高雨佳 劉 振 馬 駿 霍英松 武新英 陳國(guó)中,*

1.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)醫(yī)學(xué)影像科 (江蘇 南京 210000)

2.南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院(南京市第一醫(yī)院)神經(jīng)外科 (江蘇 南京 210000)

動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)具有較高的發(fā)病率和致殘致死率，遲發(fā)性腦缺血(delayed cerebral ischemia，DCI)是導(dǎo)致aSAH患者預(yù)后不良的重要因素[1-3]。早期發(fā)現(xiàn)DCI對(duì)改善aSAH患者預(yù)后至關(guān)重要。經(jīng)顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)、數(shù)字減影血管造影(digital subtracted angiography,DSA)常用于aSAH后DCI的診斷，其主要通過(guò)發(fā)現(xiàn)顱內(nèi)主要血管痙攣間接診斷DCI，然而僅有50%的DCI伴有血管痙攣，故其敏感性低[4-7]。CT灌注成像(CT Perfusion,CTP)可以通過(guò)顯示腦組織局部灌注情況進(jìn)而診斷腦組織局部缺血，然而不同廠家后處理軟件處理閾值存在差異，使得CTP在aSAH后DCI預(yù)測(cè)中的價(jià)值存在爭(zhēng)議[8-9]。 越來(lái)越多基于計(jì)算流體動(dòng)力學(xué)(computational fluid dynamics，CFD)的研究證實(shí)血流動(dòng)力學(xué)在急性腦梗塞發(fā)生、進(jìn)展中起著重要作用[10-12]?；贑FD技術(shù)通過(guò)模擬計(jì)算可以獲得諸如壓力及壁剪切應(yīng)力(wall shear stress，WSS)等血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。因此，本研究基于CFD技術(shù)探究腦血流動(dòng)力學(xué)早期改變與aSAH后DCI的發(fā)生的潛在關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 研究資料本研究為前瞻性研究，并已通過(guò)本單位醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。連續(xù)入組2020年1月至2021年3月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院的78例住院患者。

入組標(biāo)準(zhǔn)如下：診斷為SAH；經(jīng)CTA診斷并經(jīng)DSA或手術(shù)證實(shí)為顱內(nèi)破裂動(dòng)脈瘤；分別于發(fā)生aSAH后第1天和第3天(動(dòng)脈瘤術(shù)后)行頭顱CTA檢查；臨床資料完整，并完成術(shù)后的隨訪(fǎng)復(fù)查。排除標(biāo)準(zhǔn)如下：CTA圖像不清晰、存在偽影，無(wú)法進(jìn)行血管重建后處理；隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)。最終，78例患者中有27例由于aSAH后未進(jìn)行動(dòng)脈瘤閉塞(15例)和隨訪(fǎng)過(guò)程中失訪(fǎng)(12例)被排除，最終51例納入組內(nèi)。

1.2 臨床資料臨床資料包括患者人口學(xué)信息(性別、年齡、高血壓、糖尿病、冠心病、高脂血癥、房顫、吸煙史、飲酒史)、術(shù)前實(shí)驗(yàn)室檢查(收縮壓、舒張壓、平均壓、空腹血糖、總膽固醇、甘油三酯水平)及顱內(nèi)動(dòng)脈瘤位置(頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、前交通動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、后交通動(dòng)脈、椎-基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈，其中，椎-基底動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈定義為后循環(huán)動(dòng)脈)。

1.3 CFD模型計(jì)算和血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)提取首先，基于患者術(shù)前、后頭顱CTA圖像，將DICOM數(shù)據(jù)導(dǎo)入MimicsV16.0 (materialize NV,Leuven,Βelgium)軟件，進(jìn)行圖像分割和個(gè)體化血管模型的重建。個(gè)體化血管模型包括雙側(cè)頸內(nèi)動(dòng)脈顱內(nèi)段、大腦前動(dòng)脈、大腦中動(dòng)脈、大腦后動(dòng)脈、椎動(dòng)脈顱內(nèi)段及基底動(dòng)脈。其次，在ICEM CFD版本21.0(Ansys Inc.，Canonsburg，PN，USA)中計(jì)算網(wǎng)格；平均網(wǎng)格尺寸在0.2mm到0.5mm之間變化。最后，將網(wǎng)格文件導(dǎo)入程序FLUENT V21.0(Ansys Inc.，Canonsburg，PN，USA)，并用有限體積法求解Navier-Stokes方程進(jìn)行非穩(wěn)態(tài)血流動(dòng)力學(xué)模擬計(jì)算，其連續(xù)性方程和動(dòng)量方程分別為：

式中p為血壓，v代表血流速度，血液密度ρ=1056 kg/m3，τ為剪切力，血液的黏度系數(shù)μ=0.0035kg/(m·s)。

此過(guò)程假設(shè)條件如下[13]：(1)假設(shè)血管壁是剛性的、非彈性的無(wú)滑移壁面；(2)假設(shè)血液為不可壓縮的粘性牛頓流體，ρ為1056 kg/m3，μ為0.0035kg/(m·s)；(3)出口壓力設(shè)置為每個(gè)參與者入院時(shí)的平均動(dòng)脈壓；(4)入口條件設(shè)置為健康志愿者基于CTA的脈動(dòng)容量血流波形。假定血管半徑不變，根據(jù)入口容積流速設(shè)定頸內(nèi)動(dòng)脈入口的平均血流速度，公式如下：

式中d是血管入口直徑，t是時(shí)間v_meanv是平均速度。在 CFD計(jì)算過(guò)程中，當(dāng)連續(xù)性殘差小于10-4，速度分量殘差小于 5.0×10-5時(shí)，作為滿(mǎn)足收斂條件。CFD模型建立的可行性已在前期研究結(jié)果得到驗(yàn)證[14-15]。CFD模型模擬計(jì)算結(jié)果在CFD-Post，V21.0(Ansys，Inc.)中進(jìn)行后處理。參數(shù)主要包括術(shù)前、術(shù)后顱內(nèi)血管壓力(Pressure)及WSS。定義如下：Pressure術(shù)前和WSS術(shù)前分別定義為治療前血管壁壓力和WSS、Pressure術(shù)后和WSS術(shù)后分別定義為治療后血管壁壓力和WSS。PR=Pressure術(shù)后/Pressure術(shù)前；WSSR=WSS術(shù)后/WSS術(shù)前，見(jiàn)圖1。

圖1A-圖1F 55歲動(dòng)脈瘤性蛛網(wǎng)膜下腔出血后遲發(fā)性腦缺血男性患者；圖1A為術(shù)前頭顱CT 平掃顯示大腦實(shí)質(zhì)未見(jiàn)明顯腔梗灶；圖1B為動(dòng)脈瘤栓塞術(shù)后5天，DWI顯示兩 側(cè)半卵圓中心新發(fā)腔梗灶；圖1C、1E為術(shù)前血管內(nèi)壓力和壁剪切應(yīng)力(WSS)的 偽彩圖，壓力和WSS分別為5676.66(Pa)和55.17(Pa)；圖1D、1F為術(shù)后血管內(nèi) 壓力和WSS的偽彩圖，壓力和WSS分別為9861.92(Pa)和70.97(Pa)，PR和WSSR 分別為1.74和1.29。(注：PR=Pressure術(shù)后/Pressure術(shù)前；WSSR=WSS術(shù)后/WSS術(shù)前)

1.4 aSAH后DCI診斷標(biāo)準(zhǔn)aSAH后DCI是指aSAH后經(jīng)隨訪(fǎng)CT或MRI診斷為新發(fā)腦梗塞，且排除其他原因引起的梗塞，包括因夾閉及栓塞術(shù)、腦室引流管置入術(shù)和腦血腫引起的梗塞。經(jīng)臨床檢查診斷為永久性神經(jīng)功能缺損，且區(qū)別于基線(xiàn)狀態(tài)神經(jīng)功能缺損及其他原因造成的神經(jīng)功能缺損。由兩名神經(jīng)影像醫(yī)師分別獨(dú)立診斷aSAH后DCI。在兩位神經(jīng)放射醫(yī)師意見(jiàn)分歧的情況下，通過(guò)共同商量達(dá)成共識(shí)。根據(jù)隨訪(fǎng)結(jié)果分為DCI組和無(wú)DCI組，見(jiàn)圖1。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。定量變量用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差表示，分類(lèi)變量用頻率或百分比表示。正態(tài)分布的定量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；非正態(tài)分布的定量資料組間比較采用Mann-Whitney U檢驗(yàn)。分類(lèi)變量組間比較采用卡方檢驗(yàn)或Fisher精確檢驗(yàn)。回歸分析采用二分類(lèi)logistics回歸分析。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

本研究共納入51例患者，平均年齡為(58.08±10.94)，其中男性患者28例(54.90%)。隨訪(fǎng)出現(xiàn)DCI者15例(29.4%)。兩組間人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料見(jiàn)表1，DCI組入院時(shí)收縮壓高于無(wú)DCI組(170.87±20.28 vs. 158.19±28.06，P=0.037)。其他指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。兩組間血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較見(jiàn)表2，相比于無(wú)DCI組，DCI組的Pressure術(shù)后(19735.10±8609.18 vs. 14606.06±11260.28，P=0.010)、PR(1.58±1.01 vs. 1.37±2.12 ，P=0.012)較高，其他指標(biāo)組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。

表1 DCI組和無(wú)DCI組的基線(xiàn)信息

表2 DCI組和無(wú)DCI組的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)比較

單因素分析結(jié)果顯示血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而多因素分析結(jié)果顯示Pressure術(shù)前(OR=1,95%CI：0.999～1，P=0.017)、Pressure術(shù)后(OR=1.001,95%CI：1～1.001，P=0.007)、WSS術(shù)前(OR=1.096,95%CI：1.002～1.198，P=0.045)和WSS術(shù)后(OR=0.888,95%CI：0.806～0.979，P=0.017)是aSAH后DCI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素?；赑ressure術(shù)前、Pressure術(shù)后、WSS術(shù)前及WSS術(shù)后預(yù)測(cè)DCI的模型AUC為0.794(敏感度為73.33%，特異度為86.11%)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，高入院時(shí)收縮壓、Pressure術(shù)后和PR更易導(dǎo)致aSAH后DCI；Pressure術(shù)前、Pressure術(shù)后、WSS術(shù)前和WSS術(shù)后是aSAH后DCI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素；基于Pressure術(shù)前、Pressure術(shù)后、WSS術(shù)前和WSS術(shù)后預(yù)測(cè)DCI的模型AUC為0.794。

在本研究中，aSAH后DCI發(fā)生率約為29.4%，這與既往研究類(lèi)似[16-17]。先前的研究表明女性和糖尿病發(fā)生aSAH后DCI和功能預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素[18]。然而，本研究結(jié)果顯示性別和存在糖尿病病史與預(yù)后之間的無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，這可能與本研究樣本量較小及實(shí)驗(yàn)存在偏差有關(guān)。

aSAH后DCI發(fā)病機(jī)制尚不十分清楚，腦微循環(huán)障礙、微血栓形成及腦自身調(diào)節(jié)功能障礙在DCI的發(fā)生發(fā)展中起重要作用[19-20]。本研究結(jié)果顯示，aSAH后高Pressure術(shù)后及PR者，更易發(fā)生DCI。aSAH后顱內(nèi)血壓的變化反應(yīng)了微循環(huán)障礙及腦自身調(diào)節(jié)功能障礙之間的動(dòng)態(tài)關(guān)系[16,21]。腦血流量的維持依賴(lài)于腦自動(dòng)調(diào)節(jié)和神經(jīng)血管偶聯(lián)，當(dāng)發(fā)生aSAH后，顱內(nèi)血壓升高，神經(jīng)血管偶聯(lián)發(fā)生逆轉(zhuǎn)，不再引起血管舒張，反而引起血管的收縮。逆轉(zhuǎn)的神經(jīng)血管偶聯(lián)致使平滑肌細(xì)胞及周細(xì)胞活化，釋放大量血管活性物質(zhì)，引起微血管收縮及微血栓的形成，最終導(dǎo)致局部低灌注[19,21]。因此，顱內(nèi)血管內(nèi)壓力的持續(xù)升高可能預(yù)示著早期微循環(huán)障礙。此外，本研究單因素分析結(jié)果顯示兩組間血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而多因素分析結(jié)果顯示Pressure術(shù)前、Pressure術(shù)后、WSS術(shù)前和WSS術(shù)后是aSAH后DCI的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。這可能由于四個(gè)參數(shù)之間存在一定的關(guān)聯(lián)性。本研究結(jié)果顯示W(wǎng)SS術(shù)后是DCI的保護(hù)因素(OR=0.888)，而其余血?jiǎng)訁?shù)為危險(xiǎn)因素(OR≥1)，在單因素分析時(shí)，保護(hù)因素與危險(xiǎn)因素之間會(huì)相互影響，所以其真實(shí)的效應(yīng)可能被掩蓋，當(dāng)進(jìn)行多因素分析時(shí)，可以消除因素間的相互影響，從而顯示出真實(shí)效應(yīng)。此外，基于TCD的研究結(jié)果顯示顱內(nèi)大動(dòng)脈血流速度越快，DCI的發(fā)生率越高[22-23]。而WSS變化率與血流速度呈正相關(guān)[24]，表明WSS術(shù)后越高，發(fā)生aSAH后DCI可能性大。

前期諸多基于CTP參數(shù)構(gòu)建的aSAH后DCI預(yù)測(cè)模型效能范圍約為0.72～0.94[25-26]?；贑TP技術(shù)獲得的為微循環(huán)層面的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)，而本研究結(jié)果是基于顱內(nèi)主要血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)。顱內(nèi)aSAH后腦微循環(huán)的變化可能會(huì)引起顱內(nèi)主要血管形態(tài)輕微或顯著改變，而即使血管形態(tài)的輕微變化也會(huì)引起血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)的改變[27]。因此，aSAH后大血管血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)變化也許能夠反應(yīng)微循環(huán)的狀態(tài)。此外，基于Pressure術(shù)前、Pressure術(shù)后、WSS術(shù)前及WSS術(shù)后構(gòu)建的預(yù)測(cè)DCI的模型AUC為0.794。表明基于CFD技術(shù)獲得的顱內(nèi)主要血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在預(yù)測(cè)aSAH后DCI中具有一定的潛在應(yīng)用價(jià)值，但未來(lái)需要更大樣本量的研究驗(yàn)證顱內(nèi)主要血管的血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)在預(yù)測(cè)aSAH后DCI中的價(jià)值。

本研究存在一定的局限性。首先，研究樣本量較少，部分結(jié)果與其他研究存在一定差異，未來(lái)需要進(jìn)行更大樣本量的前瞻性多中心研究，進(jìn)一步驗(yàn)證本研究結(jié)論。其次，本研究應(yīng)用簡(jiǎn)化的CFD模型評(píng)估血流動(dòng)力學(xué)，如血液特性(剛性血管壁、牛頓流體等)和一般邊界條件(入口和出口條件)的定義。第三，需要進(jìn)一步的體內(nèi)外的研究驗(yàn)證血流動(dòng)力學(xué)參數(shù)與aSAH后DCI的潛在機(jī)制。 綜上所述，aSAH后的血流動(dòng)力學(xué)早期改變與DCI發(fā)生有關(guān)?；贑FD技術(shù)可能有助于早期無(wú)創(chuàng)性評(píng)估臨床aSAH患者發(fā)生DCI風(fēng)險(xiǎn)，及時(shí)指導(dǎo)臨床治療方案。