葉 天,杜金磊,葉 群,胡中華 綜述,鄒曉月 審校

(1.湖州師范學(xué)院,浙江 湖州 313200;2.自貢市第四人民醫(yī)院,四川 自貢 643000;3.湖州市第一人民醫(yī)院,浙江 湖州 313200)

再喂養(yǎng)綜合征(RFS)是機(jī)體在長(zhǎng)期饑餓或營(yíng)養(yǎng)不足狀態(tài)下經(jīng)口服、腸內(nèi)或腸外途徑再次喂養(yǎng)后出現(xiàn)的一系列癥狀,主要表現(xiàn)為電解質(zhì)代謝紊亂、體液紊亂、多系統(tǒng)功能障礙等癥狀,通常發(fā)生在保持饑餓狀態(tài)大于5 d或營(yíng)養(yǎng)不良患者開(kāi)始再喂養(yǎng)后的72 h內(nèi)[1-2]。由于其病情進(jìn)展迅速,在危重癥患者中死亡率高達(dá)83%[3]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展,近年來(lái)國(guó)內(nèi)對(duì)RFS關(guān)注度逐漸提高,也有越來(lái)越多的學(xué)者對(duì)RFS展開(kāi)調(diào)查研究。但是,目前研究主要聚焦于RFS早期預(yù)防措施,對(duì)已發(fā)病患者的管理及預(yù)后影響研究相對(duì)較少,管理措施仍然存在爭(zhēng)議,RFS預(yù)后研究的方法和結(jié)論同樣存在差異。因此,本文從ICU患者RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生現(xiàn)狀、管理現(xiàn)況、疾病預(yù)后進(jìn)行系統(tǒng)綜述,旨在為醫(yī)護(hù)人員就RFS的干預(yù)管理提供經(jīng)驗(yàn)借鑒,為后續(xù)相關(guān)研究提供參考。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)及發(fā)生現(xiàn)狀

隨著國(guó)內(nèi)外學(xué)者的不斷深入研究,RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)由早期再喂養(yǎng)患者出現(xiàn)單純低磷血癥[2]逐步演變?yōu)樵傥桂B(yǎng)72 h內(nèi)新發(fā)生的低磷血癥[4-5],并進(jìn)一步演化為在其基礎(chǔ)上出現(xiàn)相關(guān)臨床表現(xiàn)(低鉀、低鎂、心力衰竭、肺水腫等)[6]。但截至目前,臨床針對(duì)RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大差異,如美國(guó)腸外和腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)學(xué)會(huì)(ASPEN)將RFS定義為電解質(zhì)(磷酸鹽、鉀、鎂)中的一項(xiàng)及以上下降超過(guò)10%,或臨床癥狀中有硫胺素缺乏的相關(guān)表現(xiàn)[7],該定義同時(shí)考慮到電解質(zhì)、微量元素的變化及相關(guān)臨床表現(xiàn),較其他定義更加全面。然而,目前國(guó)內(nèi)外研究對(duì)RFS采用的診斷標(biāo)準(zhǔn)仍存在較大差異,同時(shí)有大量研究發(fā)現(xiàn)根據(jù)不同人群特征進(jìn)行分組后其發(fā)生現(xiàn)狀也有較大差距。VIRANI等[8]發(fā)現(xiàn)RFS在ICU患者中最常見(jiàn),發(fā)生率為30.02%。XIONG等[4]的研究結(jié)果顯示,RFS在神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙患者中發(fā)生率為17.1%。此外,由于老年人基礎(chǔ)疾病多、生理功能減退,是發(fā)生RFS的高危人群。國(guó)外學(xué)者通過(guò)臨床調(diào)查發(fā)現(xiàn),營(yíng)養(yǎng)不良的老年患者RFS發(fā)病率高達(dá)75%[9]。由此可見(jiàn),診斷標(biāo)準(zhǔn)和納入人群的特征會(huì)對(duì)發(fā)病率調(diào)查結(jié)果產(chǎn)生影響。CIOFFI等[10]也在一項(xiàng)meta分析中證明了發(fā)病率高度依賴(lài)于RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)及納入人群。然而目前,國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究及指南對(duì)RFS尚缺乏統(tǒng)一評(píng)估診斷標(biāo)準(zhǔn)。因此,在今后的研究中,如何對(duì)不同人群、不同疾病類(lèi)型的患者制定RFS統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)仍有待進(jìn)一步研究。

2 管理現(xiàn)況

2.1早期篩查

2.1.1篩查工具 根據(jù)現(xiàn)有臨床研究報(bào)道,RFS臨床表現(xiàn)通常類(lèi)似于多器官功能障礙,早期癥狀極易被掩蓋,直接增加了醫(yī)護(hù)人員精準(zhǔn)評(píng)估、有效識(shí)別的難度[1]。由于診斷標(biāo)準(zhǔn)仍未統(tǒng)一,篩查工具也尚未達(dá)成共識(shí)。2006年英國(guó)國(guó)家健康與臨床卓越研究所指南(NICE)首次將RFS根據(jù)體重指數(shù)、非主動(dòng)體重下降、電解質(zhì)水平等劃分為低風(fēng)險(xiǎn)及高風(fēng)險(xiǎn),但相關(guān)指標(biāo)缺乏具體量化數(shù)值,且分級(jí)僅有2個(gè)級(jí)別。2018年FRIEDLI等[11]在此基礎(chǔ)上進(jìn)行補(bǔ)充修正后形成的mNICE在原有等級(jí)上加入了極高風(fēng)險(xiǎn),并首次明確了指標(biāo)中血磷、鉀、鎂水平的具體數(shù)值,為醫(yī)護(hù)人員對(duì)RFS的精準(zhǔn)識(shí)別提供更明確的參考。2020年ASPEN發(fā)布的專(zhuān)家共識(shí)[7]將各項(xiàng)指標(biāo)轉(zhuǎn)化為根據(jù)患者個(gè)人情況可動(dòng)態(tài)觀察的標(biāo)準(zhǔn),方便醫(yī)護(hù)人員根據(jù)患者具體病情判斷RFS的風(fēng)險(xiǎn)因素。然而,以上評(píng)估工具雖得到了不斷完善,但并未有研究根據(jù)人群特征分組進(jìn)行其預(yù)測(cè)價(jià)值的檢驗(yàn)。近期國(guó)內(nèi)學(xué)者在危重癥神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙患者中對(duì)以上工具進(jìn)行了本土化效能檢驗(yàn),發(fā)現(xiàn)其受試者工作特征曲線(xiàn)(ROC曲線(xiàn))下面積均較低(<0.6),且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),其原因可能在于RFS患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)尚未統(tǒng)一,且危重癥患者通常自身情況復(fù)雜,混雜因素較多[12]。因此,未來(lái)還需進(jìn)一步明確適用于我國(guó)危重癥人群的RFS評(píng)估標(biāo)準(zhǔn),根據(jù)不同的人群特征構(gòu)建RFS風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)模型。

2.1.2危險(xiǎn)因素 危重癥患者由于各種原因易出現(xiàn)不同程度的營(yíng)養(yǎng)不良,增加RFS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。從機(jī)體生理學(xué)角度來(lái)看,自身營(yíng)養(yǎng)狀況較差患者若年齡大于65歲[13]、體重指數(shù)(BMI)<18.5 kg/m2[14]、再喂養(yǎng)前清蛋白濃度小于30 g/L、前清蛋白濃度小于150 g/L[15],再喂養(yǎng)時(shí)機(jī)體則需要更多營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充消耗,RFS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)更高。同時(shí),神經(jīng)性厭食、膿毒癥、惡性腫瘤、重癥胰腺炎、糖尿病及長(zhǎng)期機(jī)械通氣患者,均為發(fā)生RFS的高危人群[16-18],尤其在ICU患者中RFS發(fā)病率可達(dá)30.2%[6]。此外,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)治療過(guò)程中,營(yíng)養(yǎng)液溫度過(guò)高(36～38 ℃)、喂養(yǎng)速度過(guò)快(≥20 mL/L)、蛋白質(zhì)含量過(guò)高(整蛋白型營(yíng)養(yǎng)液喂養(yǎng))、熱量過(guò)高(>25%標(biāo)準(zhǔn)熱量)、通過(guò)鼻腸管喂養(yǎng)等治療方式均會(huì)使危重癥患者的RFS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。近期國(guó)內(nèi)有學(xué)者基于循證證據(jù)在患者入院時(shí)早期識(shí)別RFS危險(xiǎn)人群并進(jìn)行完善管理,最終成功降低了RFS發(fā)生率[19]。由此可見(jiàn),早期識(shí)別危險(xiǎn)因素及高危人群在預(yù)防RFS中具有重要意義,應(yīng)強(qiáng)化醫(yī)護(hù)人員對(duì)RFS相關(guān)知識(shí)的學(xué)習(xí)培訓(xùn),完善對(duì)高?；颊叩脑缙谠u(píng)估,從而降低RFS發(fā)生率,為后期干預(yù)治療奠定基礎(chǔ)。

2.2動(dòng)態(tài)治療

2.2.1非限制性營(yíng)養(yǎng)支持 RFS患者大多病情變化迅速且伴并發(fā)癥,因此干預(yù)方案需要根據(jù)病情變化及時(shí)調(diào)整。既往大量研究表明,限制初始熱量攝入可以降低RFS發(fā)生率,促進(jìn)患者康復(fù)[5,20]。ASPEN建議在1～2 d內(nèi)先補(bǔ)充目標(biāo)能量的33%,循序漸進(jìn)達(dá)到100%[7]。然而,危重癥患者大多由于自身疾病和治療原因伴營(yíng)養(yǎng)攝入不足,需要充足的熱量支持,因此營(yíng)養(yǎng)治療方案應(yīng)根據(jù)患者自身情況進(jìn)行動(dòng)態(tài)調(diào)整[21]。近期有大量研究發(fā)現(xiàn),如果能對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)患者持續(xù)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè),及時(shí)補(bǔ)充相關(guān)電解質(zhì),使用更高初始熱量的再喂養(yǎng)方案并不會(huì)提高RFS發(fā)生率,同時(shí)可以縮短營(yíng)養(yǎng)不良患者的住院時(shí)間[22-24]。DRAFFIN等[25]在神經(jīng)性厭食癥患兒和青少年中進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)采用高熱量標(biāo)準(zhǔn)碳水化合物(提供總能量的50%～60%)喂養(yǎng)并不會(huì)增加RFS發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。因此,建議對(duì)存在RFS風(fēng)險(xiǎn)的危重癥患者進(jìn)行密切動(dòng)態(tài)評(píng)估,監(jiān)測(cè)相關(guān)電解質(zhì)指標(biāo)及臨床表現(xiàn),實(shí)現(xiàn)精準(zhǔn)化治療,實(shí)行個(gè)體化營(yíng)養(yǎng)管理方案[21]。對(duì)于在動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)下進(jìn)行非限制性營(yíng)養(yǎng)支持的具體實(shí)施方案,還有待進(jìn)一步開(kāi)展隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行探究。

2.2.2營(yíng)養(yǎng)支持途徑 為維持胃腸道正常的生理功能,歐洲重癥醫(yī)學(xué)會(huì)(ESICM)提出相關(guān)指南[26],推薦危重癥患者應(yīng)首選早期腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)支持。然而,由于危重癥患者大多存在消化功能障礙,易引起腹瀉、嘔吐、誤吸等多種并發(fā)癥,進(jìn)一步加重營(yíng)養(yǎng)不良。此外,腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng)引起的腸促胰島素效應(yīng)也會(huì)導(dǎo)致RFS的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加[15]。針對(duì)此類(lèi)問(wèn)題,ALSHARIF等[27]研究結(jié)果指出,補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)在提高危重癥患者營(yíng)養(yǎng)攝入的同時(shí)可有效降低感染率和死亡率。近期國(guó)外有學(xué)者在此基礎(chǔ)上進(jìn)行進(jìn)一步研究,發(fā)現(xiàn)相對(duì)腸內(nèi)營(yíng)養(yǎng),對(duì)RFS高風(fēng)險(xiǎn)患者進(jìn)行補(bǔ)充性腸外營(yíng)養(yǎng)的短期療效效果不明顯,但是能顯著提高60 d生存率,改善預(yù)后[28]。目前,國(guó)內(nèi)對(duì)RFS患者營(yíng)養(yǎng)支持途徑的關(guān)注度較低,針對(duì)患者病情嚴(yán)重程度進(jìn)行補(bǔ)充腸外營(yíng)養(yǎng)的具體措施也缺乏循證依據(jù)。因此建議學(xué)者進(jìn)一步開(kāi)展病情分級(jí)明確、干預(yù)措施具體的前瞻性研究,明確危重癥RFS患者最佳營(yíng)養(yǎng)支持途徑及具體措施。

2.3液體管理 危重患者再喂養(yǎng)開(kāi)始前的72 h內(nèi)應(yīng)動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)血清電解質(zhì)和硫胺素,如果指標(biāo)低于正常水平則及時(shí)補(bǔ)充相關(guān)電解質(zhì),動(dòng)態(tài)調(diào)整劑量。對(duì)于胃腸道功能完好且電解質(zhì)失衡較輕的患者,也可以口服補(bǔ)充電解質(zhì)[29]。同時(shí),重癥患者進(jìn)行再喂養(yǎng)期間,易出現(xiàn)外周水腫、心力衰竭等癥狀,需嚴(yán)格控制補(bǔ)液量[17]。FRIEDLI等[30]根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)對(duì)RFS患者的液體管理擬定共識(shí):對(duì)存在RFS風(fēng)險(xiǎn)的患者,應(yīng)密切監(jiān)測(cè)體重保持液體出入平衡。低風(fēng)險(xiǎn)患者再喂養(yǎng)開(kāi)始后液體攝入量為30～35 mL/(kg·d);高風(fēng)險(xiǎn)患者再喂養(yǎng)開(kāi)始后1～3 d液體攝入量為25～30 mL/(kg·d),從第4天開(kāi)始改為30～35 mL/(kg·d);極高風(fēng)險(xiǎn)患者再喂養(yǎng)開(kāi)始后1～3 d液體攝入量為20～25 mL/(kg·d),4～6 d為25～30 mL/(kg·d),從第7天開(kāi)始改為30～35 mL/(kg·d)。胡燕等[31]根據(jù)該共識(shí)進(jìn)行RFS患者液體管理,臨床應(yīng)用效果良好。但是,由于缺乏臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn),該種管理方案的有效性并未得到準(zhǔn)確證實(shí),因此還需進(jìn)一步明確再喂養(yǎng)過(guò)程中液體補(bǔ)充的最佳方案。

3 疾病預(yù)后

3.1多器官功能障礙 RFS發(fā)生時(shí),微量元素和胰島素分泌的驟變可能導(dǎo)致低鉀血癥、低磷血癥、低鎂血癥及水鈉潴留。這一系列反應(yīng)易引發(fā)充血性心力衰竭和肺水腫,甚至猝死[1]。同時(shí),RFS引起的硫胺素缺乏會(huì)損傷腎小管細(xì)胞,引起急性腎小管壞死和急性腎損傷[32]。此外,電解質(zhì)和硫胺素的異常還會(huì)造成免疫系統(tǒng)損傷(免疫抑制、感染),神經(jīng)系統(tǒng)損傷(韋尼克腦病、共濟(jì)失調(diào)、譫妄),消化系統(tǒng)損傷(肝功能異常或衰竭),血液系統(tǒng)損傷(貧血、白細(xì)胞及血小板功能障礙),最終可致多器官功能衰竭,使機(jī)械通氣時(shí)間延長(zhǎng),感染風(fēng)險(xiǎn)增加,醫(yī)療負(fù)擔(dān)進(jìn)一步加重[1,33]。相關(guān)研究在對(duì)RFS患者進(jìn)行隨訪(fǎng)期間發(fā)現(xiàn),雖然其在臨床癥狀方面與普通患者沒(méi)有顯著差異,但在隨訪(fǎng)時(shí)確診為RFS的患者中心動(dòng)過(guò)速更常見(jiàn)[34]。RFS是否會(huì)引起其他不良臨床結(jié)局,還有待進(jìn)一步開(kāi)展大樣本量調(diào)查進(jìn)行探究。

3.2延長(zhǎng)住院時(shí)間及機(jī)械通氣時(shí)間 近年來(lái),針對(duì)RFS患者預(yù)后影響的研究逐漸增加,但觀察指標(biāo)較為單一,多以死亡率、ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間為主。WANG等[35]對(duì)ICU患者進(jìn)行了回顧性隊(duì)列研究,發(fā)現(xiàn)RFS與危重癥患者28 d死亡率獨(dú)立相關(guān),且RFS患者的ICU住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間均高于血磷正常患者。同時(shí),國(guó)外也有研究顯示RFS會(huì)延長(zhǎng)患者ICU住院時(shí)間和機(jī)械通氣時(shí)間[16]。YOSHIDA等[14]則將ICU住院時(shí)間超過(guò)24 h的患者分為4個(gè)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)(無(wú)風(fēng)險(xiǎn)、低風(fēng)險(xiǎn)、高風(fēng)險(xiǎn)和非常高風(fēng)險(xiǎn)),發(fā)現(xiàn)RFS風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)越高患者1個(gè)月死亡率更高。熊瑞琪[36]則在神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室患者中進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)RFS與6個(gè)月死亡率獨(dú)立相關(guān)。此外,該學(xué)者還考慮到長(zhǎng)期預(yù)后影響,將腦卒中mRS評(píng)分大于3分作為預(yù)測(cè)6個(gè)月預(yù)后不良因素納入分析,但并未發(fā)現(xiàn)其與RFS存在獨(dú)立相關(guān)性[36]。由此可見(jiàn),目前雖然有大量研究關(guān)注RFS對(duì)預(yù)后的影響,但研究設(shè)計(jì)和樣本人群差異較大,研究結(jié)果也存在矛盾,且少有研究關(guān)注RFS病情嚴(yán)重程度對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后的影響。根據(jù)近期國(guó)內(nèi)外學(xué)者對(duì)大量預(yù)后研究的系統(tǒng)評(píng)價(jià)發(fā)現(xiàn),RFS對(duì)短期死亡風(fēng)險(xiǎn)和機(jī)械通氣時(shí)間的影響尚不明確,其原因可能在于RFS患者病情大多危急,醫(yī)務(wù)人員未能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病情采取有效措施,導(dǎo)致病情迅速惡化[37-38]。雖然近年來(lái)對(duì)RFS的預(yù)后情況關(guān)注度逐漸提高,但由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的危重癥患者自身情況差異,增加了研究中的異質(zhì)性[37],導(dǎo)致研究結(jié)果產(chǎn)生較大差異。此外,對(duì)RFS的預(yù)后研究大多聚焦在死亡風(fēng)險(xiǎn)、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間這類(lèi)短期預(yù)后指標(biāo),較少有研究關(guān)注RFS對(duì)患者生活質(zhì)量、康復(fù)情況的長(zhǎng)期預(yù)后影響。未來(lái)仍需更多研究根據(jù)納入人群特征、RFS診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行明確亞組分析,提供更加可靠的臨床證據(jù),指導(dǎo)RFS患者的康復(fù)治療。

4 小結(jié)與展望

RFS是嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良患者開(kāi)始再喂養(yǎng)后,以低磷血癥為特征的體液及電解質(zhì)代謝紊亂,是一種潛在危及生命的臨床癥候群。RFS多發(fā)生在危重患者中,臨床癥狀易被掩蓋,導(dǎo)致不良預(yù)后影響,不利于后期康復(fù)[38]。近年來(lái),國(guó)內(nèi)外對(duì)RFS關(guān)注度逐漸上升,但相關(guān)研究方向存在局限,主要集中于RFS的危險(xiǎn)因素、早期預(yù)防等方面。同時(shí),由于RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn)差異和危重癥患者自身的復(fù)雜病情,現(xiàn)有研究對(duì)管理方案的建議存在較大差異,相關(guān)研究多以觀察性研究為主,證據(jù)水平較低[17],因此尚無(wú)系統(tǒng)完善的特異性診療方案。未來(lái)還需統(tǒng)一RFS的診斷標(biāo)準(zhǔn),明確以危重癥患者具體病情為依據(jù)的治療措施。同時(shí),需進(jìn)一步開(kāi)展針對(duì)RFS營(yíng)養(yǎng)支持的相關(guān)研究,明確熱量攝入與營(yíng)養(yǎng)支持途徑對(duì)RFS發(fā)病及預(yù)后的影響,從而統(tǒng)一治療管理方案,為醫(yī)護(hù)人員的臨床管理提供更加可靠的參考。在RFS的預(yù)后方面,目前研究主要局限于死亡率、住院時(shí)間、機(jī)械通氣時(shí)間等短期指標(biāo),較少有研究關(guān)注其對(duì)后續(xù)康復(fù)及長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響,同時(shí)研究設(shè)計(jì)及納入人群也存在較大差異。后續(xù)研究設(shè)計(jì)可以根據(jù)納入人群、臨床癥狀、診斷標(biāo)準(zhǔn)等進(jìn)行亞組分析,同時(shí)針對(duì)長(zhǎng)期預(yù)后影響展開(kāi)多中心、多層次的高質(zhì)量研究,以期改善RFS患者的預(yù)后。