丘倩怡 余慶齡 張曉東

南方醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院(廣東省骨科研究院)影像科,廣東 廣州 510630

多種影像學(xué)檢查在椎體骨質(zhì)疏松及相關(guān)骨折的診斷和篩查過程中發(fā)揮著重要作用,雙能X線吸收測定法(dual-energy X-ray absorption,DXA)被廣泛用于面積骨密度(area bone mineral density,aBMD)的評(píng)估,其測定的髖部及L1-L4的BMD是臨床診斷骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)的“金標(biāo)準(zhǔn)”[1]。但由于其是二維成像,腰椎的骨質(zhì)變化易受多種因素影響導(dǎo)致BMD的測量結(jié)果不準(zhǔn)確。另外,盡管臨床實(shí)踐指南一直強(qiáng)調(diào)DXA在篩查OP中的作用,但仍有大量符合條件的患者從未進(jìn)行過該項(xiàng)檢查。在我國,有大量患者因其他臨床目的而進(jìn)行常規(guī)CT與MRI成像,通過這類途徑可直接評(píng)估潛在的OP及骨質(zhì)疏松性椎體壓縮骨折(osteoporotic vertebral compression fractures,OVCF)。目前,深度學(xué)習(xí)(deep learning,DL)技術(shù)迅猛發(fā)展,已經(jīng)被廣泛運(yùn)用于醫(yī)學(xué)領(lǐng)域,尤其是計(jì)算機(jī)輔助醫(yī)學(xué)影像診斷方向[2]。DL在評(píng)估OP及OVCF方面已經(jīng)進(jìn)行了一定的研究和應(yīng)用,采用此種方法可以提高篩查率和臨床醫(yī)生的診斷效率,降低OP再發(fā)骨折的風(fēng)險(xiǎn)、致殘率和致死率,減輕醫(yī)療經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),但同時(shí)也面臨著諸多挑戰(zhàn)。本文基于CT和MRI結(jié)合DL在評(píng)估椎體骨質(zhì)疏松及相關(guān)骨折的應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 骨質(zhì)疏松癥及相關(guān)骨折流行病學(xué)

OP是以骨量減少、骨質(zhì)量下降及骨強(qiáng)度減低,導(dǎo)致骨脆性增加、易發(fā)生骨折為特征的全身性骨病,可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩大類[3]。原發(fā)性O(shè)P包括絕經(jīng)后、老年和特發(fā)性O(shè)P,而繼發(fā)性主要由各種影響骨代謝的疾病、藥物及其他明確病因?qū)е碌腫4]。OVCF是由原發(fā)性O(shè)P引起的,在輕微外傷甚至沒有明顯外傷的情況下發(fā)生的骨折[5]。臨床上OVCF可表現(xiàn)為脊柱后凸畸形和頑固性背痛,導(dǎo)致患者心肺功能下降和胃腸功能紊亂,影響其活動(dòng)能力、睡眠和心理健康,嚴(yán)重降低生活質(zhì)量。全國骨質(zhì)疏松癥流行病學(xué)調(diào)查顯示50歲以上人群OP患病率為19.2%,65歲以上人群OP患病率為32.0%[6]。OVCF是最常見的骨質(zhì)疏松性骨折類型,其發(fā)病隱匿,只有1/4的患者會(huì)有外傷史或急性發(fā)作的臨床癥狀,因此被認(rèn)為是一種“沉默的疾病”[4]。一項(xiàng)全球多中心研究數(shù)據(jù)顯示,65～80歲絕經(jīng)后婦女椎體骨折的漏診率達(dá)到34%[7],60歲以上人群進(jìn)行胸部X線側(cè)位片檢查時(shí)中重度椎體骨折的漏診率高達(dá)45%[8]。

2 深度學(xué)習(xí)的相關(guān)概念

2.1 DL的概念

DL是學(xué)習(xí)樣本數(shù)據(jù)的內(nèi)在規(guī)律和表示層次,通過復(fù)雜多層的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)將輸入信息轉(zhuǎn)換為多個(gè)抽象層次來自動(dòng)學(xué)習(xí)數(shù)據(jù)的表示,其基本學(xué)習(xí)模式包括有監(jiān)督和無監(jiān)督學(xué)習(xí)[9]。傳統(tǒng)的機(jī)器學(xué)習(xí)(machine learning,ML)需要根據(jù)數(shù)據(jù)類型識(shí)別并手動(dòng)編碼應(yīng)用特征,性能取決于特征識(shí)別和特征提取的準(zhǔn)確程度[10]。DL是ML的重要分支,最大的特點(diǎn)是可自動(dòng)學(xué)習(xí)圖像數(shù)據(jù)中隱含的特征信息,并自動(dòng)快速提取特征信息,對未知的數(shù)據(jù)進(jìn)行處理預(yù)測分析,在疾病的分類和檢測、病灶的分割和定位等任務(wù)中表現(xiàn)出了優(yōu)于傳統(tǒng)機(jī)器學(xué)習(xí)的性能。

2.2 DL的主要算法

卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(convolutional neural network,CNN)是醫(yī)學(xué)影像中最常用的DL算法,其基本構(gòu)成為輸入層、卷積層、池化層、非線性層、全連接層和輸出層,進(jìn)行圖像處理的基本流程是預(yù)處理、分割、特征提取、訓(xùn)練及驗(yàn)證。由于不同的學(xué)習(xí)任務(wù)需要不同的網(wǎng)絡(luò)架構(gòu),選擇適當(dāng)?shù)募軜?gòu)可以提高整體性能[11],當(dāng)前流行的架構(gòu)有ResNet、Alex Net、VGG16/19、U-Net等。

循環(huán)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)(recurrent neural networks,RNN)是一類以序列數(shù)據(jù)為輸入,在序列的演進(jìn)方向進(jìn)行遞歸,并且所有節(jié)點(diǎn)按鏈?zhǔn)竭B接的遞歸神經(jīng)網(wǎng)絡(luò),其對具有序列特性的數(shù)據(jù)非常有效,它能挖掘數(shù)據(jù)中的時(shí)序信息以及語義信息,同時(shí)對序列也很敏感[9]。長短期記憶(long short-term memory,LSTM)是RNN的一種變體,可以選擇性地存儲(chǔ)信息,用于解決標(biāo)準(zhǔn)RNN時(shí)間維度的梯度消失問題。

3 CT結(jié)合DL在評(píng)估椎體OP及相關(guān)骨折中的應(yīng)用現(xiàn)狀

3.1 CT結(jié)合DL在評(píng)估椎體OP中的應(yīng)用

3.1.1常規(guī)CT平掃圖像:盡管DXA的測量結(jié)果會(huì)受到主動(dòng)脈粥樣硬化和椎體退行性變的影響,但其仍是最廣泛的用于評(píng)估BMD的方法[12]?；贒XA測量的腰椎BMD數(shù)據(jù)為參考,Krishnaraj等[13]對冠、矢位的L1-L4進(jìn)行U-net多類別分割,使用基于傳統(tǒng)ML的線性回歸確定模擬T分?jǐn)?shù)和DXA T分?jǐn)?shù)最相關(guān)的像素強(qiáng)度范圍。結(jié)果顯示該算法檢測OP的準(zhǔn)確度為82%。U-Net是目前最知名且廣泛應(yīng)用于醫(yī)學(xué)圖像的分割架構(gòu),需要有金標(biāo)準(zhǔn)作為訓(xùn)練的標(biāo)簽,可以通過數(shù)據(jù)增強(qiáng)的方法對有限的標(biāo)記數(shù)據(jù)集圖像進(jìn)行有效分析。Yasaka等[14]使用包含L1-L4的腹部軸位圖像對CNN進(jìn)行訓(xùn)練以自動(dòng)估計(jì)L1的BMD值,在內(nèi)、外部驗(yàn)證集中CNN-BMD與DXA-BMD之間具有顯著的相關(guān)性(r分別為0.852和0.840),診斷OP的AUC分別為0.965和0.970。該研究還通過比較CNN-BMD與CT值在診斷OP方面的性能,證明了CNN更加有效。Tang等[15]使用2D U-Net分割胸部軸位圖像的L1后及DenseNet進(jìn)行BMD的分類,自動(dòng)分割的Dice系數(shù)高達(dá)0.9,AUC為0.917。除了定性檢測外,該方法還提供了每個(gè)類別的概率分布來幫助放射科醫(yī)生為患者提供客觀的BMD報(bào)告。由于專門標(biāo)記椎體輪廓及具有BMD診斷結(jié)果的數(shù)據(jù)較少,該研究選用的DenseNet架構(gòu)所需參數(shù)相對較少,并且削弱了網(wǎng)絡(luò)梯度消失所造成的影響。隨后,為了評(píng)估脊柱骨測量值與OVCF的相關(guān)性,Loffler等[16]使用CNN自動(dòng)分割T1-L5,并提取其整體體積骨密度(volumetric BMD,vBMD)與T評(píng)分和aBMD進(jìn)行了對照,最終提出了基于CT的整體vBMD診斷OP的閾值是≤160 mg/cm3,能更好地預(yù)測椎體骨折的發(fā)生(AUC為0.86)。有研究表明,QCT測量的vBMD對OP的診斷比DXA更為準(zhǔn)確[17-18]?；赒CT測量的腰椎BMD數(shù)據(jù)為參考標(biāo)準(zhǔn),Fang等[19]在2D U-Net分割L1-L4基礎(chǔ)上用DenseNet計(jì)算BMD,分割的最佳平均Dice系數(shù)為0.823,自動(dòng)計(jì)算的BMD與QCT的結(jié)果高度相關(guān)(r>0.98)。該研究實(shí)現(xiàn)了L1-L4的自動(dòng)定位和分割且性能良好。近年來,隨著低劑量胸部CT(LDCT)在早期肺癌篩查中的廣泛應(yīng)用,Pan等[20]利用基于3D U-Net和DenseNet的CNN模型在LDCT圖像上對T1-L2進(jìn)行分割和標(biāo)記并自動(dòng)測量BMD,分割的平均Dice系數(shù)為0.866,標(biāo)記的準(zhǔn)確度為97.5%,診斷OP的AUC為0.927。Jang等[21]的研究提供了各個(gè)年齡段L1平均CT值的標(biāo)準(zhǔn)范圍,可以作為常規(guī)CT掃描中機(jī)會(huì)性篩查OP的參考。為了探究DL自動(dòng)測量能否與人工測量的椎體CT值相媲美,Schmidt等[22]使用DL分割T12-L4并測量其CT值,對L1椎體進(jìn)一步分析的結(jié)果顯示其CT值隨著年齡(>30歲)的增長每年線性下降2.2 HU,整個(gè)人群的L1平均CT值為(140±54)HU,符合以往手動(dòng)測量的結(jié)果。但該研究未能說明與DXA測量的BMD之間的相關(guān)性,未來需要進(jìn)一步驗(yàn)證。

3.1.2增強(qiáng)CT圖像:碘化造影劑會(huì)使肌肉骨骼的CT值產(chǎn)生明顯的偏差,在增強(qiáng)圖像上估計(jì)BMD值時(shí)容易導(dǎo)致OP的誤診[23],因此Ruhling等[24]使用CT增強(qiáng)圖像訓(xùn)練了3種CNN模型(2D隨機(jī)DenseNet、2D解剖引導(dǎo)的DenseNet和3D DenseNet)對此偏差進(jìn)行全自動(dòng)校正,其中以2D解剖引導(dǎo)的DenseNet性能最好,在測試集中及公共數(shù)據(jù)集診斷OP的準(zhǔn)確度為98.3%和94.2%。

3.2 CT結(jié)合DL在評(píng)估椎體OVCF中的應(yīng)用

RNN通常與CNN相結(jié)合,CNN作為特征提取器,RNN對序列進(jìn)行建模,為OVF檢測提供了一種快速、高效和準(zhǔn)確的診斷工具。Bar等[25]首次將DL方法運(yùn)用在CT圖像中檢測VCF,過程分為椎體分割、VGG架構(gòu)二分類及RNN輸出存在VCF的概率。CNN的準(zhǔn)確度為92.9%,RNN的準(zhǔn)確度為89.1%。VGG架構(gòu)是在AlexNet的基礎(chǔ)上堆疊了更多層,使用了更小的過濾器,在不影響感受野的前提下減少了參數(shù)。Tomita等[26]開發(fā)了一個(gè)基于ResNet的CNN模型,聯(lián)合RNN在矢狀位圖像上檢測偶發(fā)的OVF。該模型利用CNN從椎體中提取放射學(xué)特征,接著用特征聚合模塊進(jìn)行信息處理,不需要對每個(gè)椎體執(zhí)行多個(gè)分割和分析步驟。結(jié)果顯示其準(zhǔn)確度達(dá)89.2%,與放射科醫(yī)生的診斷性能相匹配。該研究采用的ResNet架構(gòu)使用跳過連接解決了網(wǎng)絡(luò)深度增加造成的模型準(zhǔn)確度下降的問題,同時(shí)在不影響模型泛化能力的情況下構(gòu)建了更深層次的架構(gòu)。Iyer等[27]訓(xùn)練了一個(gè)CNN模型以全自動(dòng)檢測CT圖像中的VCF,比較了4種CNN架構(gòu)(3層/6層/VGG16/ResNet50)的檢測性能,結(jié)果顯示6層CNN在胸、腹部CT中檢測VCF的準(zhǔn)確度最高,分別為85.95%和86.67%。該CNN模型增加了一個(gè)新的3D定位步驟以從CT圖像中提取胸、腰椎,將重點(diǎn)縮小到感興趣區(qū)域(ROI),更好地使椎體可視化。

經(jīng)椎體成形術(shù)后非手術(shù)椎體再發(fā)骨折是OVCF患者常見的術(shù)后并發(fā)癥,嚴(yán)重的再發(fā)骨折可能會(huì)給患者帶來二次創(chuàng)傷與沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[28]。Hu等[29]利用Xception架構(gòu)的CNN在原發(fā)性O(shè)VCF患者CT圖像上建立了一個(gè)OVCF/二次骨折的預(yù)測模型,在測試集中預(yù)測OVCF及再發(fā)骨折的準(zhǔn)確率分別為0.839和0.817。該研究選用的Xception架構(gòu)具有深度可分離卷積及跳過連接的特點(diǎn),可以在參數(shù)量下降的同時(shí)獲得更高的準(zhǔn)確率,并且還應(yīng)用了數(shù)據(jù)增強(qiáng)來克服數(shù)據(jù)量過少的問題。在我國,每年有大量因臨床需要和體檢需要而進(jìn)行胸、腹部或脊柱CT檢查的患者,這不失為一種機(jī)會(huì)性篩查OP及OVCF的方法。DL結(jié)合CT評(píng)估OP和OVCF在輻射劑量、檢查時(shí)間和成本等方面不會(huì)給患者帶來額外負(fù)擔(dān),為許多要定期接受CT檢查的患者帶來益處。但一方面,不同掃描設(shè)備進(jìn)行圖像采集和重建時(shí)參數(shù)不盡相同,對比劑、管電壓和管電流以及層厚、對比劑等條件的限制,應(yīng)用軟件進(jìn)行椎體分割和分析的算法對BMD測量的影響尚未明確,另外一方面是不能排除放射科醫(yī)師對OVCF的診斷偏差和醫(yī)師之間診斷水平的差異,因此在輸入圖像進(jìn)行模型訓(xùn)練時(shí),可能會(huì)影響DL模型的性能及可推廣性。

4 MRI結(jié)合DL在評(píng)估椎體OP及相關(guān)骨折中的應(yīng)用現(xiàn)狀

4.1 MRI結(jié)合DL在評(píng)估椎體OP中的應(yīng)用

由于多參數(shù)成像的優(yōu)勢,MRI在肌肉、骨骼上有著很強(qiáng)的診斷能力。例如,基于MRI的紋理分析技術(shù)可以提取出人類肉眼無法識(shí)別的骨骼微觀結(jié)構(gòu)信息,基于化學(xué)位移的水-脂分離成像技術(shù)能夠無創(chuàng)、迅速地分析椎體脂肪的空間分布并提供水分含量和脂肪分?jǐn)?shù)[30],這些可以作為輔助診斷OP較為新穎的方法。由此,Lin等[31]提出了一種名為CNN-HKNN的DL模型,采用CNN提取腰椎MRI圖像的紋理特征,改進(jìn)的HKNN算法用于分類。該模型診斷OP的準(zhǔn)確度為96.3%,AUC為0.980。HKNN是一種局部分類方法,它通過局部線性流形在原始樣本空間中應(yīng)用非線性決策面,具有不需要訓(xùn)練、快速適應(yīng)、自然處理多類情況的優(yōu)點(diǎn)和需要大內(nèi)存、測試速度慢的缺點(diǎn)。該研究采用CNN-HKNN加Gabor濾波數(shù)據(jù)增強(qiáng)技術(shù)有助于提高模型的魯棒性和訓(xùn)練收斂速度。Zhao等[32]首次利用2D U-net自動(dòng)分割骨量正常和異常(骨量減少及骨質(zhì)疏松)的腰椎mDixon序列圖像中的L1-L3,并用軟件分別提取其特征建立放射組學(xué)模型以預(yù)測OP。自動(dòng)分割的Dice系數(shù)為0.912,性能與手動(dòng)分割相當(dāng);放射組學(xué)模型預(yù)測OP的準(zhǔn)確度為84.4%,AUC為0.899。放射組學(xué)是一項(xiàng)相對較新的技術(shù),可以通過圖像特征提取和分析為臨床結(jié)果提供潛在的生物標(biāo)志物,然而其特征沒有經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)化,以及有著與感興趣區(qū)組織的基礎(chǔ)生物學(xué)相關(guān)特征不能合理解釋的困難[33]。

4.2 MRI結(jié)合DL在評(píng)估椎體OVCF中的應(yīng)用

Yabu等[34]首次使用4個(gè)CNN(VGG16和19、DenseNet201及ResNet50)的集成模型結(jié)合腰椎T1WI圖像檢測新發(fā)OVF,模型的AUC為0.94。隨機(jī)抽取100個(gè)新舊OVF來比較模型和兩名脊柱外科醫(yī)生的診斷性能,結(jié)果顯示模型的準(zhǔn)確度為88%,高于兩名外科醫(yī)生。然而,不足之處在于該模型未使用其他正常人或病理性骨折患者圖像作為訓(xùn)練集。隨后,Yoda等[35]納入了50例OVF患者與47例惡性脊椎壓縮性骨折(MVF)患者,首次利用STIR圖像和T1WI圖像結(jié)合以Xception為架構(gòu)的DL模型來自動(dòng)區(qū)分OVF和MVF?；赟TIR圖像的CNN模型顯示的準(zhǔn)確度為93%,而基于T1WI的CNN模型顯示的準(zhǔn)確度為96%,兩者的AUC分別為0.96和0.98,CNN模型的診斷準(zhǔn)確率優(yōu)于3名脊柱外科醫(yī)生。嚴(yán)瀚等[36]提出了一種新型的多模態(tài)DL語義分割模型,能夠同時(shí)在T1WI及STIR圖像上對不同腰椎椎體進(jìn)行準(zhǔn)確定位,輔助診斷OVCF。結(jié)果顯示DL模型的準(zhǔn)確度為96.7%,明顯高于脊柱外科醫(yī)生。

放射科醫(yī)師可根據(jù)不同序列上的信號(hào)特點(diǎn)明確OVCF為新發(fā)或陳舊性的診斷,并確定是否存在骨不連的情況[37]。DL與MRI結(jié)合有助于經(jīng)驗(yàn)不足的放射科醫(yī)生診斷OP和新發(fā)OVCF,局限性在于數(shù)據(jù)集規(guī)模較小,并且目前使用DL模型自動(dòng)分割脊柱MRI圖像且判斷脊柱骨折的軟件比較缺乏,關(guān)于放射科醫(yī)生在是否有DL模型輔助診斷OP及OVCF的準(zhǔn)確度和速度也未見對比分析。

5 小結(jié)與展望

隨著近幾年DL技術(shù)的飛速發(fā)展,在影像圖像上自動(dòng)分割、分類及檢測骨骼系統(tǒng)復(fù)雜病變的能力得到了快速提高。DL模型在提取OP及OVCF患者圖像特征、提高醫(yī)生工作效率及節(jié)省人工成本方面具有獨(dú)特的優(yōu)勢,有望在將來成為醫(yī)學(xué)中的決策支持工具。但現(xiàn)有的研究仍存在一定限制:(1)數(shù)據(jù)集規(guī)模與DL模型精度高度相關(guān),數(shù)據(jù)越多,模型性能越好,但目前為止缺少公共的OP及OVCF大型影像數(shù)據(jù)庫;(2)圖像人工勾畫及標(biāo)注耗時(shí),且手動(dòng)分割ROI具有一定的主觀性;(3)對專業(yè)知識(shí)較少、經(jīng)驗(yàn)不足的醫(yī)師而言DL模型的實(shí)用性更強(qiáng),而對于經(jīng)驗(yàn)豐富的放射科醫(yī)師而言受益較少;(4)模型性能易受臨床實(shí)際情況影響,即使研究證明模型的準(zhǔn)確度能與專業(yè)醫(yī)生相媲美,但臨床實(shí)際應(yīng)用的并不多見,需要再進(jìn)一步前瞻性研究進(jìn)行驗(yàn)證。

總之,DL結(jié)合CT和MRI為OP及OVCF的精確評(píng)估提供了高效又有用的方法,是未來輔助醫(yī)學(xué)影像診斷的研究趨勢。期待未來的研究能構(gòu)建出更多高性能、高精度的DL模型,在臨床實(shí)踐中發(fā)揮更大的作用,對高危人群進(jìn)行OP及OVCF的早期篩查及診斷,盡早實(shí)行精準(zhǔn)有效的干預(yù)措施和健康管理。