于 翔， 成思航， 曹 磊， 楊 龍， 顧 露， 謝 坪

肝細(xì)胞癌（HCC）是全球第五大常見癌癥，也是導(dǎo)致癌癥相關(guān)死亡的第二大原因，肝癌治療方式有根治性治療，局部區(qū)域治療如TACE、消融，靶向治療、免疫治療等，其中TACE治療已成為目前治療肝癌的主要方式。隨著材料學(xué)發(fā)展，藥物洗脫微球—經(jīng)導(dǎo)管動(dòng)脈栓塞在臨床廣泛使用。由于HCC的炎癥環(huán)境促使腫瘤的進(jìn)展，炎癥標(biāo)志物可能有助于評(píng)估與治療相關(guān)的預(yù)后。HCC患者中細(xì)胞因子水平的升高以及對(duì)HCC侵襲前沿炎性細(xì)胞浸潤(rùn)的觀察支持了炎性反應(yīng)在HCC中的預(yù)后作用，這兩者均與HCC進(jìn)展和術(shù)后復(fù)發(fā)率的增加有關(guān)［1-3］。因此，使用可靠的生物炎性標(biāo)志物評(píng)估HCC患者的生存結(jié)局至關(guān)重要。系統(tǒng)免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammatory index，SII）是通過血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)來(lái)計(jì)算的，是一種預(yù)測(cè)癌癥患者臨床預(yù)后的新系統(tǒng)免疫炎性指標(biāo)［4-6］。然而，DEBTACE患者術(shù)前SII與預(yù)后的關(guān)系尚不清楚，本文旨在探討術(shù)前SII與CalliSpheres DEB-TACE治療肝癌患者預(yù)后的相關(guān)性。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

本研究納入158例HCC患者，所有患者均于2016年10月至2018年10月在四川省人民醫(yī)院行CalliSpheres DEB-TACE。所有患者均根據(jù)美國(guó)肝病學(xué)會(huì)關(guān)于HCC的診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］或通過穿刺活檢確診。患者納入標(biāo)準(zhǔn)：①肝癌TACE治療使用CalliSpheres藥物洗脫微球；②有完整的臨床及實(shí)驗(yàn)室檢查資料、影像資料以及隨訪資料；③TACE治療前7 d無(wú)肺部感染、尿路感染等感染性疾病；④實(shí)施TACE治療前無(wú)外科手術(shù)、消融、靶向、免疫治療史；⑤TACE治療前、中、后均無(wú)抑制和/或促進(jìn)骨髓生長(zhǎng)特殊治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝、腎功能嚴(yán)重障礙，包括肝性腦病、難治性腹水或肝腎綜合征，肌酐清除率＜30 mL/min或肌酐＞130μmol/L；②凝血功能嚴(yán)重障礙且無(wú)法糾正；③門靜脈主干完全被癌栓堵塞，側(cè)支血管形成少；④嚴(yán)重感染，包括肺部感染、尿路感染等感染性疾??；⑤腫瘤遠(yuǎn)處廣泛轉(zhuǎn)移；⑥轉(zhuǎn)移性肝癌；⑦多臟器功能衰竭；⑧入院后采取抑制和/或促進(jìn)骨髓生長(zhǎng)特殊治療；⑨資料不完全者。

1.2 方法

1.2.1 TACE治療 采用Seldinger技術(shù)行股動(dòng)脈穿刺，用5F RH（Terumo，日本）導(dǎo)管行腹腔干及肝總動(dòng)脈造影并結(jié)合術(shù)中高端平板CT（CBCT）及術(shù)前影像資料，再次確認(rèn)腫瘤位置、數(shù)量；如術(shù)中造影或CBCT發(fā)現(xiàn)腫瘤不完全，需加行膈動(dòng)脈、胸廓內(nèi)動(dòng)脈、肋間動(dòng)脈造影；選用2.5 F微導(dǎo)管（Cook，美國(guó)）超選進(jìn)入腫瘤供血?jiǎng)用}利用奧沙利鉑100 mg，5-FU 1 g灌注化療，利用CalliSpheres藥物洗脫微球加載表柔比星80 mg栓塞腫瘤供血?jiǎng)用}；治療結(jié)束后，再次行CBCT證實(shí)栓塞區(qū)域。術(shù)后予對(duì)癥治療，TACE間隔時(shí)間為1個(gè)月，每次治療前行增強(qiáng)CT檢查，利用改良實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)（mRECIST）標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病灶變化情況，若無(wú)活性病灶，則嚴(yán)密隨訪觀察（每3個(gè)月增強(qiáng)CT復(fù)查1次），如有活性病灶，繼續(xù)行TACE治療。本研究中TACE治療次數(shù)為1～4次。

1.2.2 SII定義 SII定義為：血小板×中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。在確定患者TACE治療前7 d內(nèi)無(wú)肺部感染、尿路感染等感染性疾??；無(wú)抑制和/或 促進(jìn)骨髓生長(zhǎng)特殊治療后選取TACE治療前3 d的血常規(guī)計(jì)算SII。

1.2.3 隨訪 TACE治療后，每2～3個(gè)月門診隨訪1次，復(fù)查肝腎功能、血常規(guī)、AFP、肝臟增強(qiáng)CT，根據(jù)具體指標(biāo)及mRECIST標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估病灶變化情況，決定是否需要繼續(xù)TACE治療。截止至2020年2月20日，隨訪時(shí)間16～26個(gè)月?？偵鏁r(shí)間（OS）定義為就診日至死亡或末次隨訪日時(shí)間差值。

1.3 數(shù)據(jù)分析

2 結(jié)果

2.1 患者與腫瘤特征

在158例患者中進(jìn)行篩選，根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，剔除93例患者，最終共65例符合入選標(biāo)準(zhǔn)。本次搜集的65例患者，男52例，女13例；大于50歲的患者67.7%；乙肝患者72.3%；腫瘤數(shù)目在3個(gè)以上67.7%；腫瘤最大直徑為5～10 cm比例最高，占48.3%；Child評(píng)分A級(jí)占78.5%；巴塞羅那（BCLC）分期則以B占47.7%；至隨訪截止日期，共有18例患者生存，患者平均生存期13.1個(gè)月，中位生存期為12個(gè)月。至隨訪截止日期，隨訪時(shí)間16～26個(gè)月，中位時(shí)間21個(gè)月。本研究中采用DEB-TACE治療1次的患者45例，2次的患者15例；3次的患者4例；4次的患者1例。

2.2 SII臨界值的判定

截止至隨訪結(jié)束，對(duì)SII行ROC曲線分析，顯示SII最佳臨界值212.2，其對(duì)應(yīng)的曲線下面積為0.609，敏感度為80.85%。（見圖1）

2.3 SⅡ與術(shù)前臨床資料比較

根據(jù)術(shù)前SII最佳臨界值，對(duì)術(shù)前各項(xiàng)臨床資料與SII進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)術(shù)前SII與腫瘤大小具有相關(guān)性（P=0.014），腫瘤＜5 cm患者中，SII≤212.2的較多；腫瘤≥10 cm患者中，SII＞212.2較多。見表1

2.4 SII對(duì)長(zhǎng)期生存率的影響

65例患者DEB-TACE治療后，利用Kaplan-Meier繪制生存曲線。（見圖2）

圖2 SII≤212.2組和SII＞212.2組生存曲線

SII≤212.2組中＜3個(gè)月、3～6個(gè)月、6～12個(gè)月、＞12個(gè)月的生存率分別是100%、88.2%、58.8%、35.3%；SII＞212.2組中＜3個(gè)月、3～6個(gè)月、6～12個(gè)月、＞12個(gè)月的生存率分別是87.5%、66.7%、41.7%、17.2%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（c2=4.053，P=0.044，見表2）。

表2 SII≤212.2組和SII＞212.2術(shù)后不同時(shí)期生存率比較

2.5 影響OS的相關(guān)因素分析

單因素分析顯示：腫瘤最大徑≥5 cm、遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、BCLC分期、TACE前SII＞212.2，是影響患者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素。將上述4個(gè)危險(xiǎn)因素，依次引入Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型中進(jìn)行分析，結(jié)果顯示腫瘤最大徑≥5 cm、TACE前SII＞212.2是影響患者長(zhǎng)期生存時(shí)間的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。（見表3）

表3 影響CalliSpheres DEB-TACE術(shù)后HCC患者生存時(shí)間的因素

3 討論

HCC是世界范圍內(nèi)最常見的潛在致死性人類惡性腫瘤之一［8］。目前研究認(rèn)為炎癥是腫瘤的一個(gè)重要特征［9］，而HCC是一種典型的炎癥性疾?。?0］，炎癥反映腫瘤相關(guān)的表現(xiàn)和宿主對(duì)腫瘤的先天免疫反應(yīng)。腫瘤的進(jìn)展不僅取決于腫瘤的生物學(xué)特性，而且可能受到術(shù)前生化和血液學(xué)參數(shù)的影響［11-12］。

SII作為一種基于外周血淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的綜合指標(biāo)，對(duì)癌癥預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值可能與這三種細(xì)胞的功能有關(guān)［13］。越來(lái)越多的研究表明，血小板、中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞可以影響癌細(xì)胞的生物學(xué)行為［14-15］，包括血管內(nèi)聚集、釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子、TGF、血小板源性生長(zhǎng)因子等，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分化和腫瘤增殖。此外，癌細(xì)胞可以釋放促紅細(xì)胞生成素和炎癥介質(zhì)，促進(jìn)血小板生長(zhǎng)，進(jìn)而促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)［16］。中性粒細(xì)胞通過釋放血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）和蛋白酶促進(jìn)血管生成、腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［17］。許多研究表明，腫瘤組織中廣泛的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)與癌癥復(fù)發(fā)有關(guān)，中性粒細(xì)胞增強(qiáng)了癌細(xì)胞的侵襲、增殖和轉(zhuǎn)移，并幫助癌細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視［18］，是癌癥患者預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，SII是一個(gè)有前途的肝癌患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素。

已有研究表明，炎癥相關(guān)因素和免疫相關(guān)因素可能是HCC患者姑息治療的預(yù)后因素［19］。然而，SII在CalliSpheres DEB-TACE治療HCC中預(yù)后影響的確切機(jī)制尚未闡明。本研究以HCC患者DEB-TACE術(shù)后生存時(shí)間作為研究觀察目標(biāo)，在患者行DEBTACE治療前，對(duì)SII行ROC曲線分析，得出SII最佳臨界值212.2，分析發(fā)現(xiàn)SII≤212.2組的患者累積生存時(shí)間顯著長(zhǎng)于SII＞212.2組。本課題分別又對(duì)SII≤212.2及SII＞212.2組中＜3個(gè)月、3～6個(gè)月、6～12個(gè)月、＞12個(gè)月的生存率進(jìn)行比較，分析發(fā)現(xiàn)SII≤212.2組中不同觀察期的患者生存率顯著高于SII＞212.2組。通過單因素及多因素回歸分析，得出SII＞212.2是HCC患者OS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其原因可能是SII與宿主體內(nèi)炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)相關(guān)。

與≤212.2的HCC患者相比，SII＞212.2的HCC患者預(yù)后較差。以下可以解釋HCC患者中較高SII值與較差預(yù)后之間的潛在關(guān)系。SII水平升高的一個(gè)可能解釋是淋巴細(xì)胞的相對(duì)減少。淋巴細(xì)胞是重要的免疫細(xì)胞，它是通過分泌細(xì)胞因子和誘導(dǎo)細(xì)胞毒性細(xì)胞死亡來(lái)抑制腫瘤細(xì)胞增殖和轉(zhuǎn)移，在宿主抗腫瘤免疫中發(fā)揮重要作用。多項(xiàng)研究表明，腫瘤通常有多種淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)，而腫瘤浸潤(rùn)淋巴細(xì)胞的水平與腫瘤的進(jìn)展和侵襲性相關(guān)［20］。淋巴細(xì)胞水平降低會(huì)損害宿主的免疫功能，促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展，從而增加了腫瘤發(fā)生的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。SII水平升高的另一個(gè)原因是血小板和中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)的增加。血小板計(jì)數(shù)升高會(huì)促進(jìn)腫瘤微血管中血小板源性血管生成因子的釋放，刺激腫瘤的血管生成并保護(hù)腫瘤細(xì)胞免受損傷［21-22］，是腫瘤生長(zhǎng)的重要介質(zhì)；中性粒細(xì)胞可分泌大量VEGF，并加快炎癥因子（血管上皮因子，IL-8，IL-16等）的釋放，并有助于構(gòu)建腫瘤的微環(huán)境［23-24］、促進(jìn)腫瘤血管生成、促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移［25］。中性粒細(xì)胞和血小板計(jì)數(shù)的增加標(biāo)志著炎癥途徑的激活，淋巴細(xì)胞的增加標(biāo)志著免疫途徑的激活［26］。因此，SII可被視為反映體內(nèi)炎癥和免疫途徑激活的狀態(tài)指標(biāo)。SII比值高的患者抗腫瘤炎癥反應(yīng)往往處于不平衡狀態(tài)，炎癥反應(yīng)向促進(jìn)腫瘤形成和轉(zhuǎn)移的方向發(fā)展，導(dǎo)致患者預(yù)后不良。本研究得到SII＞212.2的HCC患者預(yù)后較差與上述結(jié)論相符。

本項(xiàng)研究存在以下不足：①本研究是回顧性分析，樣本量有限；②由于樣本量和患者選擇標(biāo)準(zhǔn)的不同，不同研究的最佳SII值存在差異，導(dǎo)致其值存在偏倚。因此本研究中使用的臨界值可能不適用于其他研究。需要進(jìn)行前瞻性驗(yàn)證或?qū)σ寻l(fā)表的關(guān)于SII的各種研究進(jìn)行薈萃分析，以進(jìn)一步確認(rèn)SII的最合適的臨界值。

本文研究分析發(fā)現(xiàn)：腫瘤最大徑≥5 cm、DEBTACE前SII＞212.2，是影響患者長(zhǎng)期生存的危險(xiǎn)因素。綜上所述，除腫瘤直徑外，DEB-TACE前SII＞212.2提示機(jī)體炎癥反應(yīng)明顯，患者預(yù)后不良。