徐曉飛,陳敏江,紀(jì)建松
麗水市中心醫(yī)院 浙江省影像診斷與介入微創(chuàng)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室/放射科,浙江 麗水 323000
肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種起源于肝細(xì)胞的常見惡性腫瘤,具有較高的發(fā)病率和死亡率,居全球癌癥相關(guān)死亡的第三大原因[1]。據(jù)世界衛(wèi)生組織(World Health Organization,WHO)的數(shù)據(jù)[2],每年有數(shù)百萬人被診斷出患有HCC,這一數(shù)字仍在不斷增加,且HCC主要發(fā)生在發(fā)展中國家,其中東南亞、非洲和東亞地區(qū)是高發(fā)地區(qū)。HCC占所有原發(fā)性肝癌病例的90%以上[3],其高發(fā)病率對(duì)患者和醫(yī)療系統(tǒng)都構(gòu)成了重大挑戰(zhàn)。傳統(tǒng)的HCC診斷方法包括肝穿刺活檢、血清腫瘤標(biāo)志物檢測(cè)和影像學(xué)檢查等。然而,這些方法存在一些局限性。肝穿刺活檢雖然是一種常用的病理診斷手段,但它是侵入性的,只能提供局部組織的有限信息,并且可能引發(fā)并發(fā)癥。血清腫瘤標(biāo)志物的敏感性和特異性也存在一定限制,因?yàn)樗鼈兪艿蕉喾N因素的影響,如肝炎病毒感染和肝功能狀況。而影像組學(xué)作為一種近年來新興的無創(chuàng)、全身性的腫瘤分析方法,在HCC診斷中扮演著越來越重要的角色。影像組學(xué)是一種涉及圖像獲取、分析和解釋的跨學(xué)科領(lǐng)域,通過對(duì)醫(yī)學(xué)影像數(shù)據(jù)進(jìn)行定量和定性分析,以提取有關(guān)疾病生物學(xué)特征和組織學(xué)信息的方法[4]。它融合了影像學(xué)、計(jì)算機(jī)科學(xué)、數(shù)學(xué)和統(tǒng)計(jì)學(xué)等多個(gè)學(xué)科的技術(shù)和方法,可以通過多種成像模態(tài)而獲取多維、多參數(shù)的腫瘤圖像信息,并結(jié)合計(jì)算機(jī)輔助分析方法,從形態(tài)學(xué)、功能學(xué)和代謝學(xué)等多個(gè)層面揭示腫瘤的特征和進(jìn)展。它不僅可以提供對(duì)腫瘤的非侵入性評(píng)估,還可以在診斷、病灶定位、分期、治療決策和預(yù)后評(píng)估等方面提供有價(jià)值的信息。本研究旨在對(duì)近年來影像組學(xué)在HCC研究中的應(yīng)用新進(jìn)展進(jìn)行全面梳理和總結(jié),并探討影像組學(xué)未來在HCC中的潛在研究方向和價(jià)值。
HCC的精準(zhǔn)診斷對(duì)于患者的治療和預(yù)后至關(guān)重要。然而,HCC與其他肝臟良惡性腫瘤常常具有相似的影像表現(xiàn),鑒別診斷時(shí)容易混淆,這給HCC的精準(zhǔn)診斷帶來了巨大的挑戰(zhàn)。近年來,不少學(xué)者嘗試?yán)糜跋窠M學(xué)技術(shù)對(duì)HCC和其他容易相混淆的肝臟腫瘤進(jìn)行鑒別診斷。Liu等[5]報(bào)道利用CT和MRI影像組學(xué)特征的機(jī)器學(xué)習(xí)方法可以較好地鑒別HCC、膽管癌和肝細(xì)胞-膽管細(xì)胞混合癌,模型的預(yù)測(cè)效能曲線下面積(area under curve,AUC)值可達(dá)0.81。Lewis等[6]發(fā)現(xiàn)體積定量表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient,ADC)直方圖參數(shù)及肝臟影像報(bào)告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(liver imaging reporting and data system,LI-RADS)分類對(duì)HCC與其他原發(fā)性肝癌(肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌、HCC合并肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌)具有良好的鑒別能力,AUC值可高達(dá)0.90。此外,馮忠園等[7]報(bào)道基于MRI的影像組學(xué)模型在鑒別HCC和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌上具有良好表現(xiàn)。周子?xùn)|等[8]亦發(fā)現(xiàn)18F-氟脫氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose,18F-FDG)PET-CT影像組學(xué)能較好地鑒別中低分化HCC和肝內(nèi)膽管細(xì)胞癌。Nie等[9-10]研究和驗(yàn)證了基于CT的影像組學(xué)技術(shù)在非肝硬化肝臟中術(shù)前鑒別HCC和肝細(xì)胞腺瘤、肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生上具有亮眼表現(xiàn)。Wu等[11]和王禹博等[12]均研究并證實(shí)了基于增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)技術(shù)對(duì)HCC和肝血管瘤進(jìn)行鑒別診斷的可行性。在基于超聲圖像的影像組學(xué)方面,楊穎等[13]報(bào)道基于超聲影像組學(xué)方法在評(píng)估肝臟良惡性占位上具有較好的診斷效能。在鑒別HCC和肝轉(zhuǎn)移瘤方面,王雪虎等[14]發(fā)現(xiàn)基于CT的影像組學(xué)技術(shù)對(duì)原發(fā)性HCC和結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移病灶的鑒別診斷具有良好的效能和應(yīng)用前景。
病理組織學(xué)分級(jí)是HCC患者的重要預(yù)后因素,常在術(shù)前接受穿刺活檢或術(shù)中取腫瘤標(biāo)本進(jìn)行檢測(cè)。但這些手段都是侵入性的,對(duì)患者有潛在的損傷風(fēng)險(xiǎn)。影像組學(xué)技術(shù)則利用非侵入性的影像學(xué)相關(guān)多階特征,對(duì)腫瘤的病理組織學(xué)分級(jí)進(jìn)行潛在地預(yù)測(cè)。Wu等[15]發(fā)現(xiàn)基于MRI的影像組學(xué)可以成功地對(duì)低級(jí)別和高級(jí)別HCC進(jìn)行分類,T1和T2加權(quán)聯(lián)合的MRI影像組學(xué)模型的AUC值達(dá)0.742。在另一個(gè)類似的研究中,Brancato等[16]提取了T2加權(quán)圖像和增強(qiáng)MRI的動(dòng)脈期、門脈期和延遲期圖像的影像組學(xué)特征,構(gòu)建了HCC病理組織學(xué)分級(jí)的預(yù)測(cè)模型,模型AUC為71%~96%,這表明基于T2加權(quán)圖像和增強(qiáng)MRI各期的影像組學(xué)模型在預(yù)測(cè)HCC病理組織學(xué)分級(jí)上具有良好的效能。Mao等[17]則探討了基于增強(qiáng)CT的影像組學(xué)特征在術(shù)前預(yù)測(cè)HCC病理分級(jí)中的應(yīng)用價(jià)值,結(jié)果提示將影像組學(xué)特征與臨床因素聯(lián)合應(yīng)用于機(jī)器學(xué)習(xí)模型訓(xùn)練時(shí),模型的性能顯著提高,AUC值達(dá)0.8014,且從動(dòng)脈期CT圖像中提取的特征可能比靜脈期CT圖像更可靠地預(yù)測(cè)HCC的病理分級(jí)。這表明影像組學(xué)特征可以無創(chuàng)地探索增強(qiáng)CT圖像與HCC病理分級(jí)之間的潛在關(guān)聯(lián)。Chen等[18]同樣報(bào)道了基于機(jī)器學(xué)習(xí)的CT影像組學(xué)在鑒別低級(jí)別和高級(jí)別HCC方面具有良好的評(píng)估性能,可能有助于個(gè)性化治療。
微血管侵犯是HCC患者術(shù)后早期復(fù)發(fā)的重要潛在因素之一,且與腫瘤的侵襲性和患者較差的生存結(jié)局有關(guān)。約15%~57%的HCC患者存在微血管侵犯[19-20],其復(fù)發(fā)率較高,術(shù)后生存期較短。因此,術(shù)前預(yù)測(cè)HCC患者微血管侵犯情況對(duì)制定手術(shù)策略具有重要意義。一旦發(fā)現(xiàn)腫瘤存在微血管侵犯情況,手術(shù)切除范圍可能要適當(dāng)進(jìn)行擴(kuò)大。目前尚缺乏較好的術(shù)前判斷微血管侵犯的手段,影像組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn)似乎給這個(gè)難題帶來了突破口。Feng等[21]成功開發(fā)并驗(yàn)證了基于增強(qiáng)MRI的腫瘤內(nèi)和腫瘤周圍聯(lián)合影像組學(xué)模型,用于原發(fā)性HCC患者微血管侵犯的術(shù)前預(yù)測(cè)。在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中,模型的AUC值分別達(dá)0.85 和0.83,且在預(yù)測(cè)微血管侵犯方面優(yōu)于放射科醫(yī)師。Xu等[22]則成功開發(fā)了一種基于增強(qiáng)CT影像組學(xué)技術(shù)并結(jié)合大規(guī)模臨床和影像學(xué)模式的計(jì)算方法,用以預(yù)測(cè)HCC患者的微血管侵犯情況,研究結(jié)果表明與腫瘤大小和腫瘤內(nèi)異質(zhì)性相關(guān)的影像組學(xué)是最重要的微血管侵犯預(yù)測(cè)特征。另外,盡管該模型在預(yù)測(cè)微血管侵犯上表現(xiàn)良好,但似乎并不能為常規(guī)的影像分析提供統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的附加價(jià)值。Zheng等[23]同樣揭示了基于CT的影像組學(xué)技術(shù)作為微血管侵犯預(yù)測(cè)因子的潛在重要性。此外,還有許多學(xué)者利用基于CT和MRI的影像組學(xué)方法成功建立了HCC患者微血管侵犯的術(shù)前預(yù)測(cè)模型[24-25]。這些不同的報(bào)道均表明影像組學(xué)技術(shù)在預(yù)測(cè)HCC微血管侵犯上具有較高的應(yīng)用價(jià)值。
HCC患者中Ki-67的高表達(dá)與疾病進(jìn)展快、預(yù)后差相關(guān)。Wu等[26]開發(fā)并驗(yàn)證了基于CT的影像組學(xué)模型,成功實(shí)現(xiàn)了對(duì)HCC患者Ki-67表達(dá)水平的預(yù)測(cè)。Li等[27]基于增強(qiáng)MRI并結(jié)合紋理分析的方法發(fā)現(xiàn)肝膽期、動(dòng)脈期和門靜脈期的圖像特征有助于預(yù)測(cè)Ki-67 的表達(dá)水平。Fan等[28]則使用基于增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)方法發(fā)現(xiàn):結(jié)合動(dòng)脈期影像組學(xué)評(píng)分和血清甲胎蛋白(AFP)水平的最優(yōu)模型顯示出較高的AUC值用于術(shù)前Ki-67表達(dá)水平的預(yù)測(cè)。
細(xì)胞角蛋白CK19表達(dá)與腫瘤侵襲性行為、對(duì)治療的抵抗以及不良預(yù)后(包括較差的總生存期和復(fù)發(fā))相關(guān)[29]。Wang等[30]報(bào)道血清AFP≥400 ng/mL、動(dòng)脈邊緣強(qiáng)化、StdSeparation三維紋理特征均與CK19陽性表達(dá)相關(guān)。其中,StdSeparation三維紋理特征可能是一種可靠的成像生物標(biāo)志物,可以提高診斷性能。Chen等[31]成功建立并驗(yàn)證了基于增強(qiáng)MRI術(shù)前預(yù)測(cè)HCC患者的CK19 表達(dá)水平的影像組學(xué)模型,聯(lián)合AFP指標(biāo),該模型AUC值增加至0.833,另外該研究還發(fā)現(xiàn)了瘤內(nèi)出血和瘤周低血壓是HCC復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Yang等[32]亦成功建立了一種基于術(shù)前MRI的影像組學(xué)模型,用于HCC患者CK19表達(dá)水平的預(yù)測(cè)。該研究回顧性納入了一個(gè)多中心、時(shí)間獨(dú)立的257 例患者隊(duì)列,從術(shù)前多序列MRI圖像中提取了968 個(gè)影像組學(xué)特征,采用多元邏輯回歸、支持向量機(jī)、隨機(jī)森林和人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)算法構(gòu)建影像組學(xué)模型。另外,該研究還發(fā)現(xiàn)CK19在男性患者中的陽性率明顯較高。
抑癌基因P53可作為腫瘤生物標(biāo)志物,在HCC發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。P53突變也被認(rèn)為是抗腫瘤治療的可行靶點(diǎn)。Wu等[33]證實(shí)HCC患者的P53突變與CT上的灰度共現(xiàn)矩陣有直接關(guān)系。磷脂酰肌醇-3激酶(phosphatidylinositol-3 kinase,PI3K)信號(hào)是調(diào)節(jié)HCC侵襲性的關(guān)鍵途徑之一,與索拉非尼應(yīng)答相關(guān)。Liao等[34]通過基于CT的影像組學(xué)方法來預(yù)測(cè)HCC樣本中PI3K信號(hào)通路的體細(xì)胞突變。訓(xùn)練集的AUC值介于0.694~0.771,而外部驗(yàn)證集中,基于動(dòng)脈期的影像組學(xué)模型AUC值達(dá)0.733,表現(xiàn)較好。該模型有可能表征HCC中PI3K信號(hào)的改變,并有助于確定索拉非尼治療的潛在候選藥物。
β-arrestin1 的磷酸化狀態(tài)與索拉非尼耐藥有關(guān)[35]。Che等[36]成功開發(fā)和驗(yàn)證了基于增強(qiáng)CT的影像組學(xué)模型,用以預(yù)測(cè)HCC中的β-arrestin1磷酸化狀態(tài)。該研究回顧性地納入了99例HCC患者,在門脈期CT圖像上沿腫瘤邊緣人工勾畫病灶區(qū)域,并提取相應(yīng)的影像組學(xué)特征。最終選取4 個(gè)具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的影像組學(xué)特征用于構(gòu)建影像組學(xué)模型。在多因素分析中,丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平、門脈期圖像上的腫瘤大小和腫瘤邊緣是預(yù)測(cè)HCC患者β-arrestin1磷酸化陽性的重要獨(dú)立因素。最終,結(jié)合臨床放射危險(xiǎn)因素和影像組學(xué)特征的融合模型的判別性能AUC值達(dá)0.898,這表明該影像組學(xué)模型是評(píng)估HCC患者β-arrestin1 磷酸化狀態(tài)的可靠工具,對(duì)于改善HCC患者的預(yù)后具有積極意義,為更好地識(shí)別從索拉非尼治療中獲益的患者提供了可能。
Chen等[37]開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于增強(qiáng)CT的臨床及影像組學(xué)融合模型,用于術(shù)前預(yù)測(cè)中期HCC患者首次經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization,TACE)治療后的療效。該回顧性研究納入595例中期HCC患者,提取基于來自4 個(gè)感興趣區(qū)域的3,404 個(gè)影像組學(xué)特征。內(nèi)部和外部驗(yàn)證結(jié)果表明該模型具有良好的高性能水平,內(nèi)部和外部AUC值分別為0.94和0.90。該模型在預(yù)測(cè)中期HCC患者的首次TACE治療反應(yīng)方面表現(xiàn)出色,可以提供一個(gè)強(qiáng)大的預(yù)測(cè)工具,以幫助選擇適合接受TACE治療的患者。此外,Ivanics等[38]同樣建立了一種基于增強(qiáng)CT的TACE后HCC患者治療反應(yīng)的影像組學(xué)預(yù)測(cè)模型,門脈期模型AUC值高達(dá)0.87,該模型可能是預(yù)測(cè)TACE治療反應(yīng)的有用工具。Kong等[39]則開發(fā)并驗(yàn)證一種基于MRI的影像組學(xué)模型,用于預(yù)測(cè)中晚期HCC患者的TACE治療反應(yīng)。該研究樣本量偏小,共納入99例中晚期HCC患者,術(shù)前行MRI檢查,術(shù)后3 個(gè)月按相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)治療反應(yīng)。從T2加權(quán)的TACE前圖像中提取396個(gè)影像組學(xué)特征進(jìn)行模型構(gòu)建。通過受試者工作特征曲線、校正曲線和決策曲線對(duì)模型的性能進(jìn)行評(píng)價(jià)。該影像組學(xué)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的AUC值分別達(dá)0.812 和0.866。在融合AFP值、Child-Pugh評(píng)分、巴塞羅那臨床肝癌(Barcelona clinical liver cancer,BCLC)分期的臨床指標(biāo)后,該模型的訓(xùn)練集和驗(yàn)證集的AUC值分別增加至0.861和0.884。決策曲線分析顯示該模型具有較好的臨床應(yīng)用價(jià)值。不同于上述研究都是圍繞TACE治療反應(yīng),Horvat等[40]則研究從預(yù)處理MRI中提取的定量結(jié)構(gòu)特征是否可以預(yù)測(cè)HCC患者對(duì)射頻消融(radiofrequency ablation,RFA)的持續(xù)完全緩解。這項(xiàng)初步研究表明,治療前MRI的影像組學(xué)分析可能有助于識(shí)別最有可能對(duì)RFA有持續(xù)完全反應(yīng)的HCC患者。
早期HCC是保留肝功能的理想切除對(duì)象,然而,這些患者中約有一半會(huì)復(fù)發(fā),并且尚缺乏可靠的預(yù)后預(yù)測(cè)工具。Ji等[41]探討影像組學(xué)特征對(duì)早期HCC切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)作用。該研究基于影像組學(xué)的模型給出了高、中、低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的三個(gè)風(fēng)險(xiǎn)層和復(fù)發(fā)腫瘤數(shù)量的不同特征,并成功證實(shí)了基于術(shù)前和術(shù)后增強(qiáng)CT特征的影像組學(xué)模型有助于預(yù)測(cè)早期HCC的腫瘤復(fù)發(fā)。Kim等[42]成功建立了基于術(shù)前MRI預(yù)測(cè)直徑為2~5 cm的單發(fā)HCC根治性切除后早期(≤2年)和晚期(>2年)復(fù)發(fā)模型,該研究還發(fā)現(xiàn)在HCC影像組學(xué)分析中納入腫瘤周圍變化的重要性。Shan等[43]則成功建立了基于CT影像腫瘤周圍影像組學(xué)特征的預(yù)測(cè)模型,探討其對(duì)HCC根治后早期復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)效果。另外,還有學(xué)者[44]亦成功建立了基于CT或MRI的HCC治療后復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)模型,這進(jìn)一步驗(yàn)證了影像組學(xué)技術(shù)在HCC臨床診療實(shí)踐中的輔助價(jià)值。
術(shù)后肝功能衰竭(posthepatectomy liver failure,PHLF)是肝硬化合并HCC患者肝切除術(shù)后最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一。目前可用于預(yù)測(cè)術(shù)后殘余肝功能的臨床指標(biāo)尚不夠準(zhǔn)確。Cai等[45]開發(fā)并驗(yàn)證了一種基于門脈期CT的影像組學(xué)模型用于術(shù)前預(yù)測(cè)HCC患者肝切除術(shù)后PHLF。該研究納入112例連續(xù)行肝切除術(shù)的HCC患者,從門脈期CT圖像中提取了713個(gè)影像組學(xué)特征。所構(gòu)建的模型AUC值達(dá)0.822,再進(jìn)一步納入臨床指標(biāo)(終末期肝病模型和表現(xiàn)狀態(tài)),預(yù)測(cè)模型AUC值提升至0.864,這表明該模型對(duì)于HCC術(shù)后PHLF的發(fā)生具有良好的預(yù)測(cè)效能。Zhu等[46]則建立一種基于術(shù)前增強(qiáng)MRI的影像組學(xué)模型,用于預(yù)測(cè)肝硬化合并HCC患者肝切除術(shù)后PHLF的發(fā)生。在這項(xiàng)回顧性研究中,共納入101 例HCC患者的術(shù)前肝膽期增強(qiáng)MRI圖像,建立了基于影像組學(xué)的預(yù)測(cè)模型。該模型在預(yù)測(cè)PHLF方面表現(xiàn)優(yōu)異,AUC值達(dá)0.894。
在涉及HCC切除術(shù)后生存預(yù)測(cè)的研究中,Xu等[22]的樣本量最大,共495例。在他們的研究中,綜合臨床-影像組學(xué)因素和基于CT的高影像組學(xué)評(píng)分的風(fēng)險(xiǎn)模型與長(zhǎng)期死亡率和疾病特異性復(fù)發(fā)獨(dú)立相關(guān)。Kim等[47]評(píng)估了基于CT的影像組學(xué)模型在TACE術(shù)后患者生存預(yù)測(cè)中的應(yīng)用,該研究報(bào)道結(jié)合影像組學(xué)特征和臨床指征(HCC大小、Child-Pugh評(píng)分和AFP)的聯(lián)合模型優(yōu)于臨床模型或影像組學(xué)模型。Akai等[48]研究表明影像組學(xué)分析與隨機(jī)生存森林(random survival forest,RSF)相結(jié)合可能有助于預(yù)測(cè)可切除HCC患者的生存預(yù)后。Zheng等[49]成功建立了一種基于術(shù)前CT圖像的影像組學(xué)模型用于評(píng)估孤立性HCC患者的術(shù)后生存情況,該模型可能是對(duì)當(dāng)前分期系統(tǒng)的補(bǔ)充,并有助于對(duì)孤立性HCC患者進(jìn)行分層個(gè)體化治療。Blanc-Durand等[50]成功建立了一種基于治療前18F-FDG PET圖像的影像組學(xué)模型用于預(yù)測(cè)不可切除HCC患者使用釔-90經(jīng)動(dòng)脈放射栓塞治療(transarterial radioembolization using Yttrium-90,90Y-TARE)后的無進(jìn)展生存期和總生存期。
盡管影像組學(xué)在HCC中的應(yīng)用取得了諸多進(jìn)展,但目前仍然存在一些技術(shù)和方法挑戰(zhàn)需要克服。首先,影像數(shù)據(jù)的質(zhì)量和一致性對(duì)于準(zhǔn)確的分析和解釋至關(guān)重要。因此,標(biāo)準(zhǔn)化的影像采集和處理流程的建立是必不可少的。其次,影像組學(xué)還需要與臨床數(shù)據(jù)和分子數(shù)據(jù)進(jìn)行融合,以獲取更全面的信息。通過建立開放的影像數(shù)據(jù)庫和共享平臺(tái),可以促進(jìn)影像組學(xué)的研究和應(yīng)用。同時(shí),制定統(tǒng)一的影像數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)和規(guī)范,有助于不同研究機(jī)構(gòu)之間的數(shù)據(jù)比較和結(jié)果驗(yàn)證。
總之,影像組學(xué)在HCC中展現(xiàn)了巨大的潛力和應(yīng)用前景。盡管面臨技術(shù)和方法的挑戰(zhàn),但通過不斷地研究和發(fā)展,影像組學(xué)將為個(gè)體化醫(yī)療提供更精準(zhǔn)、有效的策略和工具。與其他研究領(lǐng)域的合作和融合將進(jìn)一步推動(dòng)影像組學(xué)的發(fā)展,為HCC患者的診療和管理帶來更大的獲益。