羅銀香，張雪竹

1 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院針灸科，天津 300380；2 國(guó)家中醫(yī)針灸臨床醫(yī)學(xué)研究中心；3 天津中醫(yī)藥大學(xué)研究生院

血管性癡呆（VaD）是由多種腦血管疾病和（或）血管危險(xiǎn)因素引起的大腦異質(zhì)性疾病，主要表現(xiàn)為記憶、注意、執(zhí)行力及語(yǔ)言等高級(jí)認(rèn)知功能障礙［1］。在老年人癡呆類型中占20%，僅次于阿爾茨海默癥［1］。VaD的患病風(fēng)險(xiǎn)隨年齡增長(zhǎng)而增加，每5.3年增加一倍［2］。隨著我國(guó)人口老齡化趨勢(shì)愈加明顯，加之腦血管疾病發(fā)病率居高不下，導(dǎo)致VaD 的發(fā)病人數(shù)也相應(yīng)增長(zhǎng)，嚴(yán)重威脅老年人的身心健康及生活質(zhì)量。由于VaD 發(fā)病隱匿，病因復(fù)雜，進(jìn)展迅速，尚缺乏特效藥物，治療手段比較局限，了解其發(fā)病機(jī)制有助于該病的治療。慢性腦低灌注又稱慢性腦供血不足、慢性腦缺血等，常見于中老年人，是多種原因引起的長(zhǎng)期腦血管結(jié)構(gòu)性病變、循環(huán)障礙、血流動(dòng)力學(xué)改變，導(dǎo)致大腦整體或前后循環(huán)供血區(qū)局部性血供減少，腦血流量（CBF）低于腦組織生理需求量，而處于失代償狀態(tài)［CBF＜25～45 mL/（100 g·min）］，不能維持正常腦組織代謝能量需要，引發(fā)的慢性腦功能障礙綜合征［3］。通常在失代償3個(gè)月以后，VaD患者會(huì)出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙，如頭暈、頭痛、全身乏力、情緒改變、睡眠障礙和認(rèn)知障礙等，以上癥狀可呈波動(dòng)性發(fā)展，但神經(jīng)系統(tǒng)檢查無(wú)局灶性癥狀和體征。慢性腦低灌注是一個(gè)漫長(zhǎng)、進(jìn)行性過(guò)程，并在多種腦血管疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用。據(jù)研究［4］報(bào)道，慢性腦低灌注是血管性認(rèn)知障礙（VCI）所有亞型的共同特征，并且一直持續(xù)存在于早期血管性認(rèn)知障礙（VCI）至晚期VaD 全程。有研究［5］指出，VaD患者CBF減少比同年齡段阿爾茨海默癥患者更廣泛，且大腦所有部位的CBF 有所減少。因此認(rèn)為，慢性腦低灌注環(huán)境下腦缺血、缺氧或許是VaD的發(fā)病原因。近年研究初步證實(shí)，慢性腦低灌注可通過(guò)血腦屏障破壞、神經(jīng)炎癥、氧化應(yīng)激、興奮性毒性、神經(jīng)血管解耦聯(lián)、脫髓鞘和髓鞘再生失敗等機(jī)制導(dǎo)致VaD 發(fā)生［1］，現(xiàn)將上述研究進(jìn)展作一綜述，為VaD的發(fā)病機(jī)制探討提供參考。

1 慢性腦低灌注通過(guò)破壞血腦屏障致VaD

血腦屏障是一種多細(xì)胞血管結(jié)構(gòu)，指腦毛細(xì)血管壁和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成的血漿與腦細(xì)胞之間的屏障，以及脈絡(luò)叢形成的血漿與腦脊液之間的屏障，它將中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外周血液循環(huán)分開，控制分子和離子的通過(guò)，同時(shí)根據(jù)神經(jīng)元的需要輸送物質(zhì)，從而調(diào)節(jié)腦實(shí)質(zhì)內(nèi)的微環(huán)境，保護(hù)大腦免受毒素和病原體的侵害，是維持大腦環(huán)境穩(wěn)定的重要結(jié)構(gòu)。慢性腦低灌注可以通過(guò)毛細(xì)血管內(nèi)皮緊密連接缺失、轉(zhuǎn)胞吞作用增強(qiáng)、細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）的降解、周細(xì)胞丟失、血管周圍空間增加來(lái)促進(jìn)血腦屏障分解。慢性腦低灌注引起的所有這些病理變化隨后都會(huì)導(dǎo)致血腦屏障損傷，并有助于某些物質(zhì)（大部分是有害的）通過(guò)血腦屏障直接進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，造成不可逆損傷。低灌注導(dǎo)致的血腦屏障功能障礙可能是白質(zhì)病變（WML）發(fā)展和認(rèn)知能力下降的早期特征，并可能在VaD發(fā)生中發(fā)揮直接致病作用。

1.1 毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接缺失致血腦屏障破壞 血腦屏障由內(nèi)皮細(xì)胞、周細(xì)胞、星形膠質(zhì)細(xì)胞終足和基底膜組成。內(nèi)皮細(xì)胞是血腦屏障的主要組成部分，內(nèi)皮細(xì)胞通過(guò)緊密連接（TJ）、黏附連接（AJ）和間隙連接（GJ）蛋白相互連接。Claudin-5、ZO-1 和occludin 是TJ 復(fù)合物中最重要的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)的突變和丟失會(huì)使緊密連接打開，導(dǎo)致血腦屏障破壞。此外，內(nèi)皮細(xì)胞低效率的轉(zhuǎn)胞吞作用被破壞，也會(huì)導(dǎo)致血腦屏障損傷，使多種循環(huán)大分子如免疫球蛋白和白蛋白外滲到腦實(shí)質(zhì)中，最終導(dǎo)致大腦結(jié)構(gòu)和功能損傷。在慢性腦低灌注大鼠模型中，由于CBF 突然嚴(yán)重下降，在術(shù)后1 天檢測(cè)到胼胝體旁正中區(qū)域的血腦屏障破壞［6］。RAJEEV 等［7］在低灌注大鼠模型BCAS 術(shù)后可觀察到血腦屏障細(xì)微的結(jié)構(gòu)變化，包括緊密連接蛋白Claudin-5、occludin 和ZO-1表達(dá)顯著降低，表明緊密連接受到破壞。

1.2 轉(zhuǎn)胞吞作用增強(qiáng)致血腦屏障破壞 二十二碳六烯酸（DHA）是一種必需的omega-3 脂肪酸，通過(guò)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（Mfsd2a）轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中，Mfsd2a 轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)的能力也是其維持低轉(zhuǎn)胞吞作用調(diào)節(jié)血腦屏障功能的關(guān)鍵機(jī)制，缺乏Mfsd2a 的小鼠會(huì)由于轉(zhuǎn)胞吞作用上調(diào)而出現(xiàn)血腦屏障滲漏，這表明MFSD2a 具有轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)和維持血腦屏障完整性的雙重功能。然而，慢性腦低灌注大鼠模型海馬中Mfsd2a 表達(dá)水平顯著降低，這使轉(zhuǎn)胞吞作用增強(qiáng)，導(dǎo)致血腦屏障損傷［8］。

1.3 ECM 的降解致血腦屏障破壞 基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）通過(guò)降解ECM 成分，如Ⅳ型膠原、纖連蛋白等，從而破壞血腦屏障完整性。RAJEEV 等［7-8］發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注可以上調(diào)大腦皮質(zhì)中MMP2 及其上游激活劑MT1-MMP 的表達(dá)水平。LENGLET 等［9］發(fā)現(xiàn)，MMP2、MMP3 和MMP9 參與了腦缺血后的血腦屏障損傷和神經(jīng)元死亡。

1.4 周細(xì)胞丟失致血腦屏障破壞 周細(xì)胞位于內(nèi)皮細(xì)胞和基底膜之間，與血管周圍空間構(gòu)成血腦屏障，周細(xì)胞在維持血腦屏障完整性、幫助血管生成和微血管穩(wěn)定性中發(fā)揮重要作用。血小板衍生生長(zhǎng)因子受體-β（PDGFR-β）是一種周細(xì)胞標(biāo)記物，在血腦屏障完整性中發(fā)揮重要作用。LEE 等［10］發(fā)現(xiàn)，在慢性腦低灌注模型中，PDGFR-β 表達(dá)顯著降低，血管周圍的周細(xì)胞減少，從而導(dǎo)致血腦屏障通透性增加。此外，周細(xì)胞還通過(guò)維持內(nèi)皮細(xì)胞低效率的轉(zhuǎn)胞吞作用和連續(xù)的緊密連接來(lái)參與血腦屏障穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)。慢性腦低灌注誘導(dǎo)的周細(xì)胞丟失會(huì)增加內(nèi)皮轉(zhuǎn)胞吞作用，最終導(dǎo)致血腦屏障損傷［11］。在慢性腦低灌注下，周細(xì)胞可以從血管周圍空間脫離，導(dǎo)致血管通透性增加，各種大分子物質(zhì)進(jìn)入腦，引發(fā)神經(jīng)元損傷［11］。慢性腦低灌注誘導(dǎo)的周細(xì)胞丟失還可以減少緊密連接蛋白的表達(dá)，例如occludin、claudin5 和

ZO-1［12］。

此外，血腦屏障還參與白細(xì)胞向中樞神經(jīng)系統(tǒng)浸潤(rùn)。細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）和血管細(xì)胞黏附分子-1（VCAM-1）在此過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。當(dāng)慢性CBF 不足時(shí)，神經(jīng)炎癥反應(yīng)導(dǎo)致大量細(xì)胞因子和趨化因子的表達(dá)，進(jìn)一步促進(jìn)ICAM-1 和VCAM-1 的表達(dá)，它們促進(jìn)活化的中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞黏附聚集，減少CBF，并從外通過(guò)受損的血腦屏障直接進(jìn)入腦實(shí)質(zhì)，釋放如促炎細(xì)胞因子、趨化因子、氧/氮自由基等神經(jīng)毒性物質(zhì)，從而加重VaD［13］。

2 慢性腦低灌注激活神經(jīng)炎癥反應(yīng)致VaD

神經(jīng)炎癥是由先天免疫所在的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞（主要是小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞）介導(dǎo)的免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)。炎癥反應(yīng)可由缺氧、缺血和感染等各種破壞性事件引發(fā)。在慢性腦低灌注致VaD 動(dòng)物模型中，腦缺血缺氧可誘發(fā)神經(jīng)炎癥—免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致WML和神經(jīng)元丟失，出現(xiàn)學(xué)習(xí)、記憶功能障礙，加速神經(jīng)退行疾病發(fā)生發(fā)展，提示神經(jīng)炎癥可能是VaD 的重要致病因素［14］。此外，慢性腦低灌注時(shí)，VaD患者的腦血流量持續(xù)減少，大腦處于缺血缺氧的微環(huán)境，過(guò)度激活神經(jīng)炎癥，使神經(jīng)元損傷甚至死亡，破壞神經(jīng)功能，誘發(fā)或加重VaD。在此過(guò)程中，免疫細(xì)胞被激活，炎癥介質(zhì)和炎癥通路活化并大量表達(dá)。神經(jīng)炎癥一方面會(huì)誘發(fā)神經(jīng)元功能障礙甚至死亡，導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙；另一方面，會(huì)持續(xù)損害血管系統(tǒng)，誘發(fā)更嚴(yán)重的血管病理改變和功能障礙，最終導(dǎo)致更嚴(yán)重的認(rèn)知功能障礙甚至癡呆［15］。

2.1 免疫細(xì)胞激活神經(jīng)炎癥反應(yīng) 中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷會(huì)觸發(fā)涉及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)元和非神經(jīng)細(xì)胞的協(xié)同多細(xì)胞反應(yīng)。免疫細(xì)胞在這些反應(yīng)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用，它們協(xié)同工作確保及時(shí)清除侵入大腦的病原體或內(nèi)源性異常蛋白和細(xì)胞，以維持大腦的免疫穩(wěn)態(tài)。

在慢性腦低灌注下，中樞神經(jīng)系統(tǒng)受到缺血、缺氧等刺激后，小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)迅速激活［16］。激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可轉(zhuǎn)化為兩種表型，即正常激活的促炎性M1表型和選擇性激活的抗炎性M2表型。多項(xiàng)動(dòng)物研究［16-17］發(fā)現(xiàn)，慢性低灌注時(shí)，VaD 模型大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞的極化態(tài)從M2 型轉(zhuǎn)變?yōu)镸1 型，伴隨著M1 型標(biāo)記物表達(dá)增加和M2 型標(biāo)記物減少，提示小膠質(zhì)細(xì)胞向促炎表型轉(zhuǎn)化，釋放大量促炎因子，誘導(dǎo)神經(jīng)炎癥，這將加劇白質(zhì)損傷，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生破壞性影響。

星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，還積極參與細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過(guò)程，并分泌神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子來(lái)調(diào)節(jié)突觸發(fā)育、神經(jīng)元分化與存活，為神經(jīng)元提供能量代謝物。使用高同型半胱氨酸血癥（HHcy）模型模擬VaD 病理研究［18］發(fā)現(xiàn)，HHcy 導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞終足破壞，對(duì)鉀穩(wěn)態(tài)和神經(jīng)血管耦合產(chǎn)生重大影響，造成神經(jīng)炎癥、血腦屏障破壞和認(rèn)知障礙。

少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中由少突膠質(zhì)細(xì)胞祖細(xì)胞（OPC）產(chǎn)生的有髓鞘細(xì)胞。少突膠質(zhì)細(xì)胞形成絕緣的髓鞘圍繞軸突，有助于電信號(hào)的傳導(dǎo)，同時(shí)維持和保護(hù)神經(jīng)元的功能。研究［19］表明，慢性腦低灌注引起的腦白質(zhì)損傷會(huì)介導(dǎo)OPCs分化障礙，導(dǎo)致少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少，神經(jīng)元脫髓鞘，從而損害認(rèn)知功能。少突膠質(zhì)細(xì)胞還會(huì)釋放抑制性蛋白Nogo-A 和MMP-9，阻止神經(jīng)元重塑，并在白質(zhì)內(nèi)引發(fā)有害級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致血腦屏障損傷，進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能損害［20］。

2.2 炎癥介質(zhì)與炎癥通路激活神經(jīng)炎癥反應(yīng) 一些炎癥介質(zhì)已被證明在慢性腦低灌注下的神經(jīng)炎癥反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在慢性腦低灌注大鼠模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞在造模術(shù)后迅速激活，釋放白細(xì)胞介素-1β（IL-1β）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等多種促炎細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加劇，對(duì)認(rèn)知功能產(chǎn)生破壞性影響［21］。此外，在VaD 患者的腦脊液中還檢測(cè)到MMPs 水平升高［22］。慢性腦低灌注期間MMP-2 的增加有助于血管生成，但也會(huì)引起血腦屏障破壞；MMP-9 上調(diào)會(huì)導(dǎo)致血管損傷和脫髓鞘，影響認(rèn)知水平［23］。

在VaD 中多種炎癥通路激活，共同參與神經(jīng)炎癥病理?yè)p傷及認(rèn)知障礙的發(fā)生發(fā)展。隨著膠質(zhì)細(xì)胞的激活，炎癥細(xì)胞因子的分泌迅速增加，Toll 樣受體4（TLR4）/骨髓分化因子88（MyD88）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路被激活，其下游凋亡信號(hào)p38/促分裂原活化蛋白激酶（MAPK）也被激活，誘導(dǎo)下游炎癥—免疫級(jí)聯(lián)反應(yīng)發(fā)生，加劇神經(jīng)炎癥，造成白質(zhì)和海馬損傷，最終導(dǎo)致認(rèn)知功能障礙［23-24］。

3 慢性腦低灌注引起氧化應(yīng)激反應(yīng)致VaD

大腦與其他器官相比，其代謝率高、多不飽和脂質(zhì)含量高、內(nèi)源性抗氧化活性和保護(hù)機(jī)制水平較低，因此更容易受到氧化損傷。越來(lái)越多的研究表明，氧化應(yīng)激在VaD 患者和模型動(dòng)物的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用，并被認(rèn)為是認(rèn)知障礙發(fā)生的主要原因。在慢性腦低灌注模型中可觀察到ROS 水平升高、NO 生物利用度降低和內(nèi)皮功能障礙。慢性腦低灌注引起的氧化應(yīng)激可能會(huì)損害內(nèi)皮功能，加速神經(jīng)血管功能障礙，從而加劇炎癥和血腦屏障損傷，最終導(dǎo)致白質(zhì)損害和認(rèn)知障礙。

3.1 ROS 水平升高引起氧化應(yīng)激反應(yīng) 缺氧會(huì)導(dǎo)致大腦微血管內(nèi)皮細(xì)胞中活性氧（ROS）和活性氮的產(chǎn)生增加，而導(dǎo)致氧化應(yīng)激。脈管系統(tǒng)中氧化應(yīng)激的三個(gè)主要來(lái)源是煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶、線粒體和環(huán)氧合酶（COX）。NADPH 氧化酶家族（特別包括NOX1、NOX2 和NOX4 氧化酶）被認(rèn)為是慢性腦血管疾病中大腦及循環(huán)中ROS 的主要來(lái)源。其中NOX1 被認(rèn)為是海馬中ROS 生成的最主要介質(zhì)，并且在慢性腦低灌注誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激中發(fā)揮關(guān)鍵作用，慢性腦低灌注會(huì)增加神經(jīng)元中NOX1 的表達(dá)，誘導(dǎo)海馬神經(jīng)元死亡并導(dǎo)致認(rèn)知障礙［25］。此外，NOX的亞基p67phox 在慢性腦低灌注大鼠中也上調(diào)，這加劇了氧化損傷［26］。局灶性腦缺血后，小鼠腦動(dòng)脈中超氧化物的產(chǎn)生和NOX2 的表達(dá)也有所增加［27］。GUSTAW-ROTHENBERG 等［28］也發(fā)現(xiàn)，VaD患者的脂質(zhì)過(guò)氧化標(biāo)志物丙二醛的水平與對(duì)照組相比升高，甚至高于AD 患者的水平，這表明VaD患者的氧化應(yīng)激水平升高。內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)含有豐富的線粒體，被NADPH 氧化酶激活以產(chǎn)生ROS；COX 在慢性腦低灌注時(shí)可以通過(guò)促炎癥反應(yīng)增加內(nèi)皮細(xì)胞中ROS 的產(chǎn)生［29］。血管緊張素Ⅱ是NADPH 氧化酶調(diào)節(jié)的超氧化物產(chǎn)生和內(nèi)皮功能障礙的重要誘導(dǎo)劑，且被證明也與認(rèn)知障礙和癡呆的發(fā)生有關(guān)［30］。

3.2 NO 生物利用度降低引起氧化應(yīng)激反應(yīng) NO是血管舒張劑，調(diào)節(jié)大腦中的Ca2+水平，從而保護(hù)神經(jīng)元免受興奮性毒性損傷，并且對(duì)保存和維持學(xué)習(xí)、記憶功能至關(guān)重要。慢性腦低灌注期間，內(nèi)皮細(xì)胞中ROS 的增加，導(dǎo)致NO 信號(hào)傳導(dǎo)受損、NO 生物利用度降低。NO與超氧化物反應(yīng)形成過(guò)氧亞硝酸鹽，導(dǎo)致廣泛的氧化應(yīng)激、內(nèi)皮功能障礙和血腦屏障損傷，最終影響認(rèn)知功能［27，29］。

4 慢性腦低灌注誘發(fā)中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮性毒性致VaD

在VaD 發(fā)生時(shí)，缺血、缺氧會(huì)影響三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，能量失衡狀態(tài)損害了依賴ATP 的鈉鉀泵的功能，而鈉鉀泵對(duì)于維持神經(jīng)元的靜息膜電位至關(guān)重要。由此，神經(jīng)元自發(fā)地去極化并向突觸間隙釋放興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，但突觸間隙中其他有缺陷的離子泵未能回收谷氨酸而導(dǎo)致其過(guò)量積累，導(dǎo)致持續(xù)的去極化和對(duì)鄰近神經(jīng)元的過(guò)度刺激，這種因能量不平衡而過(guò)度激活谷氨酸受體（即NMDA 和AMPA 受體），而導(dǎo)致神經(jīng)元功能紊亂和死亡的現(xiàn)象被稱為興奮性毒性［31］。

據(jù)報(bào)道，慢性腦低灌注誘導(dǎo)細(xì)胞能量失衡，從而導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)出現(xiàn)興奮性毒性狀態(tài)，改變小膠質(zhì)細(xì)胞功能，嚴(yán)重妨礙其對(duì)抗炎癥和大腦組織修復(fù)的能力，并可能導(dǎo)致VaD 等慢性中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生［32］。慢性腦低灌注期間血腦屏障處谷氨酸受體持續(xù)激活可能會(huì)促進(jìn)Ca2+向內(nèi)皮細(xì)胞質(zhì)的移動(dòng)增加，使胞質(zhì)Ca2+水平異常增高，從而導(dǎo)致代謝紊亂、線粒體功能障礙、蛋白酶和磷脂酶激活以及活性氧化物質(zhì)（ROS）的產(chǎn)生，這些共同導(dǎo)致細(xì)胞膜損傷和血管細(xì)胞死亡，使血腦屏障完整性受破壞，影響認(rèn)知功能。

5 慢性腦低灌注通過(guò)使神經(jīng)血管解耦聯(lián)致VaD

神經(jīng)血管單元（NVU）由神經(jīng)元、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和微血管組成，對(duì)大腦的發(fā)育和功能維持起著至關(guān)重要作用。NVU 中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、小膠質(zhì)細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞，它們?cè)跔I(yíng)養(yǎng)和代謝上相互依賴，保證了大腦正常的生理過(guò)程，任何類型的細(xì)胞受到損害都會(huì)破壞神經(jīng)血管耦合，并對(duì)其他細(xì)胞產(chǎn)生有害影響［1］。

NVU 中的內(nèi)皮細(xì)胞具有促進(jìn)神經(jīng)母細(xì)胞沿血管遷移的能力，并分泌豐富的腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子（BDNF），以促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元的增殖和存活。原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）是BDNF的內(nèi)源性受體，BDNF/TrkB 信號(hào)傳導(dǎo)能促進(jìn)皮質(zhì)祖細(xì)胞分化為神經(jīng)元，是突觸可塑性和神經(jīng)元存活的重要神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)信號(hào)。WANG 等［33］觀察到VaD大鼠造模術(shù)后BDNF/TrkB 的表達(dá)水平顯著降低，表明慢性腦低灌注損害了內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元的營(yíng)養(yǎng)支持。此外，慢性腦低灌注還通過(guò)損害實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈的基線張力來(lái)明顯影響NVU 的功能完整性，其中腺苷1 受體（A1R）起著重要作用［34］。在突觸后膜中，A1R 被激活，打開鉀通道并增加K+的流出，導(dǎo)致膜超極化，從而降低興奮性并保護(hù)神經(jīng)元［35］。KIM 等［34］發(fā)現(xiàn)，在慢性腦低灌注小鼠模型中的A1R 在造模術(shù)后14 d 內(nèi)顯著下降，且證明A1R 介導(dǎo)的血管收縮減少是實(shí)質(zhì)小動(dòng)脈基線張力降低的潛在機(jī)制，表明腺苷信號(hào)傳導(dǎo)的改變可能會(huì)損害血管對(duì)慢性缺血的適應(yīng)性反應(yīng)。水通道蛋白4（AQP4）是一種負(fù)責(zé)跨膜運(yùn)輸水分子的蛋白，主要在星形膠質(zhì)細(xì)胞終足上表達(dá)，對(duì)維持腦內(nèi)水穩(wěn)態(tài)起重要作用。

星形膠質(zhì)細(xì)胞終足在細(xì)胞鈣信號(hào)傳導(dǎo)和釋放多種血管活性物質(zhì)介導(dǎo)神經(jīng)血管耦合方面發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，AQP4 還通過(guò)消除各種損傷引起的水腫，以維持滲透壓平衡。HUANG 等［36］發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注大鼠造模術(shù)后3 d AQP4 表達(dá)顯著增加，腦水腫加重、血腦屏障通透性增加，推測(cè)AQP4 通過(guò)介導(dǎo)血腦屏障損傷在慢性腦低灌注下白質(zhì)病變中發(fā)揮關(guān)鍵作用。BACK 等［37］發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注大鼠造模術(shù)后，AQP4 被錯(cuò)誤地從脈管系統(tǒng)定位到實(shí)質(zhì)，引發(fā)廣泛的營(yíng)養(yǎng)解偶聯(lián)和滲透壓失衡，最終破壞CBF 調(diào)節(jié)，減弱大腦灌注，加劇腦缺氧，導(dǎo)致各種病理反應(yīng)的發(fā)生。

在長(zhǎng)期低灌注下，CBF 減少導(dǎo)致大腦能量供應(yīng)紊亂，NVU 之間的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和營(yíng)養(yǎng)耦合發(fā)生異常，導(dǎo)致血管損傷，并誘發(fā)血管危險(xiǎn)因素，進(jìn)而引起神經(jīng)元損傷、神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞異?；罨驮鲋场⒀芡ㄍ感愿淖兒蛢?nèi)皮損傷等，這些將導(dǎo)致NVU 功能的整體損害。NVU 受損會(huì)引起一系列級(jí)聯(lián)反應(yīng)，如血腦屏障損傷、氧化應(yīng)激和神經(jīng)炎癥，最終誘導(dǎo)VaD形成［1］。

6 慢性腦低灌注通過(guò)使白質(zhì)脫髓鞘和髓鞘再生失敗致VaD

白質(zhì)由許多被髓鞘包圍的神經(jīng)纖維束組成。髓鞘充當(dāng)軸突的電絕緣體，負(fù)責(zé)神經(jīng)沖動(dòng)快速跳躍傳遞，并保護(hù)神經(jīng)纖維免受損傷。髓鞘的喪失對(duì)白質(zhì)束有重要影響。一項(xiàng)神經(jīng)病理學(xué)檢查顯示，與年齡匹配的對(duì)照組相比，白質(zhì)中的髓鞘密度在各種形式的癡呆患者中表現(xiàn)出顯著衰減，尤其是VaD［38］。慢性腦低灌注和血腦屏障破壞引起的大腦氧化應(yīng)激和炎癥環(huán)境的后果之一是脫髓鞘。髓鞘可以提高軸突的傳導(dǎo)速度，并通過(guò)將軸突膜的去極化限制在富含Na+通道的Ranvier 節(jié)點(diǎn)來(lái)減少能量消耗。脫髓鞘會(huì)使軸突電位傳遞減慢引起腦功能障礙，還會(huì)導(dǎo)致軸突代謝和結(jié)構(gòu)支持的喪失，從而導(dǎo)致軸突損傷和神經(jīng)元損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育中髓鞘形成的基礎(chǔ)，對(duì)于損傷后的髓鞘再生至關(guān)重要。然而，少突膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)缺氧非常敏感。YANG 等［39］發(fā)現(xiàn)，慢性腦低灌注大鼠造模術(shù)后缺氧誘導(dǎo)因子1α（HIF-1α）的表達(dá)增加，而HIF-1α 會(huì)損害OPC 生成少突膠質(zhì)細(xì)胞［40］。REIMER 等［24］報(bào)道，在慢性腦低灌注模型造模術(shù)后3 d 可以同時(shí)觀察到OPC 和成熟少突膠質(zhì)細(xì)胞減少，導(dǎo)致髓鞘喪失，使軸突失去營(yíng)養(yǎng)支持并增加了軸突的脆弱性。此外，脫髓鞘使軸突暴露于缺氧白質(zhì)的各種有害細(xì)胞因子和自由基中，這破壞了軸突能量產(chǎn)生，導(dǎo)致Na+/K+ATP 酶失效，由此產(chǎn)生的細(xì)胞內(nèi)Na+累積逆轉(zhuǎn)了Na+/Ca2+交換器，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+累積［41］。胞質(zhì)Ca2+水平異常引發(fā)的代謝紊亂、能量失衡等系列病理過(guò)程將影響血腦屏障的完整性，加劇白質(zhì)損傷。

OPC 接收到脫髓鞘信號(hào)后開始增殖、遷移并快速滲透到脫髓鞘區(qū)域，然后分化為成熟的少突膠質(zhì)細(xì)胞，形成并修復(fù)髓鞘。慢性腦低灌注可導(dǎo)致髓鞘修復(fù)失敗，這可能由于發(fā)育后期的OPC 在缺血性白質(zhì)中存在的慢性缺氧和氧化應(yīng)激條件下特別容易受到損傷［40］；受損內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞失去營(yíng)養(yǎng)支持可能會(huì)降低OPC 的活力，并導(dǎo)致它們?cè)诎踪|(zhì)的缺氧環(huán)境中死亡［42］；可能與OPC 成熟停滯有關(guān)，反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的高分子量透明質(zhì)酸（HMW-HA）被透明質(zhì)酸酶PH20 降解，其降解產(chǎn)物抑制OPC 成熟［43］。此外，Wnt 信號(hào)通路的失調(diào)也可能在OPC 發(fā)育停滯中發(fā)揮作用［44］。白質(zhì)脫髓鞘和髓鞘再生障礙可能導(dǎo)致認(rèn)知障礙。

總之，慢性腦低灌注是VaD 中主要的腦血流動(dòng)力學(xué)改變，慢性腦低灌注導(dǎo)致腦組織長(zhǎng)時(shí)間缺血缺氧，最終誘發(fā)VaD 的病理發(fā)展，這涉及上述多種發(fā)病機(jī)制。這些機(jī)制之間存在著密切的相互作用。由危險(xiǎn)因素引起氧化應(yīng)激通過(guò)激活氧化還原敏感的促炎轉(zhuǎn)錄因子引發(fā)炎癥，炎癥又通過(guò)增加ROS 產(chǎn)生酶的表達(dá)和減弱抗氧化防御來(lái)增強(qiáng)氧化應(yīng)激。炎癥和氧化應(yīng)激引發(fā)的內(nèi)皮功能障礙是導(dǎo)致WML 的早期事件。內(nèi)皮功能障礙會(huì)導(dǎo)致白質(zhì)中CBF 減少，以及血腦屏障通透性改變。CBF 減少影響ATP 的產(chǎn)生，導(dǎo)致的能量失衡會(huì)誘發(fā)興奮性毒性，興奮性毒性導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)激活，使細(xì)胞死亡和物質(zhì)不受控制地穿過(guò)血腦屏障，引發(fā)血腦屏障破壞。反過(guò)來(lái)，灌注不足和血腦屏障破壞會(huì)導(dǎo)致腦組織缺氧，從而加劇炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。缺氧、炎癥和氧化應(yīng)激導(dǎo)致神經(jīng)血管營(yíng)養(yǎng)解偶聯(lián)，進(jìn)而導(dǎo)致血管細(xì)胞和少突膠質(zhì)細(xì)胞的損傷。少突膠質(zhì)細(xì)胞損傷、氧化應(yīng)激和炎癥又導(dǎo)致脫髓鞘，并通過(guò)OPC 增殖嘗試進(jìn)行髓鞘再生。由于HMW-HA 降解產(chǎn)物和OPC 發(fā)育停滯，髓鞘再生失敗，導(dǎo)致這些細(xì)胞積聚，分泌MMP-9 并加劇血腦屏障損傷。一旦發(fā)生脫髓鞘，裸露軸突的能量需求增加會(huì)加劇組織的缺氧應(yīng)激。上述多種機(jī)制間的相互作用導(dǎo)致惡性循環(huán)，加劇了腦組織損傷，與VaD 的病理發(fā)展密切相關(guān)。

VaD 的早期檢測(cè)和診斷至關(guān)重要，當(dāng)前的研究證據(jù)表明，慢性低灌注狀態(tài)會(huì)導(dǎo)致大腦發(fā)生各種病理改變和結(jié)構(gòu)變化，對(duì)其深入探索有助于揭示VaD 的病理機(jī)制。但目前仍存在如下問(wèn)題亟待解決：首先，慢性腦低灌注動(dòng)物模型的CBF 檢測(cè)手段有限，僅限于皮質(zhì)區(qū)域，而白質(zhì)中的CBF 相對(duì)較低，這使得目前的檢測(cè)手段難以檢測(cè)到深部白質(zhì)血流的細(xì)微變化及其影響。其次，除了各種慢性腦低灌注方法介導(dǎo)的CBF 下降外，手術(shù)本身也可能通過(guò)引發(fā)血管系統(tǒng)的改變而引起各種相關(guān)病理改變，這與灌注不足沒有明顯關(guān)系。因此有必要進(jìn)一步研究動(dòng)物模型改進(jìn)以排除手術(shù)帶來(lái)的干擾。再者，慢性腦低灌注實(shí)驗(yàn)以嚙齒動(dòng)物模型為主，然而嚙齒動(dòng)物的白質(zhì)在其大腦的占比低于人類（50%），僅占極小部分，這些固有缺陷嚴(yán)重阻礙了對(duì)白質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能病理變化的進(jìn)一步研究。因此，開發(fā)新的動(dòng)物模型以縮小與人類VaD 之間的差距，對(duì)進(jìn)一步探索VaD 的病理特征和潛在治療方法至關(guān)重要。