鄭 心 呂騰波

2023年年底朱光宇研究小組合影

科研是有溫度的事業(yè)，科研者是有夢想的職業(yè)，在走入科研領(lǐng)域之前，香港城市大學(xué)化學(xué)系教授朱光宇沒有想過“數(shù)十年如一日地攻關(guān)，只為在科學(xué)邊界尋求嶄新突破”會變?yōu)樽约旱墓ぷ魅粘！！暗茖W(xué)的魅力是毋庸置疑的。入之愈深，其進愈難，而其見愈奇”，專注在抗癌藥物研發(fā)和藥物機理研究領(lǐng)域中，他深有感觸。而這條路，迄今他已前行數(shù)十年。

青衿之志，“白首”仍堅

曾幾何時，“白大褂”“實驗室”“小分子藥物”“蛋白結(jié)構(gòu)”等一個個針對科研的具象關(guān)鍵詞隨著求學(xué)的深入在朱光宇腦海中逐步聚攏，共同建構(gòu)起他的人生理想和職業(yè)藍(lán)圖。這一切的緣由還要歸功于他與母校北京大學(xué)（以下簡稱“北大”）及恩師來魯華教授的相遇。

從高中起開始參加各類化學(xué)競賽，2002年在全國化學(xué)競賽冬令營中脫穎而出被保送入讀我國頂級學(xué)府之一，朱光宇之于化學(xué)學(xué)科無疑是極有天賦的。但即便是頻繁取得優(yōu)異成績也不足以平息他內(nèi)心的好奇與進取。少時，朱光宇便在廣泛閱讀的基礎(chǔ)上和對專業(yè)知識的懵懂中樹立了“為人類健康事業(yè)而奔走”的高遠(yuǎn)志向。但囿于年紀(jì)與見地，他始終難以找到一條順利抵達(dá)終點的康莊之路，只能憑借一腔熱情盡可能多地涉獵化學(xué)、生物領(lǐng)域的學(xué)術(shù)知識，為以后的職業(yè)、專業(yè)方向選擇筑牢地基。直到大學(xué)四年級時，來魯華教授通過一場學(xué)術(shù)報告將“藥物如何抑制人體蛋白活性”相關(guān)機理帶入他的視野。

當(dāng)在物理化學(xué)領(lǐng)域中精耕數(shù)十年、長于生物大分子結(jié)構(gòu)及分子設(shè)計的來魯華教授深入淺出、聲情并茂地將蛋白結(jié)構(gòu)如何與小分子有效結(jié)合并被抑制活性的過程剖析、展開在朱光宇面前時，他柳暗花明般找到了前進的方向與動力。而在遠(yuǎn)赴麻省理工學(xué)院進一步深造經(jīng)歷中，他更是在與生物無機化學(xué)的奠基人之一——斯蒂芬·J.利帕德（Stephen J.Lippard）教授的密切合作之下，讀懂了前輩“一輩子只做一件事”的精神密碼。其中既有“偏毫厘不敢安”的精益求精，也有“甘坐冷板凳”的恒心毅力，這都使朱光宇受益頗深。最重要的是，他確定了自己畢生精研的科學(xué)重點——抗癌藥物研究。

自1978年以來，順鉑等多種鉑類抗癌藥物便被廣泛地應(yīng)用于癌癥治療，但傳統(tǒng)的二價鉑藥物始終受限于其較差的生理環(huán)境穩(wěn)定性及非腫瘤特異性的藥物代謝動力學(xué)性質(zhì)。數(shù)十年間，研究人員不斷開發(fā)、迭代四價鉑前藥策略，例如將二價鉑藥物氧化，使其轉(zhuǎn)變?yōu)楦臃€(wěn)定的四價鉑分子，并通過四價鉑的軸向基團化學(xué)修飾引入其他多功能性基團，實現(xiàn)多靶點治療或診療一體化的目標(biāo)等，但人們逐漸發(fā)現(xiàn)，光響應(yīng)性的四價鉑前藥可受光激發(fā)快速釋放二價鉑藥物，從而達(dá)成藥物的可控活化，實現(xiàn)時間、空間層面的精準(zhǔn)腫瘤治療，或可成為未來的發(fā)展大勢。常年浸染在由外源性刺激激活四價鉑前藥的方法及機理探究領(lǐng)域之內(nèi)，朱光宇很快發(fā)現(xiàn)了這一光點，并開發(fā)了一系列光激活前藥。在此基礎(chǔ)上，2023年，他又帶領(lǐng)團隊設(shè)計、開發(fā)了一種可被聚焦超聲激活的小分子四價鉑前藥，并與王立代教授課題組開發(fā)的具有超聲成像功能的焦點可移動式聚焦超聲陣列相結(jié)合，實現(xiàn)了在細(xì)胞、活體層面的超聲響應(yīng)性精準(zhǔn)小分子藥物激活。據(jù)悉，這一線粒體靶向性的前藥可被聚焦超聲通過超聲敏化作用有效激活，并通過活性氧物種生成、二價鉑藥物釋放及細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡擾亂達(dá)成對癌細(xì)胞的高效滅殺。

這雖然并非朱光宇青衿之志的首次夢圓，但卻仍然對他意義深遠(yuǎn)，“這一實驗的成功展示了一種全新的鉑類前藥激活手段，并顯著地擴展了可激活四價鉑前藥的可應(yīng)用場景”，他解釋道。在此基礎(chǔ)上，他表示會繼續(xù)堅守在自己挖掘問題本質(zhì)的科研信念之上，篤行致遠(yuǎn)、白首仍堅。

“失”之東隅，“收”之桑榆

在許多行外人眼中，科研生活的底色或許只是單調(diào)的白色?？蒲腥藛T每日向著一片迷茫未知忙忙碌碌、周而復(fù)始，最終可能只收獲一個失敗的結(jié)果，但對于投身進而沉醉其中的朱光宇而言，在實驗室那個“濃縮”的工作空間里，每時每刻，信念、希望、意外3種元素都在交融著，足以激蕩起他生命中最為五彩斑斕的歲月篇章?！翱蒲凶盍钊酥缘牡胤骄褪桥既恍裕袝r目之所及的道路可能走不通，但沿途的風(fēng)景或是從失敗中蔓延出的意外收獲卻格外動人。從偶然中找尋必然，也是我們工作的一部分?！敝旃庥钊绱岁U釋他心中的科研真諦，而為抗癌治療開辟新路徑的新型“光氧化劑”也來源于此。

原本，光動力療法（P D T）已經(jīng)算是癌癥治療領(lǐng)域近年來“異軍突起”的一支新秀。這種利用特定波長照射病灶部位，使選擇性聚集在病灶組織的光敏藥物活化，繼而引發(fā)光化學(xué)反應(yīng)破壞病灶的新方法與傳統(tǒng)療法相比，有著精準(zhǔn)治療且毒副作用極小的獨特優(yōu)勢。然而，萬物一體兩面，完美只能無限趨近。阻礙光動力療法蓬勃發(fā)展的關(guān)鍵因素在于氧氣，即癌腫瘤內(nèi)通常屬于缺氧的微環(huán)境，氧氣水平較低，但光敏藥物活化的過程通常需要氧氣助力，二者間的沖突極大程度上限制了這種癌癥療法的治療效率。

這道困擾整個學(xué)術(shù)界的難題雖然持續(xù)引發(fā)朱光宇的注意，但是他前期卻將更多精力都投放在了鉑類小分子前藥的接續(xù)研究之上，直到在一次指導(dǎo)學(xué)生實驗的過程中發(fā)現(xiàn)了將小分子藥物在光照條件下與蛋白混合，蛋白會“莫名消失”這一偶然現(xiàn)象之后，才醍醐灌頂般打開了相關(guān)機理的全新境界。“我的學(xué)生當(dāng)時非常沮喪地來問我這是怎么回事，但我卻在跟他細(xì)致交流的過程中感到越來越興奮，我總覺得我們好像冥冥之中在接近一個新的科學(xué)真相，這比任何時候都讓我振奮?！?/p>

“失”之東隅，“收”之桑榆，直到今日重提舊事，朱光宇還是能精準(zhǔn)地描述出當(dāng)日欣喜，不過他也同時清晰地知道，雖然創(chuàng)意的靈光一現(xiàn)易得，但真正的創(chuàng)新卻需要千錘百煉。因此，他立刻帶領(lǐng)團隊就此發(fā)現(xiàn)展開研究布局，在多日的埋首深耕之后，他們最終發(fā)現(xiàn)了“金屬增強光氧化效應(yīng)”——借著把鉑與有機光敏配體結(jié)合成新的配合物，可大幅度增強其光氧化能力。趁熱打鐵，這一突破又促使他們開發(fā)出一種新型的“四價鉑光氧化劑”，只要照射近紅外光線即可將其激活，進而直接氧化并破壞癌細(xì)胞內(nèi)的生物分子，完全擺脫了傳統(tǒng)光動力療法賴氧屬性的桎梏，為有效殺滅癌細(xì)胞開辟了一條獨特的道路。

更值得一提的是，“通過誘導(dǎo)出非典型的細(xì)胞壞死，四價鉑光氧化劑可以克服癌細(xì)胞對傳統(tǒng)光動力療法和化療藥物的耐藥性，并激活體內(nèi)的免疫系統(tǒng)”，朱光宇補充道。同為合作研發(fā)伙伴的何明亮教授更直言稱：“今次的科研發(fā)現(xiàn)是概念性的證明，顯示出了新一代金屬基抗癌藥物的光明前景。”相關(guān)工作一經(jīng)發(fā)表便引發(fā)學(xué)界關(guān)注與熱議，成果最終發(fā)表在《自然·化學(xué)》（Nature Chemistry）。

對待科研，朱光宇熱忱滿溢、“隨遇而安”，而對待教學(xué)，他雖同樣樂在其中，但也心存章法、一絲不茍。在不少同學(xué)的眼中，他是一位嚴(yán)師，但“嚴(yán)”在態(tài)度、“苛”在邏輯，絕非待人。“這或許是受到我之前導(dǎo)師們的影響，我認(rèn)為精益求精的大家風(fēng)骨理當(dāng)傳承下去。而當(dāng)我與從前的學(xué)生重遇，他們告訴我自己畢業(yè)后的工作進展很順利，一部分原因也歸功于我曾經(jīng)的嚴(yán)格要求和系統(tǒng)性訓(xùn)練時，就是我最有成就感的瞬間之一，金杯銀杯不如學(xué)生的口碑，這是我的教學(xué)初衷，也是我仍在堅持的行路方針?！睉{借這份初心，如今的朱光宇已在科研、教學(xué)兩個領(lǐng)域收獲滿滿，不僅將2023年香港城市大學(xué)理學(xué)院優(yōu)秀青年研究學(xué)者獎和2023年香港城市大學(xué)理學(xué)院教學(xué)卓越獎等多個獎項收入囊中，還在激烈的競爭之中成功當(dāng)選香港青年科學(xué)院院士，但流年不改初心，“榮譽是對我過去的肯定，也是催我向未來奮進的動力”，而他將繼續(xù)向著抗擊癌癥的研究深處走下去，致力在預(yù)防、早篩、治療等多個維度上擦亮人類健康事業(yè)的底色。