摘 要 當(dāng)前藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題主要包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的訪問管理、非合規(guī)測試（如單針進(jìn)樣、中止序列）、數(shù)據(jù)的再處理和手動積分、元數(shù)據(jù)和審計(jì)追蹤、超標(biāo)結(jié)果管理等，這些問題可能會影響公司產(chǎn)品質(zhì)量的可信度，嚴(yán)重的可能導(dǎo)致上市藥品的頻繁召回。本文回顧國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的2017年度、2021年度藥品檢查工作報(bào)告和美國食品藥品管理局（FDA）官網(wǎng)近2年公布的警告信中關(guān)于藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題，并討論了規(guī)避上述問題的措施。

關(guān)鍵詞 數(shù)據(jù)完整性 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng) 色譜檢測

中圖分類號：R951 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：C 文章編號：1006-1533（2024）03-0059-05

引用本文 沈麗歡. 藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題探討[J]. 上海醫(yī)藥， 2024， 45（3）： 59-63.

Discussion of data integrity issues in chromatography laboratory

SHEN Lihuan

[Centre Testing International Pinchuang （Shanghai） Co.， Ltd.， Shanghai 201112， China]

ABSTRACT Currently， data integrity issues in drug chromatography laboratory were mainly classified as access management of computerized systems， testing into non-compliance （such as single needle injection， aborted runs）， data reprocessing and manual integration， metadata and audit trail， and managing out of specification results， and so on. The reputation of companys product quality may suffer significantly， and may cause frequent marketed drugs recalls in serious cases. This article reviews the 2017 and 2021 annual drug inspection work report issued by Center for Food and Drug Inspection of NMPA， and the warning letter published on the official website of the United States Food and Drug Administration （FDA） in the past 2 years pertaining to majority of data integrity issues in drug chromatography laboratory， and discusses measures to avoid these troubles.

KEY WORDS data integrity； computerized system； chromatography laboratory

在德國工業(yè)4.0和我國《中國制造2025》背景下，智能化生產(chǎn)設(shè)施、檢測設(shè)備和與之配套的計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)被逐步應(yīng)用到制藥行業(yè)中[1]。世界各國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)和主要國際組織相繼針對制藥行業(yè)的數(shù)據(jù)管理頒布了相關(guān)監(jiān)管法規(guī)以確保藥品數(shù)據(jù)滿足ALCOA+CCEA原則，即可追溯性（attributable）、可讀性（legible）、同時(shí)性（contemporaneous）、原始性（original）、準(zhǔn)確性（accurate），以及完整性（complete）、一致性（consistent）、持久性（enduring）、可獲得性（available）[2-3]。這就意味著必須在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)都要符合數(shù)據(jù)完整性，包括數(shù)據(jù)創(chuàng)建、修改、處理、備份、歸檔、查詢、流轉(zhuǎn)和記錄保留期滿后的銷毀。

本文回顧國家藥品監(jiān)督管理局食品藥品審核查驗(yàn)中心發(fā)布的2017年度、2021年度藥品檢查工作報(bào)告和近2年美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration， FDA）官網(wǎng)公布的警告信中關(guān)于藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題，同時(shí)進(jìn)一步討論規(guī)避上述常見數(shù)據(jù)完整性問題的措施。為了便于討論，本文將藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題分為計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的訪問管理、非合規(guī)測試（如單針進(jìn)樣、序列中止）、數(shù)據(jù)的再處理和手動積分、元數(shù)據(jù)和審計(jì)追蹤問題、超標(biāo)（out of specification， OOS）結(jié)果調(diào)查等[4]。

1 藥品色譜檢測中的數(shù)據(jù)完整性問題

1.1 計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的訪問管理

國家藥品監(jiān)督管理局在《2017年度藥品檢查報(bào)告》和《2021年度藥品檢查工作報(bào)告》中均指出，計(jì)算機(jī)賬號權(quán)限分級設(shè)置不合理是發(fā)現(xiàn)的主要問題之一[4-5]。2020年12月1日起施行的《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》和《美國聯(lián)邦法規(guī)》的21CFR211.68（b）中明確規(guī)定了電子記錄及其系統(tǒng)的管理要求[6-7]。美國FDA在2022年8月31日發(fā)給Green Wave Analytical， LLC公司的警告信中就指出該司高效液相色譜（high performance liquid chromatography， HPLC）系統(tǒng)訪問權(quán)限的缺陷項(xiàng)：測試人員具有包括數(shù)據(jù)刪除、修改方法參數(shù)等權(quán)限在內(nèi)的管理權(quán)限[8]。

測試人員的賬號權(quán)限應(yīng)當(dāng)與承擔(dān)的職責(zé)相匹配，不得賦予其系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應(yīng)用程序、數(shù)據(jù)庫等）管理員的權(quán)限[6， 9]，管理員應(yīng)分配給獨(dú)立于負(fù)責(zé)測試等業(yè)務(wù)相關(guān)的人員，以此來保證藥品數(shù)據(jù)的完整性和可靠性。同時(shí)，任何cGMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)都不允許共用或共享電子賬號，確保登錄用戶的唯一性和操作的可追溯性。此外，對于藥品色譜檢測系統(tǒng)應(yīng)最大限度限制賦予測試人員測試方法和積分參數(shù)的修改、數(shù)據(jù)的刪除、計(jì)算機(jī)操作系統(tǒng)時(shí)間的設(shè)置等權(quán)限。

因此，企業(yè)應(yīng)針對cGMP計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)建立完善的計(jì)算機(jī)系統(tǒng)用戶管理體系，如建立用戶管理標(biāo)準(zhǔn)操作流程（standard operating procedure， SOP）來明確定義系統(tǒng)管理員的職責(zé)和不同職責(zé)員工的訪問權(quán)限，定期維護(hù)計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)用戶清單等。

1.2 非合規(guī)測試（如單針進(jìn)樣、中止序列）

在藥品色譜檢測中，普遍存在正式序列運(yùn)行前執(zhí)行單針測試和中止正式序列等非合規(guī)測試的情況。2022年3月，美國FDA發(fā)給Ultra Seal Corporation的警告信中指出，該公司對其電子數(shù)據(jù)和軟件系統(tǒng)的管控不足：①測試人員在沒有正當(dāng)理由，且沒有說明操作原因的情況下，在HPLC上進(jìn)行單針測試；②HPLC系統(tǒng)審計(jì)追蹤中包括沒有說明操作原因的高風(fēng)險(xiǎn)審計(jì)追蹤，如“方法刪除”“中止運(yùn)行”“刪除手動積分”和“中止數(shù)據(jù)采集”等 [10]。

在色譜檢測中，目前沒有任何明確的科學(xué)依據(jù)或法規(guī)指南來支持正式測試前的單針測試。FDA發(fā)給Aspire Pharmaceuticals， Inc.的警告信中明確指出，該公司在沒有任何科學(xué)依據(jù)的情況下，在HPLC系統(tǒng)上對測試樣品進(jìn)行了多次單針進(jìn)樣[11]。按照cGMP的數(shù)據(jù)完整性要求，建議企業(yè)應(yīng)在SOP中明確說明允許執(zhí)行單針測試的情況及其風(fēng)險(xiǎn)評估依據(jù)，并說明運(yùn)行單針測試的次數(shù)上限。同時(shí)企業(yè)應(yīng)制定明確的風(fēng)險(xiǎn)管控流程，確保僅具有充分理由且經(jīng)質(zhì)量保證（quality assurance， QA）部門批準(zhǔn)的前提下，方可運(yùn)行額外非計(jì)劃性的單針/序列測試。

cGMP允許偶發(fā)性的序列中止，建議企業(yè)在數(shù)據(jù)完整性管理流程設(shè)計(jì)過程中，應(yīng)確保記錄和保存所有中止序列的數(shù)據(jù)，且須調(diào)查并記錄序列中止的根本原因，以防止避免產(chǎn)生OOS結(jié)果而進(jìn)行的惡意中止序列。例如，F(xiàn)DA指出，Shilpa Medicare Limited在片劑雜質(zhì)含量測試的OOS結(jié)果調(diào)查中，初步調(diào)查結(jié)果可能是樣品污染或HPLC色譜柱負(fù)載問題。在修復(fù)色譜柱的情況下，發(fā)生提示為“系統(tǒng)通信錯(cuò)誤”的序列中止，隨后再多次修復(fù)色譜柱后進(jìn)行測試，雜質(zhì)含量符合要求，正常放行產(chǎn)品[12]。該OOS結(jié)果調(diào)查中，未使用新的HPLC色譜柱重新測試原始樣品來排除樣品污染這一可能的根本原因；對于因系統(tǒng)通信錯(cuò)誤導(dǎo)致的序列中止，調(diào)查中未檢查軟件和設(shè)備的通信連接情況，轉(zhuǎn)而多次修復(fù)色譜柱，并未對序列中止的直接原因進(jìn)行調(diào)查和說明，因此FDA質(zhì)疑其可能存在惡意中止序列。

2 數(shù)據(jù)的再處理和手動積分

根據(jù)中國《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》第四章和歐盟EudraLex第4卷附件11，系統(tǒng)應(yīng)記錄所有GMP數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移等操作[6， 13]。在沒有合理理由的情況下，不得更改或刪除GMP相關(guān)關(guān)鍵數(shù)據(jù)，包括色譜檢測中修改稱樣量、樣品批號、結(jié)果的再處理以及手動積分等。藥企也應(yīng)該重視審計(jì)追蹤的定期審核來有效監(jiān)管上述操作。

國家藥品監(jiān)督管理局的《2017年度藥品檢查報(bào)告》中顯示，導(dǎo)致不符合的主要問題就包括惡意修改積分參數(shù)[5]。此外，F(xiàn)DA在對印度Glenmark Pharmaceuticals Limited公司的審計(jì)中發(fā)現(xiàn)，該公司在某片劑目標(biāo)雜質(zhì)的色譜檢測中，測試人員重新單獨(dú)對樣品中的目標(biāo)雜質(zhì)峰進(jìn)行手動積分并報(bào)告合格結(jié)果，但如果以與標(biāo)準(zhǔn)峰和其他峰相同的自動積分方法處理，則該雜質(zhì)結(jié)果為不符合接受標(biāo)準(zhǔn)[14]。故在2022年11月對該公司發(fā)出的警告信中提到，該公司缺少色譜峰積分方式和色譜數(shù)據(jù)處理的管控流程，應(yīng)明確指出允許手動積分的條件、使用手動積分的注意事項(xiàng)和對手動積分的審批流程等來嚴(yán)格限制使用手動積分[14]。

盡管強(qiáng)烈建議使用自動積分方法，但某些特殊情況下使用一種積分方法無法得到目標(biāo)峰的最佳積分。企業(yè)可建立SOP規(guī)定色譜檢測中積分事件階段無查看結(jié)果功能的積分操作流程，包括：色譜檢測中的積分處理和再處理流程、手動積分流程，分析報(bào)告應(yīng)包括再處理信息及其理由、手動積分信息及其理由等；對于經(jīng)過再處理的分析報(bào)告，還應(yīng)包括首次積分結(jié)果。

3 元數(shù)據(jù)和審計(jì)追蹤問題

在cGMP體系中，數(shù)據(jù)完整性相關(guān)的關(guān)鍵偏差包括原始數(shù)據(jù)的缺失/刪除，元數(shù)據(jù)沒有備份存檔，審計(jì)追蹤未定期審核等。國家藥品監(jiān)督管理局的《2017年度藥品檢查報(bào)告》中指出，影響數(shù)據(jù)可靠性的主要問題包括審計(jì)追蹤功能不完善、電子數(shù)據(jù)管理不足和隨意開啟、刪除審計(jì)追蹤日志等[5]。

元數(shù)據(jù)主要用于描述數(shù)據(jù)的屬性，通過對數(shù)據(jù)進(jìn)行描述、解釋或以其他方式實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)檢索、使用和管理的結(jié)構(gòu)化數(shù)據(jù)。元數(shù)據(jù)和數(shù)據(jù)相結(jié)合共同保證cGMP數(shù)據(jù)的可靠性和完整性，防止數(shù)據(jù)模糊/缺失。為了保證GMP活動的可重現(xiàn)性，必須存檔相關(guān)數(shù)據(jù)、元數(shù)據(jù)，并保證在保留期內(nèi)的可讀性。色譜檢測數(shù)據(jù)的元數(shù)據(jù)的組成部分通常包括：①記錄獲取數(shù)據(jù)的時(shí)間戳；②生成數(shù)據(jù)的操作人員賬號信息；③樣品信息（狀態(tài)、單位、編號等）；④審計(jì)追蹤。

審計(jì)追蹤是由計(jì)算機(jī)自動生成的一種含時(shí)間戳的安全電子記錄，能夠呈現(xiàn)與電子數(shù)據(jù)的創(chuàng)建、修改或刪除等相關(guān)事件的邏輯順序。與HPLC序列再處理相關(guān)的審計(jì)追蹤可能包括：①操作者的用戶名；②再處理的日期/時(shí)間；③所使用的積分參數(shù)；④再處理的原因。

在2022年12月發(fā)給Nortec Quimica SA的警告信中，F(xiàn)DA注意到該公司的質(zhì)量保證部門在產(chǎn)品放行前沒有審核色譜軟件系統(tǒng)中相關(guān)測試的原始數(shù)據(jù)的完整性[15]。例如，QA部門沒有審核系統(tǒng)中的數(shù)據(jù)及其審計(jì)追蹤來確保測試所使用的采集方法、序列方法和手動積分方法的合理性[13]。制藥企業(yè)應(yīng)建立完善的電子數(shù)據(jù)審核流程，在產(chǎn)品放行前完成該批次的電子數(shù)據(jù)完整性審核，包括色譜采集方法、進(jìn)樣順序、色譜積分方法、系統(tǒng)適用性和審計(jì)追蹤等。

cGMP體系下的電子數(shù)據(jù)除常規(guī)的測試數(shù)據(jù)外，還應(yīng)包括審計(jì)追蹤在內(nèi)的相關(guān)元數(shù)據(jù)，并在整個(gè)數(shù)據(jù)生命周期內(nèi)保證電子數(shù)據(jù)及其備份的安全性和可讀性。基于服務(wù)器的色譜采集系統(tǒng)，應(yīng)啟用每日備份歸檔功能，并確保測試人員不具有該功能的配置權(quán)限，以此避免意外的數(shù)據(jù)丟失或刪除。

4 OOS結(jié)果調(diào)查

國家藥品監(jiān)督管理局在年度藥品檢查報(bào)告中指出，質(zhì)量管理體系不能有效運(yùn)行會導(dǎo)致系統(tǒng)性問題的發(fā)生，如未對偏差、OOS結(jié)果進(jìn)行有效識別、調(diào)查，或無法提供檢驗(yàn)結(jié)果偏差的調(diào)查記錄等[4-5]。

如果出現(xiàn)OOS結(jié)果，無論是否影響產(chǎn)品的放行，都應(yīng)進(jìn)行充分調(diào)查并形成書面記錄來確定OOS結(jié)果的根本原因。OOS結(jié)果調(diào)查報(bào)告還應(yīng)包括對產(chǎn)品其他批次的影響評估和結(jié)論，必要時(shí)應(yīng)發(fā)起糾正和預(yù)防措施（corrective action and preventive action， CAPA）來保證數(shù)據(jù)的可靠性。

在2022年向印度Aurobindo Pharmaceutical Limited公司發(fā)出的一封警告信中，F(xiàn)DA指出該公司在氣相色譜-質(zhì)譜法（gas chromatography-mass spectrometry， GCMS）的方法轉(zhuǎn)移確認(rèn)過程中發(fā)生OOS結(jié)果，調(diào)查中沒有充分評估所有可能原因的情況下，將色譜峰分裂的OOS結(jié)果歸因?yàn)樯V柱故障并以此確認(rèn)為無效的OOS結(jié)果[16]。隨后使用新樣品進(jìn)行重新測試，但在最終批準(zhǔn)的方法轉(zhuǎn)移報(bào)告中沒有體現(xiàn)該無效的OOS結(jié)果[16]。

為避免企業(yè)在OOS結(jié)果調(diào)查中受無效OOS結(jié)果的導(dǎo)向干擾，近年提出了“無效OOS結(jié)果率”的概念。在“行業(yè)質(zhì)量指標(biāo)數(shù)據(jù)指南”提交草案中，定義“報(bào)告期內(nèi)，批次放行檢測和長期穩(wěn)定性測試的OOS結(jié)果中，因檢測過程中的失誤而被判定為無效的OOS結(jié)果，占批次放行和長期穩(wěn)定性測試期間所有OOS結(jié)果的比例”為無效OOS結(jié)果率[17]。該比例越高，表明實(shí)驗(yàn)室操作的穩(wěn)定性越差，以此作為評估質(zhì)量控制實(shí)驗(yàn)室測試有效性的指標(biāo)之一。

5 數(shù)據(jù)完整性控制策略

為了確保數(shù)據(jù)的安全性和可靠性，制藥企業(yè)應(yīng)從體系控制和技術(shù)控制2個(gè)維度實(shí)施數(shù)據(jù)治理，并將其整合到質(zhì)量管理體系中。體系層面的數(shù)據(jù)治理，包括記錄的保留、人員的培訓(xùn)、電子數(shù)據(jù)和審計(jì)追蹤的定期審核等管控措施；技術(shù)層面的數(shù)據(jù)治理，包括計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)權(quán)限分級管理、安全策略配置、計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)驗(yàn)證等措施，它有助于實(shí)現(xiàn)更高水平的數(shù)據(jù)完整性管控。

所有數(shù)據(jù)完整性的管理措施都應(yīng)基于合理的風(fēng)險(xiǎn)評估，從數(shù)據(jù)重要性（對產(chǎn)品質(zhì)量的影響）和數(shù)據(jù)風(fēng)險(xiǎn)（數(shù)據(jù)修改、刪除的可能性）兩方面出發(fā)來確定計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的訪問權(quán)限和職責(zé)分級、電子數(shù)據(jù)審核周期、周期性再驗(yàn)證頻率和備份策略。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的定期回顧是為了確保其處于驗(yàn)證狀態(tài)來保證數(shù)據(jù)的安全性和完整性。對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的變更須遵循變更控制流程，全面評估變更對數(shù)據(jù)完整性、GPM操作流程的影響并輸出相關(guān)行動項(xiàng)，最終經(jīng)QA部門審批后方可執(zhí)行變更。如有必要，應(yīng)對計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)進(jìn)行補(bǔ)充驗(yàn)證。

最后，企業(yè)應(yīng)建立數(shù)據(jù)管理文化和誠信文化，對人員進(jìn)行有關(guān)數(shù)據(jù)完整性政策的培訓(xùn)和教育，鼓勵(lì)員工遵守?cái)?shù)據(jù)完整性準(zhǔn)則，激勵(lì)員工以確保數(shù)據(jù)一致性和可靠性的方式處理數(shù)據(jù)。

6 結(jié)語

數(shù)據(jù)完整性可以保證結(jié)果的可靠性，降低上市產(chǎn)品問題和產(chǎn)品召回發(fā)生頻率，違反數(shù)據(jù)完整性要求，將影響藥企在政府和消費(fèi)者心中的信譽(yù)。因此，企業(yè)應(yīng)從一開始就按照監(jiān)管要求，基于風(fēng)險(xiǎn)評估對數(shù)據(jù)進(jìn)行合規(guī)化管理。

大多數(shù)的數(shù)據(jù)完整性違規(guī)問題都由不專業(yè)的組織、不合規(guī)的文化、不完善的流程或技術(shù)所致。諸如測試人員具有數(shù)據(jù)刪除、手動積分等權(quán)限，同時(shí)沒有相關(guān)體系來規(guī)范和審查上述權(quán)限的執(zhí)行情況，導(dǎo)致測試人員無意或有意地刪除數(shù)據(jù)、手動積分或單針測試等，這些可能影響數(shù)據(jù)可靠性的高危操作，最終可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的可信度。

計(jì)算機(jī)化系統(tǒng)的應(yīng)用不僅提高了工作效率，同時(shí)也提高了對數(shù)據(jù)完整性法規(guī)要求的遵從性。例如，目前大多數(shù)色譜系統(tǒng)平臺具有完備的安全配置、權(quán)限分級管理和審計(jì)追蹤功能。因此，數(shù)據(jù)完整性在有效地融入質(zhì)量管理體系和加強(qiáng)員工的數(shù)據(jù)完整性培訓(xùn)的同時(shí)，還應(yīng)確保色譜系統(tǒng)生成的審計(jì)追蹤可讀，以便定期審查。

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[11] FDA. Warning letter： Aspire Pharmaceuticals， Inc. （MARCSCMS 630328）[EB/OL]. （2023-04-04）[2023-03-29]. https：// www.fda.gov/inspections-compliance-enforcementand-criminal-investigations/warning-letters/aspirepharmaceuticals-inc-630328-11222022.

[12] FDA. Warning letter： Shilpa Medicare Limited （MARCSCMS 607877）[EB/OL]. （2022-10-27）[2023-03-29]. https：// www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-andcriminal-investigations/warning-letters/shilpa-medicarelimited-607877-10092020.

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[14] FDA. Warning letter： Glenmark Pharmaceuticals Limited（MARCS-CMS 637314）[EB/OL]. （2022-12-06）[2023-03-29]. https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcementand-criminal-investigations/warning-letters/glenmarkpharmaceuticals-limited-637314-11222022.

[15] FDA. Warning letter： Nortec Quimica SA （MARCS-CMS 639894）[EB/OL]. （2022-12-20）[2023-03-29]. https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement-andcriminal-investigations/warning-letters/nortec-quimicasa-639894-12082022.

[16] FDA. Warning letter： Aurobindo Pharmaceutical Limited（MARCS-CMS 618091）[EB/OL]. （2022-01-25）[2023-03-29]. https：//www.fda.gov/inspections-compliance-enforcement- and-criminal-investigations/warning-letters/aurobindopharmaceutical-limited-618091-01122022.

[17] FDA. Submission of quality， metrics data， guidance for industry[EB/OL]. [2023-03-29]. https：//www.fda.gov/ media/93012/download.