楊曉倩,楊 卉,李夢慈,解成蘭

0 引言

甲狀腺是人體最大的內(nèi)分泌腺,主要分泌甲狀腺激素,對人體的新陳代謝、內(nèi)環(huán)境激素水平的調(diào)整具有重要意義[1]。甲狀腺手術(shù)是甲狀腺腫瘤的主要治療方式之一,因其操作區(qū)域位于頸部,組織結(jié)構(gòu)復(fù)雜,周圍具有豐富的神經(jīng)組織和血管,加之特殊的體位要求,術(shù)中的組織損傷、神經(jīng)刺激以及術(shù)后炎癥、水腫、切口疼痛等都會嚴(yán)重影響患者術(shù)后呼吸及進(jìn)食活動,降低術(shù)后早期恢復(fù)質(zhì)量,影響患者術(shù)后快速康復(fù)[2]。因此,甲狀腺手術(shù)麻醉管理一直是臨床關(guān)注重點。利多卡因是一種酰胺類麻醉藥,在臨床上作為局部麻醉藥和抗心律失常藥被廣泛應(yīng)用。目前,多項研究表明,圍術(shù)期給予利多卡因不僅可以降低術(shù)后急、慢性疼痛,加速術(shù)后快速康復(fù),還可以通過不同的機(jī)制誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制腫瘤細(xì)胞的增殖[3],本文就利多卡因在甲狀腺手術(shù)中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 利多卡因的臨床效果

1.1 降低術(shù)后疼痛 甲狀腺手術(shù)術(shù)后疼痛比較明顯,術(shù)中的組織損傷、神經(jīng)刺激以及術(shù)后炎癥、水腫、切口疼痛等均是導(dǎo)致術(shù)后疼痛的主要因素,疼痛無法緩解不但會引起心理壓力、焦慮情緒,還會增加術(shù)后惡心嘔吐(Postoperative nausea and vomiting,PONV)及麻醉蘇醒期躁動的發(fā)生率,降低術(shù)后早期恢復(fù)質(zhì)量,影響患者術(shù)后快速康復(fù)[4]。因此,及時有效的鎮(zhèn)痛不僅能減輕患者痛苦,也能夠促進(jìn)患者恢復(fù)、減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生[5]。隨著加速康復(fù)外科(ERAS) 理念和實踐的不斷普及,圍術(shù)期多模式鎮(zhèn)痛方案也逐步得到推廣[6]。圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因作為多模式鎮(zhèn)痛的主要策略之一,可以提供良好的鎮(zhèn)痛效果,減少圍術(shù)期阿片類藥物用量,預(yù)防并減輕PONV等。

在一項對女性患者行甲狀腺切除術(shù)的研究中,Kim等[7]發(fā)現(xiàn),利多卡因組在術(shù)后2 d的身體舒適度、情緒狀態(tài)、疼痛維度評分和QoR-40總分上均顯著高于對照組,由此認(rèn)為插管后立即給予利多卡因2 mg/kg靜注15 min,隨后以2 mg/(kg·h)速度泵注,可以改善行甲狀腺切除術(shù)的女性患者術(shù)后疼痛,提高術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。目前,有研究表明,對全麻下行甲狀腺全部切除術(shù)的患者,靜脈輸注利多卡因[1.5 mg/kg負(fù)荷,2 mg/(kg·h)泵注]可顯著減少患者術(shù)后4 h內(nèi)的疼痛程度、阿片類藥物的用量和術(shù)后惡心的發(fā)生率,從而提高患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量[8]。另外,靜脈輸注利多卡因顯著降低了術(shù)后第1天和第3天的急性反應(yīng)蛋白水平。因此,Kim等[7]推測利多卡因的鎮(zhèn)痛作用可能與其抗炎特性有關(guān)。同樣,Shu等[9]研究顯示,在麻醉誘導(dǎo)前10 min以上給予利多卡因1.5 mg/kg,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注直至手術(shù)結(jié)束前30 min,可以提供滿意的術(shù)后鎮(zhèn)痛,減少全身麻醉藥物的使用量和PONV發(fā)生率,提高甲狀腺癌手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)質(zhì)量。既往多項研究表明,圍術(shù)期靜脈輸注利多卡因的鎮(zhèn)痛特性具有劑量依賴性[10-11]。有報道,術(shù)中持續(xù)輸注小劑量利多卡因[1.0 mg/kg負(fù)荷,2.0 mg/(kg·h)泵注],同樣可以減輕患者術(shù)后疼痛,還可以減少麻醉恢復(fù)期躁動,提高蘇醒質(zhì)量[12]。結(jié)果表明,圍術(shù)期靜脈輸注低濃度利多卡因并不是通過阻斷傳統(tǒng)的鈉通道來發(fā)揮作用,而主要是通過阻斷鉀離子通道、抑制受損的初級傳入神經(jīng)元的持續(xù)異位沖動和外周神經(jīng)肽的釋放等來減輕患者術(shù)后疼痛。然而,在一項行機(jī)器人甲狀腺切除術(shù)的研究中,麻醉誘導(dǎo)后10 min靜脈輸注2 mg/kg利多卡因,隨后以3 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注至拔管,并不能減少患者術(shù)后急性疼痛,也不能提高患者術(shù)后的恢復(fù)質(zhì)量,但是可以降低機(jī)器人甲狀腺切除術(shù)后的慢性疼痛,減輕感覺障礙[13]。

術(shù)后疼痛以咽喉痛(Postoperative sore throat,POST)最為常見,在甲狀腺手術(shù)中的發(fā)生率高達(dá)80%[14]。其主要原因可能是術(shù)中操作對氣管及周圍組織造成摩擦、牽拉和壓迫,導(dǎo)致局部黏膜損傷[15]。在腔鏡甲狀腺手術(shù)中,麻醉誘導(dǎo)時靜脈輸注利多卡因1.5 mg/kg,隨后以2 mg/(kg·h)的速度持續(xù)輸注直至拔除氣管導(dǎo)管,可以有效減少術(shù)后氣道嗆咳和咽喉痛的發(fā)生率,減少術(shù)后鎮(zhèn)痛藥物的使用及炎癥因子的釋放,并且不會增加PONV發(fā)生率[16-17]。另有學(xué)者得到了類似結(jié)論,并且認(rèn)為這種作用與利多卡因劑量有關(guān)。與麻醉誘導(dǎo)前1.0 mg/kg 負(fù)荷量、1.0 mg/(kg·h)利多卡因輸注速度相比,麻醉誘導(dǎo)前10 min,分別給予1.5 mg/kg、2.0 mg/kg的利多卡因負(fù)荷,隨后分別以1.5 mg/(kg·h)、2.0 mg/(kg·h)的速率維持至手術(shù)結(jié)束,可降低甲狀腺術(shù)后咽喉痛和嗆咳的發(fā)生率,減少圍術(shù)期阿片類藥物的使用量,從而提高患者術(shù)后舒適度,改善術(shù)后情緒,提高患者術(shù)后24 h的恢復(fù)質(zhì)量[18]。然而,在一項比較靜脈注射利多卡因和局部使用利多卡因凝膠對甲狀腺手術(shù)患者POST影響的研究中,局部使用復(fù)方利多卡因凝膠可以有效減輕術(shù)后24 h咽喉痛發(fā)生率,而靜脈注射1.5 mg/kg利多卡因效果不顯著[19]。這可能與利多卡因的給藥途徑、劑量有關(guān),也可能是因為利多卡因是單次注射,藥物濃度隨著隨訪時間的延長而降低。研究表明,利多卡因發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用時間的長短與其輸注劑量大小和輸注時間有關(guān)[20]。研究顯示,利多卡因可能是通過抑制氣道感覺C纖維的興奮、感覺神經(jīng)肽的釋放,以及減少拔管時對氣管黏膜的損傷來發(fā)揮預(yù)防POST的作用[21]。

1.2 減少全身麻醉拔管期嗆咳反應(yīng) 嗆咳反應(yīng)是全麻常見的術(shù)后氣道并發(fā)癥之一。氣管插管、拔管和阿片類藥物使用等都可以引起患者的嗆咳反應(yīng)[14]。但是在拔管期,由于麻醉變淺,嗆咳發(fā)生率明顯增加,達(dá)到15%～94%[22]。全麻蘇醒期的嗆咳反應(yīng)會引起高血壓、心動過速、術(shù)后出血等并發(fā)癥,而術(shù)后出血量過多會出現(xiàn)上呼吸道梗阻,導(dǎo)致嚴(yán)重缺氧,出現(xiàn)致命后果[23]。因此,在甲狀腺手術(shù)中,抑制嗆咳反應(yīng)顯得尤為重要。在一項甲狀腺手術(shù)后氣管拔管期間靜脈滴注利多卡因的研究中,Hu等[24]發(fā)現(xiàn),利多卡因[1.5 mg/kg負(fù)荷,1.5 mg/(kg·h)滴注]不僅可以減輕拔管期間血流動力學(xué)波動和嗆咳反應(yīng),還能減少術(shù)后出血量。何健芳和徐林等[25-26]得出類似結(jié)論,并且發(fā)現(xiàn)利多卡因聯(lián)合右美托咪定與單純靜脈輸注利多卡因或右美托咪定相比,在氣管拔管時具有更穩(wěn)定的血流動力學(xué)表現(xiàn),能更有效地減少拔管時的嗆咳反應(yīng)。此外,有學(xué)者比較了利多卡因不同給藥方式對甲狀腺手術(shù)患者術(shù)后恢復(fù)的影響,結(jié)果顯示,圍術(shù)期利多卡因靜脈輸注與氣管內(nèi)噴霧,均能夠明顯減少術(shù)后嗆咳和躁動的發(fā)生率,且氣道內(nèi)噴霧利多卡因在減少術(shù)后嗆咳方面更有優(yōu)勢[27-28]。

目前,有關(guān)利多卡因抑制咳嗽的機(jī)制尚不明確。多數(shù)研究表明,利多卡因通過抑制氣道感覺C纖維的興奮,減少神經(jīng)肽的釋放,選擇性抑制脊髓中的疼痛傳遞和外周神經(jīng)元的傳遞來抑制嗆咳反應(yīng)[29-30]。

1.3 改善神經(jīng)監(jiān)測功能 甲狀腺手術(shù)最嚴(yán)重的并發(fā)癥之一是喉返神經(jīng)(Recurrent laryngeal nerve,RLN)損傷,單側(cè)RLN損傷引起的聲音嘶啞及雙側(cè)RLN損傷引起的呼吸不暢甚至窒息等,都會給患者生活造成極大的影響。因此,RLN的保護(hù)問題一直是甲狀腺外科醫(yī)生關(guān)注的熱點[31]。術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測(Intraoperative neuromonitoring,IONM)技術(shù)因其具有快速識別RLN走行、預(yù)測變異、鑒別病變部位和保護(hù)RLN功能完整等優(yōu)點而被廣泛應(yīng)用。IONM的完整功能取決于幾乎完全的喉松弛和反射抑制,而達(dá)到這個標(biāo)準(zhǔn)所需的麻醉深度經(jīng)常會導(dǎo)致血流動力學(xué)紊亂[32]。Govindarajan等[33]在1例60歲女性行甲狀腺次全部切除術(shù)的研究中發(fā)現(xiàn),在手術(shù)開始的幾分鐘內(nèi),手術(shù)經(jīng)常因患者咳嗽而暫停,而增加麻醉深度來抵消反射會導(dǎo)致強(qiáng)烈的心動過緩和嚴(yán)重的低血壓,利多卡因1 mg/kg靜脈輸注15 min,隨后以1.5 mg/(kg·h)的速率持續(xù)輸注,患者的喉氣管反射逐漸消失,手術(shù)可以正常進(jìn)行。結(jié)果表明,靜脈輸注利多卡因可以在淺麻醉下提供良好的操作和監(jiān)測條件以及穩(wěn)定的血流動力學(xué)參數(shù)。隨后,Govindarajan等[34]再次進(jìn)行實驗證實了這一結(jié)論。該研究用刺激RLN時誘發(fā)陽性信號的最低刺激電流(StMC)水平和手術(shù)結(jié)束時總阻抗水平(DAIL)下降<50%來評估患者喉氣管反射抑制水平。結(jié)果顯示,利多卡因組[1 mg/kg負(fù)荷,1.5 mg/(kg·h)泵注]需要0.5 mA StMC和DAIL下降<50%的患者比例均明顯高于對照組,而術(shù)中發(fā)生低血壓需要2次以上搶救藥物的患者比例明顯降低。此外,有研究表明,對全麻下行甲狀腺大部分切除術(shù)的患者,在氣管插管后通過氣管導(dǎo)管向氣道內(nèi)注入2.5 ml 2%利多卡因溶液可改善牽拉腫物、刺激氣道造成的氣道高壓,延長耐管時間,減少肌松藥的用量,維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定,并且不會阻滯RLN,從而提高了神經(jīng)探測儀在甲狀腺手術(shù)中應(yīng)用的靈敏度[35]。

1.4 抗腫瘤作用

1.4.1 誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡 既往研究表明,利多卡因具有廣譜的抗腫瘤作用,并且其圍術(shù)期應(yīng)用在癌癥治療方面也顯示出益處[36]。研究證實,利多卡因可以通過絲裂原活化蛋白激酶(Mitogen-activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(Extracellular signal-regulated kinase,ERK)信號通路誘導(dǎo)甲狀腺腫瘤細(xì)胞凋亡。Chang等[37]用0～16 mmol/L利多卡因處理人甲狀腺癌細(xì)胞8505C和K1,結(jié)果顯示,利多卡因劑量依賴性地抑制ERK1/2活性,誘導(dǎo)p38 MAPK和c-jun氨基末端激酶的激活,從而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。

1.4.2 抑制腫瘤細(xì)胞增殖 利多卡因處理甲狀腺癌細(xì)胞可抑制其增殖能力,這可能與抑制ERK信號通路有關(guān)[38]。在體外實驗中,用10 μM、100 μM利多卡因處理甲狀腺癌細(xì)胞(TPC-1細(xì)胞)48 h后,S期細(xì)胞比值降低,G0/G1期細(xì)胞比值增加,ERK蛋白表達(dá)量下調(diào),且100 μM利多卡因抑制作用更強(qiáng),p-ERK蛋白表達(dá)下調(diào)更加顯著。同時,該實驗還證明了利多卡因可抑制TPC-1細(xì)胞在裸鼠體內(nèi)生長[38]。

1.4.3 抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞焦亡 細(xì)胞焦亡又稱細(xì)胞炎性壞死,是近年來發(fā)現(xiàn)并證實的一種新的程序性細(xì)胞死亡方式,其特征為依賴于炎性半胱天冬酶(主要是Caspase-1,4,5,11),并伴有大量促炎癥因子的釋放[39]。大量研究表明,細(xì)胞焦亡與癌癥等多種疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[40]。Yang等[41]在腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的模型中,發(fā)現(xiàn)2、6、12 mM的利多卡因可以抑制腺病毒復(fù)制以及腺病毒感染大鼠的血清甘油三酯、甲狀腺過氧化物酶(Thyroid peroxidase,TPO)、三碘甲狀腺原氨酸(Triiodothyronine,T3)、甲狀腺素(Thyroxine,T4)濃度,從而抑制甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的分泌功能。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn),利多卡因通過抑制炎癥因子和焦亡相關(guān)因子IL-1α、IL-6、THF-α、ELAVL1、NLRP3炎癥體、Caspase-1、IL-1β等蛋白的表達(dá),抑制腺病毒感染的甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞焦亡。

2 安全性

目前,靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術(shù)的最佳劑量和給藥模式尚未確定。根據(jù)以往研究,在麻醉誘導(dǎo)前、誘導(dǎo)時、誘導(dǎo)后10 min,氣管插管前15 min,根據(jù)理想體重給予利多卡因負(fù)荷劑量1～3 mg/kg,術(shù)中維持劑量在1～3 mg/(kg·h)。停藥時間一般在手術(shù)結(jié)束前30 min、手術(shù)結(jié)束時。在其他研究中,利多卡因輸注時間持續(xù)至術(shù)后4～48 h。對于長時間的手術(shù),建議利多卡因持續(xù)輸注速度每6小時減少50%[42]?；谒幬锏陌踩院陀行?一般推薦術(shù)后持續(xù)輸注24～48 h。但有相關(guān)研究表明,利多卡因術(shù)后持續(xù)輸注并不會帶來有益作用[43]。因此,在甲狀腺手術(shù)中,利多卡因持續(xù)輸注時間及最佳劑量尚不明確。這些問題都需要大量研究去證實。

3 總結(jié)與展望

在甲狀腺手術(shù)中,圍術(shù)期利多卡因給藥方式不同,產(chǎn)生的效果也不同。利多卡因氣管內(nèi)噴霧、局部涂抹凝膠在減少患者術(shù)后嗆咳及咽喉痛方面效果顯著,而靜脈輸注利多卡因不僅能減輕患者術(shù)后疼痛、提高患者恢復(fù)質(zhì)量、改善患者術(shù)中神經(jīng)監(jiān)測功能,還可以誘導(dǎo)甲狀腺腫瘤細(xì)胞凋亡、抑制細(xì)胞增殖和焦亡。雖然靜脈輸注利多卡因在甲狀腺手術(shù)中顯示出有益作用,但是其最佳給藥時間和給藥模式尚不明確。目前,圍術(shù)期給予利多卡因在甲狀腺手術(shù)中的臨床試驗較少,且存在一定的局限性,如樣本量少、試驗設(shè)計存在不足等,仍需要科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)、大樣本的前瞻性臨床實驗來支持利多卡因圍術(shù)期治療的有效性、安全性和抗癌效果。