馬金玲,冷錦紅

遼寧中醫(yī)藥大學(xué),遼寧 沈陽(yáng) 110847

糖尿病心肌病(diabetic cardiomyopathy,DCM)是一類排除其他心血管疾病后的特異性心肌病[1-2]。臨床上,DCM往往與冠脈疾病、高血壓等共同存在,單獨(dú)評(píng)估DCM對(duì)心功能不全的影響比較困難,最近有研究者提出,DCM應(yīng)定義為不能完全由其他原因解釋,而可能由糖尿病引起的心臟異常。DCM是糖尿病患者的主要死因之一,糖尿病作為威脅人類健康和壽命的嚴(yán)重疾病,國(guó)際糖尿病聯(lián)盟發(fā)布的調(diào)查報(bào)告顯示,2019年全球成年(20～79歲)糖尿病患者人數(shù)約4.63億[3]。中華醫(yī)學(xué)會(huì)內(nèi)分泌學(xué)會(huì)2015—2017年調(diào)查結(jié)果顯示,我國(guó)成年糖尿病患病率達(dá)11.2%,其中Ⅱ型糖尿病(type 2 diabetes,T2DM)占90%以上[4]。DCM起病隱匿,糖尿病患者機(jī)體高糖狀態(tài)影響多種代謝途徑,這些途徑相互作用導(dǎo)致心肌纖維化及肥大,心肌細(xì)胞凋亡和冠脈微循環(huán)灌注減少,逐漸進(jìn)展為收縮舒張功能障礙,最后表現(xiàn)為糖尿病性心力衰竭。因此,尋求中醫(yī)藥治法防治DCM至關(guān)重要,近年來(lái),多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)了中藥作用于DCM的確切療效。研究發(fā)現(xiàn),核轉(zhuǎn)錄因子-κB(nuclear factor kappa-B,NF-κB)通路的激活是通過(guò)控制不同基因參與氧化應(yīng)激、炎癥反應(yīng)、內(nèi)皮功能障礙和細(xì)胞凋亡等過(guò)程調(diào)控DCM。故本文基于NF-κB信號(hào)通路以中藥干預(yù)DCM的研究為切入點(diǎn)進(jìn)行綜述,以期為DCM臨床治療提供新思路。

1 中西醫(yī)治療糖尿病心肌病

1.1 西醫(yī)治療病理活檢對(duì)糖尿病心肌病具有直接診斷價(jià)值,但由于操作有創(chuàng),患者接受度及臨床實(shí)用性受到很大限制。近年來(lái),影像學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展對(duì)了解心臟的病理生理學(xué)改變,以及心臟功能的重塑和改變發(fā)揮重要作用,針對(duì)既往癥狀不明顯的糖尿病患者,可以通過(guò)新型斑點(diǎn)追蹤超聲技術(shù)(speckle tracking echocardiogram,STE)測(cè)量心肌縱向應(yīng)變[5]。

目前,關(guān)于DCM的預(yù)防或治療方法尚未達(dá)成共識(shí),常規(guī)療法為控制血糖、調(diào)節(jié)血脂、保護(hù)心肌、抗心功能不全及中醫(yī)藥治療等[6]。Zhan等[7]發(fā)現(xiàn),僅靠控制血糖不能完全防范糖尿病患者發(fā)生心力衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示,新型抗糖尿病藥物如鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)體-2(sodium-glucose cotransporter-2,SGLT2)抑制劑對(duì)左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction,LVEF)降低的心力衰竭患者均有明確的療效,這一療效與血糖、基線射血分?jǐn)?shù)及基礎(chǔ)治療無(wú)關(guān),研究支持SGLT2抑制劑應(yīng)用于DCM治療的策略[6,8]。

1.2 中醫(yī)治療糖尿病心肌病歸屬于中醫(yī)學(xué)“消渴病”“心悸”“怔忡”“胸痹”等范疇,現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)者明確提出了糖尿病心肌病的中醫(yī)病名為“消渴心病”[9-10]。2021年中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)師分會(huì)內(nèi)分泌與代謝病學(xué)專業(yè)委員會(huì)提出,本病在消渴病肺、脾(胃)、腎陰虛燥熱基礎(chǔ)上,經(jīng)久不愈,耗氣傷陰,涉及于心所致,并提出益氣、養(yǎng)陰、化瘀、活血、行氣、利水的治法[11]。

2 NF-κB信號(hào)通路與糖尿病心肌病的關(guān)系

NF-κB能夠參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答,調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、應(yīng)激反應(yīng)。NF-κB家族有5個(gè)成員,包括NF-κB1(p50)、NF-κB2(p52)、核轉(zhuǎn)錄因子-κB p65(RelA/p65)、核轉(zhuǎn)錄因子RelB(RelB)和核轉(zhuǎn)錄因子c-Rel(c-Rel)。激活NF-κB信號(hào)通路主要有經(jīng)典通路、旁路通路和非典型通路,NF-κB1、RelA、c-Rel由經(jīng)典通路激活;NF-κB2、RelB由旁路通路激活,還有與DNA氧化損傷等有關(guān)的非典型通路;p65的翻譯后修飾,也可調(diào)節(jié)NF-κB通路活性。NF-κB通路可被抑制因子激酶(inhibitor kappa B kinase,IKK)、核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制蛋白α(inhibitor kappa B protein α,IκBα)、抑制蛋白酶體活性、調(diào)控NF-κB等抑制。

糖尿病心肌病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜,至今尚未完全闡明,近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn),DCM的發(fā)生可能涉及胰島素抵抗、脂毒性、氧化應(yīng)激、炎癥、內(nèi)皮和微血管障礙、線粒體功能障礙等多種途徑,進(jìn)而導(dǎo)致心肌耗氧量增加、心肌纖維化、心肌肥厚和心功能下降。

Ⅰ型和Ⅱ型糖尿病患者發(fā)生心肌病的風(fēng)險(xiǎn)較高,心力衰竭是這些患者死亡的主要原因,2/3的糖尿病患者死于心血管合并癥。研究發(fā)現(xiàn),各種病因的心力衰竭患者心肌組織表現(xiàn)出NF-κB的激活和NF-κB調(diào)節(jié)基因的過(guò)表達(dá)[12]。在DCM中,高濃度體外葡萄糖、極低密度脂蛋白(very lowdensity lipoprotein,VLDL)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein,LDL)能夠刺激心肌NF-κB活化[13-15],并導(dǎo)致部分血管活性肽和生長(zhǎng)因子從循環(huán)和局部細(xì)胞中釋放[16-18],這些分子可以直接或通過(guò)細(xì)胞因子介導(dǎo)的表達(dá)刺激NF-κB活性。研究表明,糖尿病(diabetes mellitus,DM)大鼠心肌細(xì)胞中活化的NF-κB表達(dá)水平與心肌超微結(jié)構(gòu)改變和左心室肥厚及相應(yīng)心功能指標(biāo)呈顯著正相關(guān),證明NF-κB的過(guò)度表達(dá)參與DCM的形成[19]。

2.1 NF-κB信號(hào)通路參與心肌纖維化形成研究表明,糖尿病大鼠心肌細(xì)胞排列紊亂,肌纖維間纖維組織增生明顯,符合心肌纖維化特征[20]。糖尿病心臟中釋放的血管緊張素Ⅱ和轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)可以激活NF-κB,TGF-β能刺激細(xì)胞外基質(zhì)膠原、纖維連接蛋白、黏蛋白等蛋白合成,NF-κB可以與激活蛋白1相互作用,過(guò)表達(dá)膠原、纖維連接蛋白和TGF-β促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白積累,共同促進(jìn)心肌纖維化形成[21],這種過(guò)程能被NF-κB抑制劑減弱[22]。NF-κB和TGF-β共同調(diào)節(jié)蛋白酶活性,使促纖維化因子和抗纖維化因子保持動(dòng)態(tài)平衡,這種平衡促進(jìn)DCM內(nèi)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積,促纖維化細(xì)胞因子的上調(diào)和細(xì)胞外基質(zhì)蛋白沉積,損害心肌細(xì)胞收縮能力,導(dǎo)致心肌僵硬和心力衰竭[15]。

2.2 NF-κB參與氧化應(yīng)激近年來(lái),研究者在Ⅱ型糖尿病病因與發(fā)病機(jī)制的研究中提出炎癥發(fā)病學(xué)說(shuō),該學(xué)說(shuō)認(rèn)為：炎癥反應(yīng)在大血管病變及Ⅱ型糖尿病發(fā)病中發(fā)揮重要作用。有研究表明,炎癥在DCM的發(fā)病機(jī)制中起關(guān)鍵作用[23]。

核轉(zhuǎn)錄因子NF-κB是調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄的重要因子,參與炎癥及心肌纖維化等多種疾病的病理過(guò)程。NF-κB異常激活可以啟動(dòng)異常的自身免疫反應(yīng)和炎癥反應(yīng)[24],高糖環(huán)境下晚期糖化終末產(chǎn)物(advanced glycation end products,AGEs)與糖化終末產(chǎn)物受體(receptor for advanced glycation end-products,RAGE)結(jié)合后能夠?qū)е翹F-κB的持續(xù)活化,而NF-κB又可促進(jìn)AGEs與RAGE結(jié)合,進(jìn)一步促使DCM的微血管病變惡化[25-26]。NF-κB活化后調(diào)控其下游一系列基因的表達(dá),調(diào)節(jié)多種炎癥和纖維化因子,可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷、心肌細(xì)胞水腫變性、心肌纖維化等病理改變,并參與糖尿病引起的心血管并發(fā)癥的發(fā)展[27-30]。

2.3 NF-κB調(diào)控血管內(nèi)皮功能內(nèi)皮功能障礙是冠狀動(dòng)脈血管系統(tǒng)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的主要原因,能加重糖尿病對(duì)心臟的直接有害影響。炎癥在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成中發(fā)揮著核心作用。循環(huán)葡萄糖、活性氧(reactive oxygen species,ROS)、脂蛋白和膽固醇升高會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞層,增強(qiáng)炎癥細(xì)胞的黏附、滾動(dòng)、外滲,細(xì)胞因子、血管緊張素-Ⅱ和黏附分子從內(nèi)皮細(xì)胞中釋放,NF-κB對(duì)這些因子都能起到調(diào)控作用[31],NF-κB還能調(diào)節(jié)促進(jìn)血栓形成的基因。

3 中藥對(duì)糖尿病心肌病NF-κB信號(hào)通路的干預(yù)作用

3.1 中藥單體成分及提取物對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響

3.1.1 姜黃素姜黃素具有抗感染、抗氧化、保肝、保護(hù)心腦血管、抗腫瘤、保護(hù)線粒體等藥理作用。徐秋玲等[20]研究證明,姜黃素能有效改善糖尿病心肌纖維化,并且高劑量組改善效果優(yōu)于低劑量組,推測(cè)這一作用可能與姜黃素上調(diào)NF-κB依賴微小RNA(miRNA)-146a(miRNA-146a)的表達(dá)、抑制NF-κB 的激活有關(guān)。研究表明,姜黃素可以降低DCM大鼠空腹血糖[32-33]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),姜黃素能夠抑制炎癥因子水平,減輕炎癥反應(yīng)[34];不僅如此,姜黃素還能夠減少脂滴在心肌細(xì)胞內(nèi)的聚集,減少活性氧表達(dá)以降低氧化應(yīng)激水平,減輕心肌細(xì)胞凋亡[35];減弱高糖對(duì)心肌細(xì)胞增值的抑制作用[36];增加心肌組織的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)及對(duì)葡萄糖的攝取能力[37],從抑制DCM炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激凋亡、心肌纖維化、脂質(zhì)聚集等多方面減輕糖尿病心肌損害。

3.1.2 葛根素葛根素具有抗凝、抗變應(yīng)性、改善微循環(huán)、抑制醛糖還原酶活性、降低血糖、清除自由基、降低血清膽固醇等作用,臨床上已用于冠心病、心絞痛、心肌梗死及糖尿病腎病等的治療。

有研究發(fā)現(xiàn),葛根素能夠改善糖尿病引起的大鼠心肌結(jié)構(gòu)和功能損傷及糖脂代謝,可能與其減少炎癥因子表達(dá)有關(guān)[19,38]。張義[39]研究發(fā)現(xiàn),葛根素能上調(diào)自噬相關(guān)蛋白的表達(dá)、減少乳酸脫氫酶釋放,達(dá)到抑制DCM心肌細(xì)胞肥大的目的,還可減輕內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激,降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激相關(guān)蛋白C/EBP同源蛋白(C/EBP-homologous protein,CHOP)和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激分子半胱氨酸蛋白酶12(Caspase-12)的表達(dá),從而抑制心肌細(xì)胞凋亡,保護(hù)DCM心肌[40-41]。

3.1.3 青蒿素及青蒿琥酯青蒿素具有抗感染、調(diào)節(jié)免疫、抗纖維化和顯著的抗瘧作用,可明顯殺滅血吸蟲(chóng)。研究發(fā)現(xiàn),青蒿素可以抑制NF-κB通路,減輕心梗后的心室重構(gòu)[42]。李俊龍[43]實(shí)驗(yàn)表明,青蒿素能在一定程度上改善DCM大鼠心臟舒縮功能、改善大鼠一般形態(tài),減輕心肌纖維化,抑制NF-κB通路及炎癥因子,抑制心肌炎癥反應(yīng),減輕心室重構(gòu)和心肌纖維化,從而保護(hù)心臟。

青蒿琥酯是青蒿素的一種水溶性衍生物,具備速效、低毒等特點(diǎn),有抗瘧、降糖、抗纖維化、抗腫瘤等藥理作用,能通過(guò)多種方式改善炎癥。Li等[44]研究證明,青蒿琥酯可抑制NF-κB介導(dǎo)的炎癥信號(hào)通路的降血糖活性。Chen等[45]通過(guò)大鼠體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn),高濃度的青蒿琥酯具有降糖作用,低濃度的青蒿琥酯則可預(yù)防心血管并發(fā)癥,對(duì)未來(lái)使用青蒿琥酯治療糖尿病心血管并發(fā)癥提供參考。但也應(yīng)注意青蒿琥酯的肝腎毒性,藥物蓄積也會(huì)對(duì)心肌產(chǎn)生不良影響[46]。

3.1.4 甘草苷及甘草素甘草苷具有抗氧化、抗?jié)?、抗HIV等藥理作用。先前的研究表明,甘草苷在糖尿病血管病變治療中可顯著下調(diào)炎癥蛋白表達(dá),阻斷NF-κB激活[47-48]。Zhang[49]提出了高血糖誘導(dǎo)的糖尿病小鼠心肌纖維化的發(fā)病機(jī)制為高血糖可激活NF-κB和絲裂原活化酪氨酸蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPKs)信號(hào)通路,促進(jìn)α-平滑肌肌動(dòng)蛋白和膠原累積,同時(shí)闡明了甘草苷可以通過(guò)抑制這兩個(gè)信號(hào)通路來(lái)改善心肌纖維化。甘草苷可降低糖尿病小鼠核轉(zhuǎn)錄因子κB抑制劑激酶α (inhibitor kappa B kinaseα,IKKα)和NF-κB磷酸化水平,降低促炎細(xì)胞因子的釋放,減輕炎癥反應(yīng),防治DCM。

甘草素具有抗感染、抗癌、抗氧化等藥理作用。Xin等[50]研究發(fā)現(xiàn),甘草素能改善DCM小鼠代謝綜合征、心肌纖維化和心肌炎癥反應(yīng),并發(fā)現(xiàn)其對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有細(xì)胞毒性,這些實(shí)驗(yàn)對(duì)甘草素預(yù)防纖維化形成及炎癥反應(yīng)引起的心臟損傷可能具有重要價(jià)值。

3.1.5 雷公藤多苷雷公藤多苷具有抗感染、抑制免疫等作用。唐銘翔等[25]研究發(fā)現(xiàn),與DCM大鼠模型組比較,雷公藤多苷能降低心臟指數(shù)、保護(hù)心功能、抑制NF-κB和細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule-1,ICAM-1)的表達(dá);明顯延緩心肌細(xì)胞線粒體、心肌纖維細(xì)胞的病理改變,認(rèn)為雷公藤多苷對(duì)DCM大鼠心臟保護(hù)作用與其抑制炎癥因子有關(guān)。另一項(xiàng)研究表明,雷公藤多苷還可通過(guò)抑制Toll樣受體4(Toll-like receptor4,TLR4)/ NF-κB /白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)和NF-κB/ 腫瘤細(xì)胞壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)/血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)炎癥通路、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(transforming growth factor-β1,TGF-β1)/α-平滑肌肌動(dòng)蛋白(smooth muscle α-actin,α-SMA)/波形蛋白(vimentin)纖維化通路、葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白78(glucose-regulated protein 78,GRP78)/蛋白激酶R樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)激酶(protein kinase R-like ER kinase,PERK)/ 轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4,ATF4)/CHOP凋亡信號(hào)通路減輕心肌損害,改善DCM心肌結(jié)構(gòu)和功能[51]。

3.1.6 芥子酸芥子酸又稱白芥酸,具有清除自由基、抑制脂質(zhì)過(guò)氧化、抗菌、抗癌、消炎、抗焦慮、改善記憶力等藥理作用。研究表明,芥子酸慢性治療能夠改善心肌的組織學(xué)變化,也可抑制炎癥、氧化應(yīng)激和細(xì)胞凋亡,恢復(fù)DM大鼠心肌的抗氧化防御[52],還可改善糖尿病小鼠心肌細(xì)胞排列紊亂、腫脹、纖維化等情況[53],對(duì)糖尿病心臟功能障礙和心肌病的預(yù)防具有治療作用。

3.1.7 紅芪多糖紅芪多糖具有調(diào)節(jié)免疫、降糖、抗感染、抗氧化等藥理作用。張花治[54]研究發(fā)現(xiàn),紅芪多糖可顯著減輕模型動(dòng)物DCM心肌組織的炎癥反應(yīng),改善心肌氧化應(yīng)激狀態(tài),并發(fā)現(xiàn)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor γ,PPARγ)/NF-κB及所調(diào)控的下游炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、脂肪酸代謝等64個(gè)表型基因參與了DCM小鼠心肌纖維化的病理過(guò)程。推測(cè)紅芪多糖可能通過(guò)調(diào)控PPARγ/NF-κB信號(hào)通路及下游相關(guān)細(xì)胞因子而抑制糖尿病心肌纖維化進(jìn)程。有研究發(fā)現(xiàn),紅芪多糖還可通過(guò)調(diào)節(jié)DCM db/db小鼠心肌凋亡蛋白,Ⅰ、Ⅲ型膠原蛋白和氧化應(yīng)激水平,多通路減輕心肌膠原沉積和纖維化,改善心肌損傷[55-57]。

3.2 中成藥對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響

3.2.1 丹蛭降糖膠囊丹蛭降糖膠囊(安徽中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院院內(nèi)制劑)由太子參、丹皮、生地、澤瀉、菟絲子、水蛭等組成,具有益氣養(yǎng)陰、活血化瘀之功,并能防治T2DM心血管并發(fā)癥[58]。一項(xiàng)臨床研究表明,丹蛭降糖膠囊對(duì)糖尿病心臟微血管內(nèi)皮具有保護(hù)作用[59]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明,丹蛭降糖膠囊可減輕DCM大鼠心肌氧化應(yīng)激損傷,改善糖脂代謝水平,以延緩心肌纖維化[60],并能通過(guò)調(diào)控TLR4-髓樣分化因子(myeloid differentiation factor 88,MyD88) -NF-κB信號(hào)通路抑制心肌細(xì)胞凋亡,抑制心肌成纖維細(xì)胞增殖,從而防治DCM[61-63]。

3.2.2 芪蛭降糖片芪蛭降糖片由黃芪、水蛭、地黃、黃精組成,用于防治氣陰兩虛兼血瘀型糖尿病血管并發(fā)癥的上市藥物,對(duì)糖尿病合并冠心病心絞痛具有明顯療效,并能改善大鼠腎組織和血管結(jié)構(gòu)的病理?yè)p害。芪蛭降糖片能通過(guò)降低心臟組織 NF-κB 水平,阻止心肌細(xì)胞纖維化,改善炎癥,減少心肌細(xì)胞凋亡。閆桂溪等[64]研究表明,芪蛭降糖片不僅能降低糖尿病大鼠血糖、血壓水平,還能改善其心功能異常,這種改善作用是通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)實(shí)現(xiàn)的。

3.2.3 通心絡(luò)膠囊通心絡(luò)膠囊由人參、水蛭、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、蟬蛻、赤芍等組成,多項(xiàng)研究表明,通心絡(luò)膠囊對(duì)冠脈微血管損傷和DCM心肌重構(gòu)、血流動(dòng)力學(xué)及心臟功能恢復(fù)具有正向作用。有研究發(fā)現(xiàn),通心絡(luò)膠囊能從改善心臟結(jié)構(gòu)、減輕心肌細(xì)胞凋亡、調(diào)節(jié)糖脂代謝、改善心肌纖維化、調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、降低氧化應(yīng)激損傷、減輕炎癥反應(yīng)、提高心肌對(duì)急性心肌缺血的抵抗能力等多種途徑對(duì)抗糖尿病心肌損傷[65-67]。

3.3 中藥復(fù)方對(duì)NF-κB信號(hào)通路的影響

3.3.1 中藥復(fù)方益糖康中藥復(fù)方益糖康是遼寧中醫(yī)藥大學(xué)石巖教授在中醫(yī)名家梁國(guó)卿教授的“降糖丹”基礎(chǔ)上改良而成的經(jīng)驗(yàn)用方,由人參、黃芪、丹參、枸杞、赤芍、黃連等組成,具有健脾益氣,養(yǎng)陰生津的功效,可降低糖尿病大鼠糖脂及胰島素水平、抑制炎癥及糖異生、抑制氧化應(yīng)激等,對(duì)糖尿病及各類并發(fā)癥均具有良好的效果[68]。張冰冰等[69]實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明,益糖康治療組能顯著降低糖尿病大鼠主動(dòng)脈NF-κB p65 mRNA含量,抑制蛋白水平表達(dá)及NF-κB活化,部分阻斷NF-κB下游靶基因轉(zhuǎn)錄,減少黏附因子和炎癥因子等的表達(dá),控制動(dòng)脈粥樣硬化,從而改善DCM心血管損傷。

3.3.2 益氣生津活血顆粒益氣生津活血顆粒是山東省中醫(yī)研究院孫付軍老師的臨床驗(yàn)方,由黃芪、三七、紅花、川芎、牛膝、肉桂等組成,具有補(bǔ)氣、生津、活血之功效,對(duì)糖尿病及心血管并發(fā)癥療效確切。已知高血糖能激活NF-κB,上調(diào)黏附分子及炎性因子轉(zhuǎn)錄,NF-κB又能引起一系列參與炎癥和免疫反應(yīng)基因的表達(dá)增加;血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以增加血管通透性,是糖尿病血管病變的危險(xiǎn)因子[70]。鄭啟德等[71]研究發(fā)現(xiàn),益氣生津活血顆粒能顯著降低糖尿病大鼠心肌NF-κB、內(nèi)皮素(endothlin,ET)、TNF-α、VEGF等的含量,認(rèn)為其可通過(guò)減輕炎癥反應(yīng)達(dá)到防治心肌微血管疾病的目的。

3.3.3 解毒通絡(luò)浸膏解毒通絡(luò)浸膏由麥冬、人參、丹參、葛根、五味子等組成,是長(zhǎng)春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院鄧悅教授的臨床經(jīng)驗(yàn)方,鄧教授認(rèn)為,毒損心絡(luò)是DCM的核心病機(jī),機(jī)體不能及時(shí)化解排出體內(nèi)病理生理產(chǎn)物,聚積體內(nèi),遂生毒邪。金寶蘭[72]研究解毒通絡(luò)浸膏對(duì)DCM作用機(jī)制發(fā)現(xiàn),其可通過(guò)降低心肌組織中NF-κB、Toll樣受體4(TLR4)、Ⅰ型膠原、Ⅲ型膠原及轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)蛋白表達(dá),抑制心肌纖維化,改善心功能,保護(hù)糖尿病受損心肌。

3.3.4 桂枝湯桂枝湯出自《傷寒論》,是調(diào)和營(yíng)衛(wèi)的代表方劑,由桂枝、芍藥、甘草、生姜、大棗五味中藥組成,配伍精當(dāng),酸甘化陰,辛甘化陽(yáng),不僅善治太陽(yáng)中風(fēng)表虛證,失眠、心悸、自汗,皆可投之。有學(xué)者研究顯示,桂枝湯具有解熱抗炎、增加心肌血流量的作用[73],姜萍[74]研究顯示,桂枝湯能降低糖尿病大鼠心肌NF-κB、IL-1、TNF-α、ET-1含量,推測(cè)桂枝湯可通過(guò)改善血流瘀滯、減少炎癥因子釋放,從而保護(hù)心肌,并能降低心?、粜湍z原表達(dá)和基膜厚度,保護(hù)心肌細(xì)胞和毛細(xì)血管[75]。

3.3.5 黃連解毒湯黃連解毒湯出自《肘后備急方》,由黃連、黃芩、黃柏、梔子組成,多項(xiàng)研究表明,黃連解毒湯具有降糖、降脂、抗感染、抗氧化等作用,能夠調(diào)節(jié)糖尿病大鼠腸道菌群、改善胰島素和皮質(zhì)醇水平、減少肝臟脂肪堆積和肝臟纖維化。以往的研究表明,黃連解毒湯能降低GK大鼠心肌NF-κB及多種炎癥因子含量[76-77],降低心?、粜湍z原表達(dá)和基膜厚度,在防治DCM中發(fā)揮重要作用。

3.3.6 四妙勇安湯四妙勇安湯由玄參、金銀花、當(dāng)歸、甘草等組成,具有降血脂和心血管保護(hù)作用。Li等[78]研究發(fā)現(xiàn),四妙勇安湯可以提高糖尿病小鼠胰島素敏感性,抑制心肌肥大、纖維化、凋亡、炎癥和脂質(zhì)蓄積,維持心肌纖維排列和線粒體完整性,下調(diào)糖尿病小鼠心肌胰高血糖素受體、過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ輔助活化因子1α(peroxisome proliferator-activated receptor-γ coactivator 1α,PGC-1α)、過(guò)氧化物酶激活物受體α(peroxisome proliferator-activated receptor α,PPARα)的表達(dá)和NF-κB的磷酸化,上調(diào)AMP激活的蛋白激酶(AMP-activated protein kinase,AMPK)的磷酸化,推測(cè)四妙勇安湯可能通過(guò)調(diào)節(jié)糖尿病小鼠葡萄糖(glucose,GLC)/AMPK/NF-κB和GLC/PPARα/PGC-1α信號(hào)通路,改善糖脂代謝和心功能,從而改善DCM。

4 結(jié)語(yǔ)

近年來(lái),西醫(yī)針對(duì)DCM并沒(méi)有明確的治療方案,一般采取常規(guī)治療DM結(jié)合對(duì)抗心肌病的方法控制DCM,中醫(yī)藥控制DCM療效確切,但中藥成分復(fù)雜,作用靶點(diǎn)多,所以作用機(jī)制難以闡明。目前,靶向作用于NF-κB信號(hào)通路傳導(dǎo)途徑治療DCM的中藥單體、中成藥、中藥復(fù)方的相關(guān)研究存在以下問(wèn)題：(1)相關(guān)研究多針對(duì)中藥提取物,單味中藥、復(fù)方及中藥制劑的作用研究較少;(2)這些研究一般只針對(duì)NF-κB這一個(gè)通路,并未就通路間相互復(fù)雜聯(lián)系進(jìn)行交叉研究,明確各通路之間相互作用是闡明中藥作用機(jī)制的重點(diǎn);(3)大部分研究以體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)為主,缺乏臨床研究來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證和支持。

因此,針對(duì)以上問(wèn)題,今后應(yīng)逐步拓寬研究對(duì)象范圍,不僅包含中藥單體,還應(yīng)涉及單味中藥、中藥復(fù)方及中藥制劑,也應(yīng)涵蓋多種劑型,突出中藥區(qū)別于西藥的特色;并且,研究應(yīng)該注重信號(hào)通路之間的關(guān)聯(lián),能明確中藥作用于疾病的完整作用機(jī)制;最后,對(duì)于實(shí)驗(yàn)結(jié)果明確的研究應(yīng)轉(zhuǎn)向臨床研究,指導(dǎo)未來(lái)用藥和新藥研發(fā)。還應(yīng)著重于從分子學(xué)、細(xì)胞學(xué)、生物學(xué)等多角度多學(xué)科對(duì)這一通路調(diào)控作用進(jìn)行更深入的實(shí)驗(yàn)和臨床研究。