王曉寅，陳如笛

(1.河北北方學(xué)院附屬第二醫(yī)院，河北 張家口 075100；2.河北北方學(xué)院藥學(xué)院2020級藥學(xué)本科三班，河北 張家口 075000)

白癜風(fēng)是常見后天局限或泛發(fā)性皮膚色素脫失性皮膚病，皮損部位表皮及毛發(fā)常呈乳白色，邊界清晰，皮損部位常位于人體暴露部位，對患者外觀影響較大，增加患者抑郁風(fēng)險，患者有短時間內(nèi)使皮損部位復(fù)色的要求[1]?？蓱?yīng)用表皮移植法、鉆孔皮膚移植法、單株毛囊移植法、薄層削片法、自體黑素細(xì)胞培養(yǎng)移植法、自體非培養(yǎng)的表皮細(xì)胞黑色素細(xì)胞懸混液移植法、自體表皮片移植法、同種異體黑色素細(xì)胞移植法、紋色法等治療普通藥物及物理治療無法達(dá)到復(fù)色效果和穩(wěn)定期有加速皮損部位復(fù)色需求的患者，但無法調(diào)節(jié)體內(nèi)免疫系統(tǒng)異常[2]。中醫(yī)認(rèn)為五情五志即人之根本，怒傷肝思傷脾，憂傷肺恐傷腎，驚傷心神，白癜風(fēng)的致病機(jī)制為外邪侵襲，肝郁氣滯，肝腎虧虛，脾胃虛弱[3]，常以調(diào)理身心和五臟六腑改善機(jī)體的免疫功能[1]，但是治療過程較長，治療效果存在個體差異。

1 白癜風(fēng)發(fā)病機(jī)制

白癜風(fēng)發(fā)致病機(jī)制涉及多方面，主要致病機(jī)制為白癜風(fēng)基因攜帶者自身免疫系統(tǒng)存在缺陷，當(dāng)受到外界持續(xù)刺激后存在缺陷的免疫系統(tǒng)紊亂[4]，與免疫系統(tǒng)異常增殖的CD8+T細(xì)胞直接相關(guān)。全基因組分析(GWAS)鑒定多數(shù)白癜風(fēng)易感位點屬于編碼免疫調(diào)節(jié)蛋白的基因片段，進(jìn)展期外周血及皮損處均可檢測到異常增殖的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞[5]。CD8+T細(xì)胞在外周血中含量隨白癜風(fēng)患者發(fā)病及治愈可產(chǎn)生明顯變化。Van den Boorn等研究證實免疫系統(tǒng)異常后在信號因子的幫助下，細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞靶向損傷黑素細(xì)胞，使黑素細(xì)胞失去正常制造黑色素的能力，從而使白癜風(fēng)患者出現(xiàn)表皮及皮上毛發(fā)呈現(xiàn)乳白色的皮損現(xiàn)象[6]。自身免疫系統(tǒng)紊亂后白癜風(fēng)患者會同時產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞(細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞)及記憶T細(xì)胞[組織定居性T細(xì)胞(tissue-resident memory T cells，TRM)]，分別進(jìn)行一次免疫和二次免疫損傷黑素細(xì)胞，導(dǎo)致白癜風(fēng)愈后極易通過TRM二次免疫多次復(fù)發(fā)[7](圖1)。

圖1 白癜風(fēng)免疫損傷機(jī)制

有學(xué)者通過中國漢族人特異性大樣本MHC區(qū)域參考數(shù)據(jù)對白癜風(fēng)MHC區(qū)域進(jìn)行精準(zhǔn)定位，發(fā)現(xiàn)4個獨立常染色體白癜風(fēng)易感位點，表明白癜風(fēng)具有遺傳性[8]。目前普遍認(rèn)為由于白癜風(fēng)基因攜帶者免疫細(xì)胞、黑素細(xì)胞編碼基因片段異常，導(dǎo)致免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)功能較弱易產(chǎn)生免疫系統(tǒng)異常，黑素細(xì)胞較其他正常細(xì)胞脆弱[9]。機(jī)體在受到外界環(huán)境刺激后激素水平發(fā)生大幅度變化，自身免疫系統(tǒng)需做出較大調(diào)整來維持機(jī)體原有平衡狀態(tài)。研究表明黑素細(xì)胞的破壞是由于干擾素-γ(IFN-γ)分泌增加后激活角質(zhì)形成細(xì)胞(KC)使其分泌趨化因子，導(dǎo)致細(xì)胞中本不應(yīng)大量存在的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞由于趨化因子大量聚集，靶向損傷黑素細(xì)胞，導(dǎo)致黑素細(xì)胞失去制造黑色素的能力[10]。

2 抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞治療白癜風(fēng)

2.1 阻斷CD8+T細(xì)胞損傷黑素細(xì)胞信號通路

研究表明[11]多數(shù)白癜風(fēng)患者皮損部位存在大量活性細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞浸潤，干擾素-γ激活角質(zhì)形成細(xì)胞釋放趨化因子CXC配體9(CXCL9)、CXC配體10(CXCL10)，使有同源受體的細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞大量生成聚集從而靶向應(yīng)激損傷黑素細(xì)胞?？梢酝ㄟ^抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)及誘導(dǎo)凋亡阻斷其對黑素細(xì)胞的損傷通路達(dá)到降低黑素細(xì)胞損傷的作用。

2.1.1 抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)

目前，臨床治療白癜風(fēng)首選藥物為靶向藥物鈣調(diào)磷酸酶抑制劑(他克莫司、苯酸氟替卡松)，可靶向抑制細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增殖信號傳導(dǎo)，阻抑細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞增殖通路，降低細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞免疫活性，減少干擾素-γ生成，改善患者自身免疫系統(tǒng)功能紊亂[12]。同時，降低細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞數(shù)量也可減少其對自身免疫系統(tǒng)的損傷，有利于機(jī)體免疫力恢復(fù)。

2.1.2 誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞凋亡

白癜風(fēng)患者由于自身免疫系統(tǒng)異常導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞過度增殖，破壞黑素細(xì)胞。誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞凋亡可使其與黑素細(xì)胞處于平衡狀態(tài)，維持機(jī)體表層皮膚健康[13]。臨床常用窄中波紫外線或更加經(jīng)濟(jì)方便的家用紫外光療儀(NB—UVB)誘導(dǎo)細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞凋亡，同時促使其恢復(fù)為正常免疫T細(xì)胞。但該治療方法治療周期較長，治療效果存在個體差異性。

2.1.3 抑制反應(yīng)通路

308 nm準(zhǔn)分子激光治療儀可通過準(zhǔn)分子激光減少細(xì)胞毒性CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的浸潤，減少黑素細(xì)胞與CD4+T細(xì)胞和CD8+T細(xì)胞的接觸，降低細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞對黑素細(xì)胞的靶向損傷[14]。但由于其光斑較小，價格較昂貴，僅適用于皮損面積較小的局限性白癜風(fēng)，大面積使用成本較高。有研究表明細(xì)胞毒性CD8+T淋巴細(xì)胞-黑素細(xì)胞反應(yīng)通路抑制劑Janus激酶抑制劑(JAK)可阻斷干擾素-γ促進(jìn)角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞同源受體趨化因子通路，防止細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞因受到趨化因子作用而在皮損部位產(chǎn)生異常增殖聚集[15]，但需聯(lián)合使用細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞抑制劑以達(dá)到皮損復(fù)色和調(diào)節(jié)自身免疫系統(tǒng)的作用。

2.2 阻斷TRM二次免疫通路傳導(dǎo)治療白癜風(fēng)

由于細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞屬于免疫性T細(xì)胞，在產(chǎn)生效應(yīng)T細(xì)胞(細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞)的同時，也會產(chǎn)生記憶T細(xì)胞(memory T Cells)，可導(dǎo)致白癜風(fēng)治愈后易反復(fù)，約40%的患者在白癜風(fēng)治愈1年之內(nèi)復(fù)發(fā)，且多為原皮損部位復(fù)發(fā)，需接受局部皮損免疫抑制使皮損部位重新復(fù)色[16]。皮損部位記憶T細(xì)胞(TRM)有組織定居性，當(dāng)細(xì)胞遇到相同抗原時，記憶T細(xì)胞會再次迅速激活重新成為效應(yīng)T細(xì)胞發(fā)揮細(xì)胞毒性作用，這可能是白癜風(fēng)患者同一皮損部位多次復(fù)發(fā)的原因。有學(xué)者通過臨床研究證實TRM細(xì)胞表達(dá)CD69和CD103并產(chǎn)生激活因子白介素15(IL-15)，IL-15與其受體的重要組成成分CD122結(jié)合激活皮損部位的TRM產(chǎn)生二次免疫，重新成為細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞，損傷黑素細(xì)胞[17]。Richmond等[18]通過對患白癜風(fēng)治愈后在原皮損部位復(fù)發(fā)的小鼠注射CD122抗體，證實在原皮損部位注射CD122抗體可阻止白癜風(fēng)復(fù)發(fā)，阻斷IL-15通路可能成為抑制白癜風(fēng)復(fù)發(fā)的一種新型治療方法。

3 小 結(jié)

白癜風(fēng)致病機(jī)制尚未完全闡明，針對不同機(jī)制臨床有多種治療方案，基于氧化應(yīng)激理論可通過清除或代謝細(xì)胞內(nèi)過量活性氧減少對黑素細(xì)胞損傷或增加黑素細(xì)胞抗氧化能力治療白癜風(fēng)[19]。當(dāng)白癜風(fēng)基因攜帶者長期暴露于應(yīng)激源環(huán)境中，會造成表皮細(xì)胞內(nèi)活性氧大量積聚，損傷黑素細(xì)胞。白癜風(fēng)基因攜帶者由于黑素細(xì)胞自身存在缺陷，過量的活性氧會使黑素細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膨脹、線粒體和黑素小體結(jié)構(gòu)異常，相較于正常細(xì)胞更為脆弱[20]。而機(jī)體也由于攜帶白癜風(fēng)基因不能及時制造出足量的過氧化氫酶清除過量的自由基，導(dǎo)致過量的自由基損傷黑素細(xì)胞使黑素細(xì)胞失去正常生理功能?？赏ㄟ^增加過氧化氫酶數(shù)量和加強(qiáng)黑素細(xì)胞抗氧化能力兩方面改善黑素細(xì)胞應(yīng)激氧化損傷[21-22]。但由于過氧化氫酶在體內(nèi)的作用靶點較為廣泛，考慮其副作用較大，目前不作為治療白癜風(fēng)的研究方向，臨床普遍通過服用維生素D類藥物增加體內(nèi)維生素D2含量改善黑素細(xì)胞的抗氧化能力，但其無法阻斷由于基因異常導(dǎo)致細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞損傷黑素細(xì)胞通路，也無法改善免疫系統(tǒng)。阻斷細(xì)胞毒性CD8+T細(xì)胞損傷黑素細(xì)胞通路及TRM二次免疫通路可成為徹底治愈白癜風(fēng)的突破點和深入研究的方向，提高白癜風(fēng)患者的生存質(zhì)量和身心健康。