進(jìn)增殖和抗凋亡反應(yīng)。這進(jìn)一步導(dǎo)致失去受調(diào)節(jié)的細(xì)胞凋亡、血管重構(gòu)失調(diào)和內(nèi)皮炎癥[5]。BMP,尤其是BMP-6[6],可以通過BMPR2調(diào)節(jié)B細(xì)胞、T細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等淋巴細(xì)胞的增殖。下調(diào)BMPR2信號(hào)會(huì)影響粒細(xì)胞巨噬細(xì)胞集落刺激因子的翻譯和免疫細(xì)胞的募集,從而加重PAH[7]。此外,BMPR2功能喪失會(huì)增強(qiáng)成纖維細(xì)胞的炎癥反應(yīng)[8]。最近的報(bào)道表明,BMP9的突變可能是PAH的一個(gè)新病因。BMP9也被稱為生長(zhǎng)和分化因子2,主要在肝臟中表達(dá),并組成性地分泌到血液中。BMP9通過結(jié)合ACVRL1(Ⅰ型BMP受體)和BMPR2,在調(diào)節(jié)血管功能和血管生成中發(fā)揮重要作用。除此之外,目前陸續(xù)開展的研究也發(fā)現(xiàn)其他相關(guān)基因突變,如BMP10、激活素受體樣激酶、SMAD8/9,進(jìn)一步表明BMP/TGF-β信號(hào)通路在PAH病理機(jī)制中的重要作用[9-10]。

2 免疫系統(tǒng)和炎癥反應(yīng)

炎癥和免疫反應(yīng)紊亂在PAH發(fā)病過程中也有可能發(fā)揮了重要作用。PAH常見于系統(tǒng)性自身免疫性疾病患者,特別是系統(tǒng)性硬化癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡和混合性結(jié)締組織病。一項(xiàng)薈萃分析發(fā)現(xiàn),系統(tǒng)性硬化患者發(fā)生PAH的概率為7.7%[11]。越來越多的研究也發(fā)現(xiàn),血管細(xì)胞的炎癥和代謝變化與PAH的發(fā)病機(jī)制有關(guān),炎癥反應(yīng)過程與血管和炎癥細(xì)胞代謝的改變的確存在著密不可分的聯(lián)系。

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PAH患者肺血管存在不同程度的炎癥細(xì)胞浸潤(rùn),包括B細(xì)胞、NK淋巴細(xì)胞、調(diào)節(jié)性T細(xì)胞和肥大細(xì)胞等[12-13]。PAH患者肺部的組織病理學(xué)研究支持炎癥是PAH的強(qiáng)大病理驅(qū)動(dòng)因素的假設(shè)。一些研究還表明,炎癥反應(yīng)先于血管重構(gòu),免疫功能的改變是血管疾病的原因,而不是結(jié)果[14]。此外,有研究發(fā)現(xiàn),BMPR-2缺乏會(huì)促進(jìn)體外和體內(nèi)炎癥反應(yīng)的加劇,從而引發(fā)PAH的發(fā)展,提示BMP信號(hào)軸與免疫系統(tǒng)之間似乎存在相互作用[15]。此外,某些細(xì)胞因子和趨化因子的循環(huán)水平也異常升高,包括白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-6、IL-8及單核細(xì)胞趨化蛋白-1等。而且,這些細(xì)胞因子和趨化因子與PAH患者臨床預(yù)后相關(guān)[13]。

3 酪氨酸激酶受體

酪氨酸激酶受體是一類參與介導(dǎo)細(xì)胞間通信和調(diào)節(jié)多種復(fù)雜生物學(xué)功能的受體,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、分化和代謝。PAH血管重構(gòu)的特點(diǎn)是肺動(dòng)脈壁內(nèi)存在過度增殖的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞,主要發(fā)生在肺血管的三層結(jié)構(gòu)中[16]。包括血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子和TGF-β在內(nèi)的生長(zhǎng)因子的信號(hào)失調(diào)有助于肺血管和心臟中PAH重構(gòu)[17-19],而這些生長(zhǎng)因子都需要通過酪氨酸激酶受體發(fā)出信號(hào)。

PDGF是促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞分裂的強(qiáng)大因子,其可以結(jié)合酪氨酸激酶PDGF受體(PDGFR),由許多不同類型的細(xì)胞合成,包括平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞[20]。這些受體調(diào)節(jié)一系列重要的生物功能,包括細(xì)胞生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)、分化或代謝。PDGF及其受體在PAH患者內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞中表達(dá)上調(diào),并促進(jìn)右心室纖維化[21]。伊馬替尼主要是一種PDGF受體拮抗劑,雖然在動(dòng)物模型中有積極的結(jié)果,但臨床研究顯示其對(duì)血流動(dòng)力學(xué)有所改善,但未改善PAH患者運(yùn)動(dòng)耐力,同時(shí)不良反應(yīng)嚴(yán)重[22-23]。吸入型Seralutinib是一種獨(dú)特的小分子PDGFR、巨噬細(xì)胞集落刺激因子1受體、肥大/干細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體激酶抑制劑,從目前動(dòng)物研究中可以看到其潛在實(shí)力,具有改善心肺血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)、減少N末端B型利鈉肽原、逆轉(zhuǎn)肺血管病理學(xué)重塑和改善炎癥生物標(biāo)志物的作用[24],但相關(guān)后期研究正在進(jìn)行中。

4 雌性激素通路

流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn),PAH患者中大部分為女性,雖然男性的患病率較低,但預(yù)后更差[25]。雌激素通過與雌激素受體結(jié)合發(fā)揮作用,雌激素受體亞型ERα、ERβ,存在于各種組織中,包括肺和血管[26]。雌激素已經(jīng)被多項(xiàng)研究證實(shí)對(duì)血管細(xì)胞包括平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞具有抗增殖和抗炎作用,有助于對(duì)抗PAH所特有的血管重構(gòu)和增生異常,這也進(jìn)一步證實(shí)了PAH患者中女性預(yù)后一般較男性好。一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),雌激素可以下調(diào)BMPR2表達(dá),雌激素驅(qū)動(dòng)的BMPR2信號(hào)抑制可能通過促進(jìn)肺動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞增殖表型而使女性容易患PAH[27]。遺傳易感性、免疫系統(tǒng)功能障礙和其他激素失衡等因素也在PAH的形成中發(fā)揮作用,雌激素雖然對(duì)血管功能有保護(hù)作用,但在某些情況下也可能促進(jìn)炎癥并導(dǎo)致異常細(xì)胞增殖。芳香化酶和CYP1B1是雌激素合成和代謝的關(guān)鍵酶,芳香化酶可以在肺組織中表達(dá),這表明肺血管能夠在局部產(chǎn)生雌激素微環(huán)境[28]。最近的研究表明,在PAH的雌性動(dòng)物模型和女性模型中,芳香化酶抑制劑阿那曲唑可以降低肺動(dòng)脈壓,減弱肺血管重構(gòu)并增加肺活性氧的產(chǎn)生,具有較好的安全性[29-31]。關(guān)于雌激素通路在PAH中的作用的研究正在進(jìn)行中,后續(xù)研究可能會(huì)發(fā)現(xiàn)針對(duì)雌激素途徑治療PAH的潛在治療策略。

5 表觀遺傳修飾和DNA損傷修復(fù)

表觀遺傳修飾指只通過改變基因表達(dá)而不是改變DNA序列本身的方式來改變表型[32]。這些修飾主要包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA調(diào)控[33]。一些研究發(fā)現(xiàn),遺傳學(xué)改變和炎癥對(duì)肺動(dòng)脈內(nèi)皮功能有顯著影響,從而促進(jìn)了PAH的發(fā)病[34]。在先天性心臟病相關(guān)的PAH患者和嚙齒動(dòng)物PAH模型中,全局甲基化和DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b增加[35],而DNA甲基轉(zhuǎn)移酶3b的誘導(dǎo)減輕了PAH小鼠模型中的肺血管重構(gòu)[36]。這項(xiàng)研究表明,表觀遺傳調(diào)控與血管重塑的耦合可以作為PAH的治療靶點(diǎn)。BRD4是一種轉(zhuǎn)錄和表觀遺傳調(diào)節(jié)因子,其表達(dá)在冠狀動(dòng)脈和PAH患者中上調(diào),并被評(píng)估為血管重塑和并發(fā)癥發(fā)展的一個(gè)因素[37]。但重要的是,溴結(jié)構(gòu)域和末端外結(jié)構(gòu)域(BET)蛋白抑制劑在PAH的互補(bǔ)動(dòng)物模型中顯示出了有益的作用,其中抑制原代人肺微血管內(nèi)皮細(xì)胞的BET可以顯著減輕肺部炎癥及肺血管重構(gòu)[38]。

DNA損傷和修復(fù)過程是維持基因組完整性和預(yù)防包括PAH在內(nèi)的各種疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。DNA損傷可以由多種原因引起,如氧化應(yīng)激、環(huán)境因素和基因突變。在出現(xiàn)PAH的情況下,DNA損傷和DNA修復(fù)能力可能在疾病的發(fā)生和進(jìn)展中發(fā)揮作用,PAH與氧化應(yīng)激和炎癥的增加有關(guān),活性氧的產(chǎn)生可引起DNA損傷,包括單鏈斷裂、雙鏈斷裂和DNA堿基修飾,氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)造成的DNA損傷可以激活修復(fù)途徑[39-40]。了解PAH的DNA損傷和修復(fù)過程可能具有治療意義,靶向DNA修復(fù)途徑或調(diào)節(jié)氧化應(yīng)激可能為治療或預(yù)防PAH的進(jìn)展提供新方法。

6 小 結(jié)

盡管PAH患者的治療取得了重大進(jìn)展,但其生存率仍較低。隨著對(duì)PAH病理機(jī)制了解的不斷加深,PAH潛在治療靶點(diǎn)正在出現(xiàn)。目前正在進(jìn)行的臨床前研究的相關(guān)治療靶點(diǎn),后續(xù)可能會(huì)改變PAH的治療方向和預(yù)后。