劉 熙，賴 泳，周 萍，劉 衡，王 燕

（大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 671000）

藥物代謝動(dòng)力學(xué)是應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理和數(shù)學(xué)方法，定量描述藥物通過(guò)各種給藥途徑進(jìn)入機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等經(jīng)時(shí)過(guò)程及其動(dòng)力學(xué)特征的一門應(yīng)用學(xué)科，對(duì)藥物基礎(chǔ)研究、新藥研發(fā)及臨床應(yīng)用均具有重要的理論和應(yīng)用價(jià)值，是藥物成藥性、非臨床和臨床研究評(píng)價(jià)的關(guān)鍵路徑之一〔1-2〕。藥物代謝動(dòng)力學(xué)可指導(dǎo)臨床制定合理的給藥劑量和給藥策略，也為新藥的開(kāi)發(fā)研究及其評(píng)價(jià)提供重要的科學(xué)依據(jù)，目前在新藥研發(fā)領(lǐng)域已經(jīng)形成了藥理學(xué)、毒理學(xué)和藥物代謝動(dòng)力學(xué)“三位一體”的藥物評(píng)價(jià)體系〔3-6〕。藥物代謝動(dòng)力學(xué)也是國(guó)家藥學(xué)教學(xué)指導(dǎo)委員會(huì)確立的一門藥學(xué)核心專業(yè)課程〔7〕，是藥學(xué)、臨床藥學(xué)等專業(yè)的核心主干課程〔8〕。

目前藥物代謝動(dòng)力學(xué)課程包括藥物吸收、分布、代謝及排泄過(guò)程和機(jī)制，經(jīng)典房室模型理論、藥物代謝動(dòng)力學(xué)與藥效動(dòng)力學(xué)結(jié)合模型、群體藥物代謝動(dòng)力學(xué)等內(nèi)容的介紹，知識(shí)點(diǎn)覆蓋面廣泛，理論性較強(qiáng)，學(xué)生通常死記硬背知識(shí)點(diǎn)，做不到對(duì)知識(shí)的融會(huì)貫通和活學(xué)活用。傳統(tǒng)教學(xué)模式忽略了學(xué)生主觀能動(dòng)性的發(fā)揮，缺乏對(duì)學(xué)生學(xué)習(xí)能力和創(chuàng)新能力的培養(yǎng)，教學(xué)效果也不盡如人意。

結(jié)合當(dāng)代本科生的培養(yǎng)目標(biāo)和當(dāng)今藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究的前沿與熱點(diǎn)，學(xué)校人才的培養(yǎng)要求學(xué)生既要重視專業(yè)知識(shí)的學(xué)習(xí)和積累、操作技能的掌握，又要勤于思考，加強(qiáng)科研創(chuàng)新思維和批判思維的訓(xùn)練，提高發(fā)現(xiàn)問(wèn)題、獨(dú)立分析和解決問(wèn)題的能力。在這樣的辦學(xué)定位和人才培養(yǎng)目標(biāo)下，通過(guò)重塑課程內(nèi)容，開(kāi)展課程資源建設(shè)，構(gòu)建課程思政、課堂教學(xué)、實(shí)驗(yàn)強(qiáng)化等多維度教學(xué)方法，依據(jù)“以學(xué)生為中心、教師為主導(dǎo)”的教學(xué)理念，將學(xué)生從教學(xué)對(duì)象轉(zhuǎn)變?yōu)閷W(xué)習(xí)主體，明確思政、知識(shí)、能力和素質(zhì)“四位一體”的課程目標(biāo)，設(shè)計(jì)“案例分析+翻轉(zhuǎn)課堂”混合式教學(xué)模式，以期能夠達(dá)到提高學(xué)生自主學(xué)習(xí)的能動(dòng)性以及靈活運(yùn)用所學(xué)知識(shí)解決實(shí)際問(wèn)題的能力，現(xiàn)將改革內(nèi)容歸納總結(jié)如下。

1 課程融入思政元素

本課題組教師堅(jiān)持“立德樹人”根本任務(wù)，深化課程思政教學(xué)改革，使學(xué)生樹立立足本課程、服務(wù)藥學(xué)的遠(yuǎn)大理想，構(gòu)建了“德才并舉”的育人模式。在《臨床前藥物代謝動(dòng)力學(xué)》章節(jié)的教學(xué)中涉及實(shí)驗(yàn)動(dòng)物的倫理和福利，突出講解“生命至上”，愛(ài)惜實(shí)驗(yàn)動(dòng)物，珍視生命的科學(xué)情懷；在《臨床藥物代謝動(dòng)力學(xué)》的章節(jié)介紹中，通過(guò)Ⅰ~Ⅳ期的臨床試驗(yàn)分析，使學(xué)生理解科學(xué)發(fā)展觀的深刻內(nèi)涵，要以發(fā)展的眼光看待科學(xué)問(wèn)題，追求真理，改正錯(cuò)誤；在《藥物相互作用》章節(jié)的學(xué)習(xí)中，培養(yǎng)學(xué)生“時(shí)時(shí)有聯(lián)系，事事有聯(lián)系”的科學(xué)思維，引導(dǎo)他們從整體角度而非片面性看待問(wèn)題，善于思考、把握相互聯(lián)系的本質(zhì)以便得出正確結(jié)論。將思政元素貫穿整個(gè)課程教學(xué)，實(shí)現(xiàn)知識(shí)傳授和價(jià)值引領(lǐng)的相互滲透融合，知識(shí)育人和德育育人的有機(jī)結(jié)合，進(jìn)而優(yōu)化教學(xué)質(zhì)量。

2 教學(xué)課程的建設(shè)

2.1 拓展教學(xué)內(nèi)容的信息量藥物代謝動(dòng)力學(xué)與體內(nèi)藥物分析密切相關(guān)，任何藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的獲得均需要建立科學(xué)的檢測(cè)方法。因此，教師在藥物代謝動(dòng)力學(xué)的講授中應(yīng)注意體內(nèi)藥物分析重要知識(shí)點(diǎn)的回顧。例如，研究中藥復(fù)方制劑中活性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)，采用LC-MS∕MS 進(jìn)行藥物檢測(cè)分析時(shí)，為了盡可能兼容復(fù)方制劑中活性成分的極性大小，生物樣品預(yù)處理優(yōu)先考慮蛋白沉淀法，以便保留樣品中盡可能多的化學(xué)信息以及實(shí)現(xiàn)簡(jiǎn)單快速的操作步驟。在蛋白沉淀無(wú)效的情況下，再考慮液液萃取、固相萃取、膜萃取等其他方法。在實(shí)踐教學(xué)中首先重溫蛋白沉淀法、液液萃取、固相萃取等方法的原理、特點(diǎn)、適用條件及基本操作。通過(guò)這兩門課程的連貫講解，使學(xué)生“知其然，更知其所以然”，溫故而知新，對(duì)知識(shí)點(diǎn)的掌握更加穩(wěn)固。

2.2 豐富課程內(nèi)容的挑戰(zhàn)度任課教師將藥物代謝動(dòng)力學(xué)領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展以及經(jīng)典SCI 文獻(xiàn)融入教學(xué)內(nèi)容，形成特色教學(xué)。針對(duì)本課程理論性太強(qiáng)這一現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，優(yōu)選近幾年發(fā)表的SCI 文獻(xiàn)進(jìn)行深入講解。首先要求學(xué)生利用課后時(shí)間精讀文獻(xiàn)，進(jìn)行分組討論，把對(duì)文章的理解以及不懂的問(wèn)題制作成PPT 在課堂上進(jìn)行匯報(bào)，教師認(rèn)真聽(tīng)取各組問(wèn)題并進(jìn)行深入講解分析，對(duì)重要知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行梳理總結(jié)。

如在“Effect of Fresh Pomegranate Juice on the Pharmacokinetic Profile of Artemether：An Open-Label，Randomized，2-Period Crossover Study in Healthy Human Volunteers”〔9〕一文中，涉及《藥物相互作用和生物等效性評(píng)價(jià)》這一章節(jié)的內(nèi)容，相關(guān)知識(shí)點(diǎn)已經(jīng)講授過(guò)，但具體到實(shí)際案例，學(xué)生依舊不明白何為2-period crossover study（兩周期交叉試驗(yàn)）以及何時(shí)會(huì)用到這一試驗(yàn)設(shè)計(jì)。教師認(rèn)真聽(tīng)取學(xué)生的訴求，對(duì)2-period crossover study 進(jìn)行詳細(xì)講解，并運(yùn)用其他中文文獻(xiàn)加深對(duì)這一知識(shí)點(diǎn)的融會(huì)貫通，使學(xué)生耳目一新，更好地理解掌握。最后，再對(duì)這一重要知識(shí)點(diǎn)進(jìn)行歸納總結(jié)：①2-period crossover study，2-sequence crossover study均表示2個(gè)周期、2種給藥順序的交叉試驗(yàn)；②所有受試者都參與全程試驗(yàn)，而不是只參與1 個(gè)周期、1 種給藥順序的試驗(yàn)；③所有受試者隨機(jī)分為2組（一組和二組）；④若考慮B藥對(duì)A 藥是否存在相互作用，試驗(yàn)設(shè)計(jì)為A 藥+B 藥同時(shí)服用后與A藥單獨(dú)服用后A藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)差異是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即P值是否小于0.05 進(jìn)行判定，或者兩者幾何平均值的比值及其置信區(qū)間是否落在0.80~1.25 進(jìn)行判定；⑤交叉試驗(yàn)設(shè)計(jì)方案：一組受試者在第一周期服用A藥+B藥，二組受試者在第一周期服用A 藥，第二周期服藥順序進(jìn)行替換，即一組受試者在第二周期服用A藥，二組受試者在第二周期服用A 藥+B 藥；⑥2 個(gè)周期之間存在清洗期（清洗期≥7 d）。將這一知識(shí)點(diǎn)深入挖掘后，學(xué)生恍然大悟，受益匪淺，遇到相似的問(wèn)題可輕松應(yīng)對(duì)。該文獻(xiàn)中選擇新鮮石榴汁為研究對(duì)象也是一大亮點(diǎn)，對(duì)這一知識(shí)點(diǎn)，學(xué)生通過(guò)分組討論，認(rèn)為：①一些體外、臨床前和臨床研究已經(jīng)證實(shí)某些果汁與各種藥物在藥物代謝動(dòng)力學(xué)上相互作用。一些果汁被認(rèn)為是藥物代謝酶和轉(zhuǎn)運(yùn)體最有效的抑制劑，如石榴汁的某些成分能有效抑制CYP3A4 和CYP2C9 同工酶〔10〕；②選擇新鮮石榴汁的主要原因是目前還沒(méi)有關(guān)于新鮮石榴汁的研究報(bào)道，首次評(píng)估新鮮石榴汁對(duì)健康受試者CYP 底物藥物代謝動(dòng)力學(xué)特性的影響，此為研究的創(chuàng)新點(diǎn)；③研究結(jié)果為新鮮石榴汁對(duì)蒿甲醚口服生物利用度無(wú)影響，可能不具有抑制CYP3A4 同工酶的潛力。此臨床研究結(jié)果與以往臨床前研究報(bào)道不一致的原因主要為：嚙齒動(dòng)物和人類之間的CYP 同工酶的物種差異；不同來(lái)源的石榴汁成分不同；胃腸道pH值可能對(duì)某些活性成分的吸收有一定的作用。

通過(guò)對(duì)這篇文獻(xiàn)的研讀和討論，學(xué)生不僅懂得需要突出文章的創(chuàng)新點(diǎn)，更明白需要對(duì)研究結(jié)果進(jìn)行深入剖析討論，總結(jié)歸納現(xiàn)象并對(duì)現(xiàn)象挖掘分析，即“魚”和“漁”都要兼顧。

再如“Pharmacokinetic Comparison of Seven Major Bioactive Components in Normal and Depression Model Rats after Oral Administration of Baihe Zhimu Decoction by LC-MS∕MS”〔11〕一文中，任課教師引導(dǎo)學(xué)生對(duì)知識(shí)點(diǎn)的深入挖掘。首先該文獻(xiàn)建立了2 種模型（抑郁癥模型和健康模型），并對(duì)2 種模型中口服百合知母湯后大鼠體內(nèi)7種主要活性成分進(jìn)行藥物代謝動(dòng)力學(xué)研究，最后對(duì)2 種模型中7 種成分藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異進(jìn)行深刻分析討論。通過(guò)經(jīng)典SCI文獻(xiàn)的精讀，學(xué)生對(duì)抑郁癥動(dòng)物模型該如何建立非常感興趣，文中描述的“Stressors consisted of food deprivation for 24 h，water deprivation for 24 h，swimming in 4 ℃cold water for 5 min，damp sawdust bedding for 24 h，tail clamp for 2 min，reversal of day and night，and 2 h behavior restriction. One stressor was applied per day and the whole stress procedure lasted for 42 days in a completely random order”（抑郁癥應(yīng)激源包括24 h 禁食、24 h 禁水、4 ℃冷水游泳5 min、濕木屑鋪墊24 h、尾夾2 min、晝夜顛倒以及2 h行為限制。每天使用1 種應(yīng)激源且隨機(jī)進(jìn)行，整個(gè)應(yīng)激過(guò)程持續(xù)42 d）。學(xué)生知道抑郁癥動(dòng)物模型的建立方法后都躍躍欲試，提高了學(xué)習(xí)興趣，變“要我學(xué)”為“我要學(xué)”，為后續(xù)的研究生課題研究思路積累了寶貴經(jīng)驗(yàn)。文章中涉及體內(nèi)藥物分析方法學(xué)的建立和驗(yàn)證項(xiàng)目（專屬性、標(biāo)準(zhǔn)曲線和定量下限、精密度和準(zhǔn)確度、提取回收率和基質(zhì)效應(yīng)、穩(wěn)定性等），借此機(jī)會(huì)可以復(fù)習(xí)和鞏固與藥物代謝動(dòng)力學(xué)密切相關(guān)的學(xué)科內(nèi)容，使知識(shí)點(diǎn)覆蓋面更廣泛。這篇文章關(guān)注的是2種模型中口服百合知母湯后大鼠體內(nèi)7 種主要活性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)差異結(jié)果，研究表明抑郁癥模型大鼠體內(nèi)7種主要活性成分的藥物代謝動(dòng)力學(xué)行為與正常組有明顯差異，尤其在AUC0-t、AUC0-∞、CL和Cmax等參數(shù)方面——抑郁模型大鼠體內(nèi)7 種主要活性成分的AUC0-t、AUC0-∞和Cmax均低于健康模型大鼠（P<0.01），而CL值高于健康模型大鼠（P<0.01）。提示百合知母湯中7種主要活性成分在抑郁癥模型大鼠中吸收減少，消除加快。學(xué)生在分組匯報(bào)時(shí)對(duì)其原因展開(kāi)了熱烈討論，認(rèn)為有以下幾種原因：①抑郁癥模型增加了大鼠肝組織中CYP450 的總體水平，進(jìn)而增加了酶活性，尤其增加了CYP3A4和CYP2D6這2種酶的活性；②百合知母湯的吸收過(guò)程受抑郁狀態(tài)影響（抑郁癥可能抑制胃排空和腸蠕動(dòng)，導(dǎo)致藥物吸收減少）；③腸道菌群對(duì)藥物代謝的影響（患有抑郁癥的人和動(dòng)物的結(jié)腸細(xì)菌群發(fā)生了顯著變化）。

課中疑難問(wèn)題的討論與解答以及解決問(wèn)題的思路解析等“案例分析+翻轉(zhuǎn)課堂”混合式教學(xué)模式的應(yīng)用，讓學(xué)生在學(xué)習(xí)中掌握藥物研發(fā)過(guò)程中相關(guān)研究思路和實(shí)驗(yàn)方法，提升英文文獻(xiàn)的閱讀能力以及建立清晰的科研思路，拓寬學(xué)術(shù)視野，適應(yīng)將來(lái)職業(yè)要求，成為應(yīng)用型高素質(zhì)人才。這種理論與案例相結(jié)合的方式，突破了教學(xué)難點(diǎn)，增強(qiáng)了學(xué)生自信心，更能激發(fā)他們的學(xué)習(xí)興趣，培養(yǎng)自主學(xué)習(xí)能力。此方法的運(yùn)用使學(xué)生不僅在實(shí)踐中鞏固和深化理論知識(shí)，更能激發(fā)學(xué)生從“點(diǎn)-線-面”串聯(lián)和覆蓋盡可能多的知識(shí)點(diǎn)，達(dá)到較好的教學(xué)效果。學(xué)生建議在后續(xù)的課程改革中繼續(xù)增加案例分析的課時(shí)數(shù)。

2.3 強(qiáng)化實(shí)驗(yàn)的綜合能力描述藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征有許多參數(shù)及數(shù)學(xué)公式，學(xué)生反映《房室模型》這一章節(jié)的理論內(nèi)容較為抽象，藥物代謝動(dòng)力學(xué)軟件及方法的介紹又比較簡(jiǎn)單，不易掌握。在實(shí)驗(yàn)課中教師強(qiáng)化了這部分內(nèi)容，首先對(duì)現(xiàn)今主要軟件如DAS 等進(jìn)行了主要操作的視頻錄制，并在課前將視頻下發(fā)至每個(gè)學(xué)生，要求他們自行觀看；學(xué)生將實(shí)驗(yàn)課獲得的數(shù)據(jù)導(dǎo)入DAS 軟件中，按視頻操作步驟得出相應(yīng)參數(shù)；另外，學(xué)生對(duì)一室模型、二室模型、非房室模型等知識(shí)點(diǎn)不知如何靈活判斷，教師自行設(shè)計(jì)某一藥物的藥時(shí)濃度數(shù)據(jù)，要求學(xué)生將數(shù)據(jù)分別帶入不同模型中進(jìn)行分析比較，通過(guò)動(dòng)手操作，學(xué)生得出結(jié)論，即不知某一藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征符合幾室模型的前提下，運(yùn)用非房室模型得出的參數(shù)數(shù)據(jù)最符合擬合標(biāo)準(zhǔn)。通過(guò)這些實(shí)踐操作，學(xué)生得到了更多動(dòng)手機(jī)會(huì)，提高了解決實(shí)際問(wèn)題的能力，輕松掌握抽象知識(shí)，激發(fā)學(xué)習(xí)主動(dòng)性，打牢知識(shí)根基。

2.4 效果評(píng)價(jià)本次教學(xué)改革從2021年9月開(kāi)始運(yùn)用于2021級(jí)藥學(xué)研究生，受到了廣泛好評(píng)。在教師評(píng)議中指出混合式教學(xué)模式的應(yīng)用重視全方位育人，使“知識(shí)傳授、能力培養(yǎng)、素質(zhì)提高、心靈塑造”有機(jī)結(jié)合并且相互滲透，對(duì)其他課程的建設(shè)起到了引領(lǐng)和示范作用。學(xué)生評(píng)語(yǔ)中寫道：任課教師在書面淺顯知識(shí)的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步擴(kuò)大了教學(xué)的知識(shí)深度及廣度，擴(kuò)大了學(xué)生的知識(shí)面，并且多方面培養(yǎng)學(xué)生思考問(wèn)題的能力。因2021 級(jí)只有1 個(gè)班級(jí)開(kāi)設(shè)本課程，且成績(jī)?cè)u(píng)定轉(zhuǎn)化為以過(guò)程性評(píng)價(jià)為主，所以尚無(wú)相同條件下普通教學(xué)法的同級(jí)對(duì)照班。學(xué)生成績(jī)提升程度將在后續(xù)擴(kuò)大班級(jí)數(shù)量再分析，本課題組將進(jìn)行持續(xù)報(bào)道。

開(kāi)展“基于問(wèn)題”的教學(xué)設(shè)計(jì)，加深學(xué)生對(duì)課程內(nèi)容的深化理解。以翻轉(zhuǎn)課堂為載體的案例分析教學(xué)法不僅具有典型性，而且問(wèn)題設(shè)計(jì)層層深入，既降低學(xué)生的學(xué)習(xí)難度，又能最大程度彌補(bǔ)傳統(tǒng)教學(xué)的缺點(diǎn)，實(shí)現(xiàn)師生、學(xué)生之間高效互動(dòng)，顯著提升了教學(xué)效果，逐漸引導(dǎo)學(xué)生形成科學(xué)的思維模式，有助于理論知識(shí)的學(xué)習(xí)和實(shí)際運(yùn)用能力的培養(yǎng)，為新時(shí)代藥學(xué)科研人才的培育奠定堅(jiān)實(shí)基礎(chǔ)。