苗琦 朱仁艷 李念念 蘇雯 張令媛 朱慧淵 賈妮

﹙1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,陜西 咸陽 712046;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué),陜西 咸陽 712046﹚

阿爾茨海默癥(alzheimer’s disease,AD)又稱老年性癡呆,是中樞性神經(jīng)退行性改變的疾病,主要表現(xiàn)為進行性認知障礙和行為改變[1]。AD在老年人群常見,隨著人口老齡化問題日益嚴重,其發(fā)患者數(shù)遞增趨勢越來越明顯。據(jù)調(diào)查顯示我國AD在65歲以上老年人患率為5.14%～7.30%,預(yù)計到2050年患AD人數(shù)為3003萬[2-3]。AD發(fā)病機制尚未完全闡釋清楚,目前認為基因突變學(xué)說、Aβ毒性學(xué)說、tau蛋白異常修飾學(xué)說、膽堿能損傷學(xué)說、神經(jīng)血管學(xué)說是AD發(fā)病的主要原因[4]。

由于AD發(fā)病機制復(fù)雜且尚未完全闡釋清楚,導(dǎo)致最近幾年AD新藥的研究難以有新的實質(zhì)性進展,故本文擬從AD發(fā)病機制及中醫(yī)治療方面進行總結(jié),以其為AD的治療提供新的思路及參考。

1 AD主要發(fā)病機制

1.1西醫(yī)認識 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究主要認為AD發(fā)病是由于淀粉樣前體蛋白(Amyloid precursor protein,APP)經(jīng)β-分泌酶(β-Secretase,BACE)和γ-分泌酶水解后得到淀粉樣蛋白(Amyloid beta,Aβ)沉積形成細胞外淀粉樣斑塊。研究指出Aβ堆積不僅會導(dǎo)致線粒體軸突轉(zhuǎn)運障礙、突觸丟失還會進一步誘導(dǎo)神經(jīng)細胞凋亡、誘發(fā)神經(jīng)炎癥等使大腦神經(jīng)退行性改變,是造成患者認知障礙的主要原因[5]。另外,Aβ還能促進神經(jīng)細胞內(nèi)Tau蛋白過度磷酸化進一步導(dǎo)致神經(jīng)纖維纏(Neurofibrillary tangles,NFT)形成,NFT沉積海馬和內(nèi)嗅皮質(zhì)等位置,造成突觸損害、線粒體及神經(jīng)元凋亡從而加重AD的認知障礙[6]。AD發(fā)病機制有眾多學(xué)說,除Aβ聚集假說、Tau蛋白異常假說為主要外,也有人指出[7-8]代謝障礙及血管損傷也是誘發(fā)AD主要因素之一,但該觀點至今尚未闡釋清楚,導(dǎo)致新藥研發(fā)緩慢,療效難近人意。

1.2中醫(yī)認識 阿爾茨海默病屬中醫(yī)“癡呆”范疇,癡呆一詞最早可追溯到漢代《華佗神醫(yī)秘傳》[9]?！鹅`樞·天年》記載:“八十歲,肺氣衰,魄離,故言善誤?！敝赋鋈说搅税耸畾q因肺氣衰、肺魄離而出現(xiàn)錯語現(xiàn)象。癡呆在明清前,多作為癲癇等癥狀[10],明代醫(yī)家張介賓于《景岳全書·雜證謨》首設(shè)癲狂癡呆門,詳細描述了癡呆的臨床表現(xiàn)及其中醫(yī)治療方法?！鞍V呆證……此其逆氣在心,或肝膽二經(jīng),氣有不清而然……”,指出本病與心、肝、膽三經(jīng)的聯(lián)系。清代醫(yī)家陳世鐸于《辨證錄》立有“癡呆門”,指出“痰積于胸中、盤踞于心外,使神明不清而成呆病矣”,認為本病因痰而生,治痰即治呆。中醫(yī)認為此病病位在腦,主要與腎肝脾相關(guān)。腦為髓之海,腎主骨生髓通腦,髓又賴于腎的合成。老年人多因“腎臟衰”而致腎精虧損,腎精虧虛無以生髓而致腦竅失養(yǎng),最終造成大腦神機失用而發(fā)展為AD,故腎虛常被視為AD的發(fā)病之根[11]。肝氣不疏,肝氣犯脾,脾失健運則聚濕生痰,久病多瘀,痰瘀互結(jié)上擾清竅,或脾不生血致氣血乏源、清竅失養(yǎng)、神機不用,其也是AD發(fā)病的重要原因。綜上,AD主要病位在腦,多由年邁腎虛、情志不遂等因素引起,病及心、肝、脾、腎,主要病機為髓海失養(yǎng),神機失用,多屬本虛標實之證,本虛以陰精、氣血不足為主,標實以痰、氣、瘀痹阻腦絡(luò)為主。

2 AD的中醫(yī)治療

2.1補腎益髓養(yǎng)先天之精 《類經(jīng)》記載:“精藏于腎,腎通于腦。腦者陰也,髓者骨之充也,諸髓皆屬于腦,故精成而后腦髓生[12]?！蹦I精虧虛則腦髓失養(yǎng),導(dǎo)致記憶和認知功能受損,基于此,鄭茂鳳等[13]認為腎水虧虛是AD發(fā)生的始動環(huán)節(jié),并且參與AD的全部病理過程。

補腎益髓法在臨床研究中應(yīng)用較多。黃凱等[14]應(yīng)用張伯禮自制的補腎益髓方(黃芪、補骨脂、淫羊藿、石菖蒲、制首烏等)治療34例AD患者,治療24周后觀察到患者善忘、精神恍惚的癥狀明顯好轉(zhuǎn)。謝文婷等[15]將96例阿爾茨海默病患者隨機分為治療組(加減薯蕷丸湯)和對照組(鹽酸多奈齊片)進行12周治療,從簡易精神狀態(tài)評價(MMSE)和日常生活自理能力(ADL)進行評分及測量兩組血清微小核糖核酸水平(microRNA,miRNA,miR),發(fā)現(xiàn)兩組血清中miR-132,miR-34a,let-7i表達明顯降低,miR-9表達明顯升高,最終發(fā)現(xiàn)薯蕷丸能改善其認知功能和日常生活能力,使AD患者腎虛狀態(tài)得到好轉(zhuǎn)。郝文杰等[16]在研究補腎益髓法對AD的有效性分析時,將1733名AD患者在內(nèi)的20項臨床研究納入研究標準,結(jié)果表明補腎益髓法可有效提高患者MMSE評分;降低患者的ADL評分;且與常規(guī)治療組比較,補腎益髓法的中藥組能夠提高患者的認知功能和臨床有效率。

朱仲康等[17]將大鼠隨機分為正常組、AD組、腎虛AD組、六味地黃丸組,治療20天后檢測各組小鼠血清皮質(zhì)醇、睪酮水平、自噬接頭蛋白(p62)的蛋白表達及觀察海馬神經(jīng)元細胞形態(tài)變化,結(jié)果發(fā)現(xiàn)補腎填精法能保護海馬神經(jīng)元細胞,增加海馬神經(jīng)元中LC3表達,降低p62表達水平,提高海馬神經(jīng)元自噬水平,從而達到治療AD效果。

2.2健脾益氣補后天之本 《素問·靈蘭秘典論》曰:“脾胃者,倉廩之官,五谷出焉?！敝嗅t(yī)理論認為脾為后天之本,主宰人體水谷精微的運化和輸布[18]。鄭琴等[19]認為脾的運化可能與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)脾臟調(diào)節(jié)糖和脂質(zhì)代謝以及線粒體能量的代謝相一致。由于線粒體損傷是誘發(fā)AD主要原因之一,而中醫(yī)認為脾的功能正常是維持線粒體結(jié)構(gòu)功能平衡主要原因[20],且現(xiàn)代研究[21]證實脾虛會導(dǎo)致海馬、下丘腦神經(jīng)元線粒體的數(shù)量減少,甚至出現(xiàn)自噬現(xiàn)象。而大腦神經(jīng)細胞中線粒體功能及數(shù)量不足會加重Aβ堆積或?qū)е翧β清除率降低,是誘發(fā)AD的主要原因之一[5]。

劉旭東等[22]利用四君子湯治療AD大鼠行為學(xué)及海馬神經(jīng)元線粒體能量代謝變化的機制,將60只大鼠隨機分為正常組、模型組、四君子湯(高、中、低)組及雙氫麥角堿組,通過水迷宮實驗檢測大鼠認知能力、線粒體復(fù)合物CⅠ、CⅡ、CⅢ、CⅣ活性,觀察其海馬神經(jīng)元結(jié)構(gòu)及線粒體單磷酸腺苷活化蛋白激酶(AMPK)蛋白表達,最終發(fā)現(xiàn)四君子湯可以改善大腦中樞線海馬代謝能力及線粒體的功能從而達到治療AD的作用。郭園園等[23]發(fā)現(xiàn)四君子湯提取物可以通過調(diào)節(jié)Aβ跨血腦屏障轉(zhuǎn)運和內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運而發(fā)揮對Aβ?lián)p傷細胞的保護作用,降低Aβ在腦內(nèi)的沉積,改善腦能量代謝。陳思馨等[24-25]發(fā)現(xiàn)健脾益智湯可以降低AD大鼠腦中尿素含量,且其效果不次于吡拉西坦。

徐穎[26]發(fā)現(xiàn)甘草的有效成分甘草素可以通過強化小膠質(zhì)細胞抗炎因子分泌明顯改善大鼠tau蛋白的過度磷酸化;閔冬雨等[27]則指出健脾藥物通過改善腸道菌群來抑制神經(jīng)氧化應(yīng)激反應(yīng)、膽堿酯酶等活性以及調(diào)控神經(jīng)內(nèi)分泌的合成與釋放,從而達到治療AD的目的。

2.3疏肝解郁以通髓 《素問·靈蘭秘典論》中記載:“肝者,將軍之官,謀慮出焉?！敝嗅t(yī)理論認為,情緒失于調(diào)和是導(dǎo)致癡呆的重要原因之一。肝失疏泄,會導(dǎo)致人體氣機不暢,氣血津液運行失調(diào)[28]。

吳紅彥等[29]將42只小鼠隨機分為模型組、陽性藥組、黑逍遙散高劑量組和低劑量組,連續(xù)灌胃12周后最終發(fā)現(xiàn)黑逍遙散能夠顯著改善AD小鼠的學(xué)習(xí)記憶能力,并減少Aβ在海馬區(qū)的異常沉積和降解作用等方面來減輕AD小鼠認知能力損傷。王虎平等[30]通過對逍遙散進行拆方實驗研究時發(fā)現(xiàn)逍遙散全方提高血清SOD、ChAT活性,降低MDA、AchE活性力量最強,且能改善AD小鼠記憶功能,增強其抗氧化能力及中樞神經(jīng)遞質(zhì)活性。

趙唯賢等[31]采用D-半乳糖(ip)和Aβ雙側(cè)海馬注射來造AD模型,給予柴胡疏肝散28 d灌胃治療后測量大鼠海馬蛋白質(zhì)磷酸酶-2A(PP-2A)、細胞周期依賴性蛋白激酶5(CDK-5)、糖原合成酶激酶3β(GSK-3β)mRNA的表達量,發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散通過抑制動物海馬GSK-3β,CDK-5表達而增強PP-2A的表達,及逆轉(zhuǎn)Aβ誘導(dǎo)的tau蛋白過度磷酸化,從而對AD模型的大鼠記憶、認知障礙起到積極的調(diào)節(jié)作用。曾嬙等[32]發(fā)現(xiàn)柴胡疏肝散可抑制Aβ蛋白聚集引起的神經(jīng)毒性,其機制可能與調(diào)節(jié)自噬—溶酶體途徑有關(guān),同時也有研究發(fā)現(xiàn)[33]柴胡疏肝散可以改善APP轉(zhuǎn)基因小鼠認知功能并改變APP轉(zhuǎn)基因小鼠的腸道菌群。

吳磊彬[34]在進行逍遙散治療肝郁型AD患者的隨機對照研究時發(fā)現(xiàn)相較于對照組,治療組在MMSE、ADL評分以及臨床有效率均高于對照組(P<0.05)。楊柳等[35]隨機將100名AD患者分為對照組和觀察組,分別給予多奈哌齊和解郁益智湯,結(jié)果表明觀察組MMSE以及臨床癥狀評分均優(yōu)于對照組。

2.4補血以養(yǎng)腦、祛痰可醒神 盡管AD病理機制復(fù)雜,但總以虛為本,虛以氣虛、血虛為主,氣血虧虛引起臟腑失養(yǎng),髓機失充,痰瘀內(nèi)生。王文晟等[36]發(fā)現(xiàn)養(yǎng)血培本健腦方可抑制AD大鼠海馬神經(jīng)元PP2B、p-GSK-3β、p-tau表達,改善AD大鼠認知功能,且其效果優(yōu)于安理申。微生物-腸-腦軸學(xué)說也是AD發(fā)生機制的重要學(xué)說之一,姜洋等[37]以補益心脾氣血為法,以歸脾湯治療AD患者時發(fā)現(xiàn)歸脾湯可以調(diào)節(jié)AD患者的腸道菌群,改善患者臨床癥狀。

于修芳等[38]將40只雄性APP/PS1雙轉(zhuǎn)基因小鼠隨機分為模型組、多奈哌齊組、補陽還五湯高、中、低劑量組,通過檢測小鼠海馬中凋亡因子B細胞淋巴瘤/白血病-2(Bcl-2),Bcl-2相關(guān)X蛋白(Bax)和半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)的變化,30天后發(fā)現(xiàn)補陽還五湯明顯改善AD小鼠學(xué)習(xí)記憶能力并降低海馬組織中Bax和Caspase-3的表達,增加Bcl-2的表達。

遠志、石菖蒲是目前針對AD研究較多的中藥,藥理學(xué)研究表明[39]遠志、石菖蒲可以抑制Aβ蛋白聚集,減輕神經(jīng)炎癥,保護神經(jīng)細胞。彭靜[40]利用組織行為學(xué)神經(jīng)生物電及蛋白檢測等手段觀察到滌痰湯治療痰濁老年認知障礙模型大鼠時,可以減輕大鼠氧化應(yīng)激損傷并通過修復(fù)海馬神經(jīng)元和突觸微結(jié)構(gòu)的損傷,上調(diào)突觸相關(guān)蛋白表達,改善模型大鼠的突觸結(jié)構(gòu)和功能損害,一定程度恢復(fù)模型大鼠受損的突觸可塑性,從而發(fā)揮改善學(xué)習(xí)記憶障礙的作用。

3 小結(jié)

AD以精神淡漠、善忘、反應(yīng)遲鈍等為主要臨床特征,屬中醫(yī)情志病范疇。其本虛關(guān)鍵在于腎,腎精不化,髓竅不充,腦無所養(yǎng)則神機失用,故針對腎虛髓虧證往往補腎益髓以養(yǎng)先天之精,常選用補骨脂、淫羊藿、熟地黃等具有補腎填精作用的藥物;其標在于痰與瘀,脾為生痰之源、氣血生化之源,肝為血之腑,主疏暢氣機,因此健脾可杜絕痰生成,達到“治痰即治呆”的效果,又可使氣血不斷濡養(yǎng)腦竅,使神機有用,疏肝可暢氣機,增強氣血濡養(yǎng)之功,使腦有所用,故選用柴胡、白芍、當歸、半夏、陳皮等藥物以達疏肝健脾之功,兼行氣活血祛痰之用。中醫(yī)雖然在治療AD上有自己獨特的理論體系和治療方式,且取得一定成就,但仍存在以下問題亟待解決:一是中藥復(fù)方及單藥有效成分治療AD的相關(guān)臨床研究樣本量較少;二是中藥復(fù)方及單藥有效成分通過微生物-腸-腦軸、自噬、腦能量代謝等機制治療AD的研究較少;三是中藥治療AD的作用靶點較多,缺乏對各個靶點的深入研究。因此,后期應(yīng)多進行多中心、大樣本的臨床研究,運用網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)深入研究中藥復(fù)方及單藥有效成分治療AD的相關(guān)作用機制,闡釋中藥作用的相關(guān)靶點,為臨床應(yīng)用中醫(yī)中藥治療AD提供可靠的循證依據(jù)。