張 靜, 周新民
空軍軍醫(yī)大學(xué)西京醫(yī)院消化內(nèi)科, 西安 710032
肝衰竭前期是指患者肝功能急劇惡化,存在肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn),但尚未達(dá)到肝衰竭診斷標(biāo)準(zhǔn)的一種疾病狀態(tài)。若能對患者肝衰竭發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行早期預(yù)警并及時(shí)干預(yù),有助于改善患者預(yù)后,減輕患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)[1-2]。在我國等亞洲國家,肝衰竭的主要病因仍以HBV 感染為主,目前多數(shù)肝衰竭前期研究主要集中于HBV 相關(guān)慢加急性肝衰竭(acute-on-chronic liver failure,ACLF);而在西方國家主要為酒精性肝炎相關(guān)性ACLF[3]。近年來慢加急性肝衰竭前期(pre-ACLF)概念的提出及早期干預(yù)逐漸成為熱點(diǎn),本文將重點(diǎn)圍繞pre-ACLF的研究現(xiàn)狀及人工肝治療進(jìn)行討論。
ACLF 是一類在慢性肝病及肝硬化基礎(chǔ)上出現(xiàn)的急性肝功能失代償,進(jìn)展期具有多器官衰竭特征,患者的預(yù)后較差,病死率高達(dá)30%~70%[4]。急性肝功能失代償?shù)某R娬T因包括HBV 再激活、急性HAV/HEV 感染、大量飲酒及急性細(xì)菌感染等。在亞洲人群中,以上誘發(fā)因素均較常見,而在西方人群中,飲酒和細(xì)菌感染是常見的觸發(fā)因素。由于不同區(qū)域ACLF 的基礎(chǔ)病因、臨床特征等方面存在一定差異,導(dǎo)致對該病的診斷在我國、亞太地區(qū)及歐美地區(qū)尚未形成統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。在現(xiàn)有的指南和共識中,ACLF 的診斷是基于臨床癥狀及生化指標(biāo)表現(xiàn)出肝衰竭(亞太肝病學(xué)會(huì)共識及中國標(biāo)準(zhǔn)),或表現(xiàn)為肝及肝外多器官功能衰竭(歐洲肝病學(xué)會(huì))的典型特征;無論基于何種診斷標(biāo)準(zhǔn),晚期患者的短期病死率明顯高于早期及中期患者,因此早期診斷及早期治療對于改善肝衰竭患者的預(yù)后具有重要意義[7]。
基于早診早治的生存優(yōu)勢,及時(shí)判斷肝衰竭前期的患者非常重要。不同地區(qū)的肝病學(xué)者根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)提出了各自判斷pre-ACLF 的標(biāo)準(zhǔn)?!陡嗡ソ咴\治指南(2018 年版)》[1]提出了pre-ACLF的概念及相應(yīng)的臨床特征:(1)極度乏力、并有明顯厭食、嘔吐和腹脹等消化道癥狀;(2)ALT和/或AST大幅提高,黃疸進(jìn)行性加深,TBil在85.5~171 μmol/L或每日上升≥17.1 μmol/L;(3)有出血傾向,凝血酶原活動(dòng)度(PTA)在40%~50%且INR<1.5。該診斷標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)調(diào)了ALT、AST 大幅升高是pre-ACLF 的標(biāo)志,同時(shí)限定了TBil 升高和PTA 下降幅度,與pre-ACLF 的病理改變密切相關(guān)。在一項(xiàng)多中心、前瞻性慢性肝病急性加重隊(duì)列研究[6]中分析了符合以上診斷標(biāo)準(zhǔn)的pre-ACLF 患者,其6 個(gè)月累積生存率為96%,其中僅20%的患者在28 d 內(nèi)進(jìn)展為ACLF,因此在該研究中此pre-ACLF 的診斷標(biāo)準(zhǔn)并未得到驗(yàn)證,多因素回歸分析顯示影響非肝硬化/代償期肝硬化與失代償期肝硬化出現(xiàn)pre-ACLF 的因素并不同,因此對于不同肝病基礎(chǔ)上的pre-ACLF患者可能需要不同的診斷標(biāo)準(zhǔn)。歐美學(xué)者Trebicka等[8]以酒精性肝炎患者為研究對象,提出急性失代償期肝硬化是一個(gè)具有3 類不同病程及2 種主要病理生理機(jī)制的疾病。第一類病程為pre-ACLF患者,主要與全身炎癥的快速進(jìn)展有關(guān),在3 個(gè)月內(nèi)進(jìn)展為ACLF,具有較高的短期死亡風(fēng)險(xiǎn);第二類病程為不穩(wěn)定的失代償性肝硬化,發(fā)生在門靜脈高壓快速進(jìn)展的基礎(chǔ)上,包括與ACLF 無關(guān)的需要頻繁住院的患者,全身炎癥反應(yīng)較低并逐漸加重,死亡率風(fēng)險(xiǎn)較低。第三類病程為穩(wěn)定的失代償性肝硬化患者,包括所有因急性失代償入院的大部分患者,全身炎癥反應(yīng)較輕,門靜脈高壓穩(wěn)定,該組患者很少需要住院,1 年死亡率風(fēng)險(xiǎn)較低。我國學(xué)者Tang 等[9]將上述診斷標(biāo)準(zhǔn)在乙型肝炎相關(guān)的pre-ACLF患者中進(jìn)行驗(yàn)證,結(jié)果基本一致,但由于乙型肝炎相關(guān)pre-ACLF 進(jìn)展迅速,病死率與ACLF患者相似,提出28 d可作為定義乙型肝炎相關(guān)pre-ACLF 的時(shí)間窗口,該結(jié)論是否正確仍需大樣本的研究進(jìn)一步證實(shí)。此外,亞太肝病學(xué)會(huì)共識指出黃金窗口期為全身炎癥反應(yīng)綜合征(systemic inflammatory response syndrome,SIRS)出現(xiàn)前1周,在黃金窗口期內(nèi)進(jìn)行干預(yù)可預(yù)防SIRS的進(jìn)展和器官衰竭的發(fā)生,改變疾病的發(fā)展進(jìn)程[10]。黃金窗口期一般均被診斷為pre-ACLF。Choudhury等[4]研究提出急性肝損傷首先表現(xiàn)為肝衰竭,膽紅素明顯升高(>12 mg/dL),在此基礎(chǔ)上繼發(fā)SIRS及感染等病理過程,導(dǎo)致多器官功能衰竭。肝衰竭出現(xiàn)的第1 周是繼發(fā)SIRS 強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測因素。患者的臨床恢復(fù)或惡化與SIRS 的持續(xù)或消退有關(guān)[10]。因此,對于膽紅素和炎癥指標(biāo)明顯升高的患者也應(yīng)考慮列入pre-ACLF。
歐洲CANONIC的研究[11]證實(shí)系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是多器官功能衰竭的主要驅(qū)動(dòng)因素,這是西方ACLF 患者的典型發(fā)病機(jī)制。近年來已發(fā)現(xiàn),HBV-ACLF 的病理特征是大面積的肝細(xì)胞壞死,而壞死的肝細(xì)胞也會(huì)引起系統(tǒng)性炎癥反應(yīng),從而導(dǎo)致多器官功能衰竭[12]。因此,無論病因如何,過度的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)是肝衰竭的重要始動(dòng)因素,肝衰竭的發(fā)生發(fā)展涉及急性發(fā)作、炎癥損傷、系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)綜合征、代償性抗炎反應(yīng)綜合征到混合性拮抗反應(yīng)綜合征、持續(xù)性炎癥抑制及肝細(xì)胞壞死后再生等多環(huán)節(jié)病程,以上病程的發(fā)生時(shí)間及程度決定著患者預(yù)后[4]。
在肝硬化急性失代償期患者中,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、血漿C反應(yīng)蛋白、炎癥因子(如IL-6、IL-8、IL-10)的水平隨著肝損傷的嚴(yán)重程度加重而升高[13-14]。在pre-ACLF 患者中,白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白水平及炎癥因子明顯高于未進(jìn)展至ACLF的患者,而與ACLF患者相似[8-9]。急性肝損傷引起死亡的肝實(shí)質(zhì)細(xì)胞和非實(shí)質(zhì)細(xì)胞釋放損傷相關(guān)蛋白,細(xì)菌從腸道異位到門靜脈循環(huán),從而導(dǎo)致毒素及細(xì)胞因子的大量釋放及廣泛激活。內(nèi)毒素血癥和肝臟產(chǎn)生的炎性因子釋放入血最終誘導(dǎo)其他器官的損傷。SIRS的發(fā)展或持續(xù)導(dǎo)致肝外器官衰竭的發(fā)生發(fā)展,特別是腎功能衰竭與肝衰竭共存[4]。因此,SIRS 在肝衰竭的進(jìn)程中起著至關(guān)重要的作用。從病理生理機(jī)制來講,肝衰竭前期對應(yīng)于急性肝損傷/急性失代償、SIRS階段[4,15]。ACLF患者從無SIRS 發(fā)展到SIRS 以及隨后的膿毒血癥的時(shí)間,可診斷為肝衰竭前期,是肝衰竭早期預(yù)警階段并應(yīng)積極干預(yù)。如果在此階段能夠早期診斷、早期干預(yù),不僅有助于患者的個(gè)體化治療和開發(fā)新療法,還有助于改善肝衰竭患者的預(yù)后。
在肝衰竭前期治療方面,以病因治療及激素治療為主。乙型肝炎所致pre-ACLF,推薦應(yīng)用的一線抗病毒藥物包括恩替卡韋、替諾福韋、丙酚替諾福韋及艾米替諾福韋,以上抗病毒藥物可早期快速抑制HBV 復(fù)制,減輕炎癥反應(yīng),從而避免快速進(jìn)展為肝衰竭[16-17]。在抗病毒治療的基礎(chǔ)上,早期應(yīng)用激素可有效改善肝功能,改善患者臨床癥狀,縮短住院時(shí)間,但不能抑制肝衰竭的疾病進(jìn)程[18]。因此,尋找新的治療方式,以提高pre-ACLF患者的生存率是亟待解決的臨床難題。人工肝治療在pre-ACLF 患者中的應(yīng)用研究,顯示出能夠有效阻斷肝衰竭的進(jìn)程,提高生存率的作用。
人工肝支持系統(tǒng)是暫時(shí)替代肝臟部分功能的體外支持系統(tǒng),其作用機(jī)制是利用體外機(jī)械、理化和生物裝置,清除因肝細(xì)胞短期內(nèi)大量壞死而造成蓄積的炎癥因子及有害物質(zhì),防止進(jìn)一步的肝臟及器官功能損傷,改善內(nèi)環(huán)境,為肝再生及功能恢復(fù)創(chuàng)造條件[19]。當(dāng)前的人工肝支持系統(tǒng)分為非生物型、生物型及混合型3種,其中非生物型人工肝是目前最安全有效的治療方式,已在臨床上廣泛開展。
人工肝治療可以阻斷體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴,使肝功能明顯好轉(zhuǎn),炎癥因子顯著降低,從而促進(jìn)病情走向“炎癥消退-康復(fù)”路徑,提高生存率[19-21]。對于激素部分應(yīng)答的pre-ACLF 患者,人工肝治療可有效改善肝功能,并降低病死率[22]。與ACLF 患者相比,pre-ACLF 患者肝儲(chǔ)備功能更好,pre-ACLF 患者是人工肝治療的生存優(yōu)勢人群,pre-ACLF可能是人工肝治療的黃金窗口期[20]。
在人工肝治療中,血漿置換(plasma exchange,PE)是常用的人工肝治療模式。PE 可有效清除肝衰竭毒素和膽紅素,同時(shí)可補(bǔ)充肝衰竭所缺乏的凝血因子等必需物質(zhì),糾正代謝紊亂,促進(jìn)肝功能的恢復(fù)。但血制品的緊缺在一定程度上限制了PE 的應(yīng)用。雙重血漿分子吸附(double plasma molecular adsorption system,DPMAS)不僅能夠吸附膽紅素,清除炎癥介質(zhì),改善肝功能,并且不耗費(fèi)血漿[1]。有研究[23]發(fā)現(xiàn)PE 聯(lián)合DPMAS 能夠有效改善pre-ACLF患者的肝功能,有望防止患者進(jìn)展至肝衰竭。除PE 聯(lián)合DPMAS 的人工肝治療模式外,還有多種非生物人工肝及其組合應(yīng)用,如分子吸附再循環(huán)系統(tǒng)、連續(xù)性白蛋白凈化治療、成分血漿分離吸附等,但這些人工肝治療模式在pre-ACLF 患者中的應(yīng)用價(jià)值仍需大規(guī)模臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。
歐洲的PREDICT 研究[8]將酒精性肝硬化急性失代償患者分為3個(gè)不同的臨床病程:(1)pre-ACLF患者可進(jìn)展為ACLF,3個(gè)月及1年的病死率分別為53.7%、67.4%;(2)不穩(wěn)定的失代償性肝硬化患者需要反復(fù)入院,但未進(jìn)展為ACLF,3個(gè)月及1年的病死率分別為21.0%、35.6%;(3)穩(wěn)定的失代償性肝硬化患者未再次入院,未發(fā)展為ACLF,1年病死率僅為9.5%。在乙型肝炎相關(guān)pre-ACLF患者中,雖然pre-ACLF 患者的膽紅素水平、PTA、MELD評分及CLIF-C AD評分低于ACLF患者,但兩者的短期及長期病死率相似(90 d:64.4% vs 63.0%;1 年:70.0% vs 65.1%)[9]。這些證據(jù)表明,如果不能及時(shí)有效的阻斷疾病進(jìn)程,pre-ACLF 患者與ACLF 患者的預(yù)后沒有差別。人工肝是治療肝衰竭的主要手段,治療時(shí)機(jī)前移,能夠明顯改善生存率。有研究[20]報(bào)道pre-ACLF 應(yīng)用人工肝治療后,患者90 d 的累積生存率高達(dá)94.2%,明顯高于ACLF患者(65.2%),亞組分析結(jié)果顯示同時(shí)高于ACLF早期(80.1%)、中期(42.1%)和晚期患者(28.0%);多因素分析顯示pre-ACLF 是死亡的保護(hù)性因素,pre-ACLF 患者的12 周死亡風(fēng)險(xiǎn)僅為ACLF 患者的0.238 倍。對于激素部分應(yīng)答的肝衰竭前期患者,與常規(guī)治療相比,應(yīng)用人工肝治療后患者90 d的生存率明顯提高(85.4% vs 41.5%,P<0.05)[22]。因此與ACLF 患者相比,pre-ACLF 患者可能更能夠通過人工肝干預(yù)獲益,是人工肝治療的優(yōu)勢人群。
制定肝衰竭前期是為了更好地在疾病早期鑒別并預(yù)測發(fā)展至臟器衰竭的ACLF 患者,目前關(guān)于“ACLF 前期”或“黃金窗口期”的概念及診斷標(biāo)準(zhǔn)尚無統(tǒng)一意見,預(yù)測ACLF 的發(fā)生仍是臨床面臨的主要挑戰(zhàn),盡管有關(guān)預(yù)警評估指標(biāo)與體系的相關(guān)研究已有不少進(jìn)展,但尚處于探索階段。在預(yù)警指標(biāo)方面,不應(yīng)局限于臨床指標(biāo),建議應(yīng)將炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、肝再生的相關(guān)指標(biāo)及病理、影像等結(jié)合起來探索潛在的早期預(yù)警及判斷預(yù)后的新指標(biāo)。不同地區(qū)由于病因差別,其ACLF的病程、病理生理機(jī)制及結(jié)局有所不同。我國以HBV-ACLF 為主,需要進(jìn)行前瞻性和多中心研究,以探索HBV相關(guān)患者發(fā)生pre-ACLF 的預(yù)警體系、臨床病程及向ACLF 發(fā)展的適當(dāng)時(shí)間窗。
已有的證據(jù)表明ACLF 前期的肝細(xì)胞損傷在很大程度上是由SIRS引起,其中多種細(xì)胞因子、小分子量毒素、血管活性物質(zhì)水平升高,導(dǎo)致肝細(xì)胞炎癥壞死,進(jìn)一步發(fā)展為肝衰竭。這些毒素不僅加重了肝損傷,而且破壞了有利于肝再生的環(huán)境。釋放的毒素會(huì)引起全身炎癥、適應(yīng)性免疫和先天免疫的喪失,進(jìn)一步導(dǎo)致肝外重要器官功能障礙[3-4]。肝衰竭前期疾病進(jìn)展快,短期死亡率高,加強(qiáng)肝衰竭前期患者的預(yù)警及防治關(guān)口前移,預(yù)防多器官功能衰竭是目前的治療共識。人工肝治療可阻斷體內(nèi)細(xì)胞因子風(fēng)暴,從而促進(jìn)病情走向“炎癥消退-康復(fù)”路徑,提高生存率。有關(guān)人工肝在肝衰竭前期的治療已有不少臨床研究,但尚處于探索階段。期待未來通過進(jìn)一步前瞻性、多中心的臨床試驗(yàn),不斷探索人工肝治療在肝衰竭前期的應(yīng)用,從而進(jìn)一步提高肝衰竭患者的生存率。
利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。
作者貢獻(xiàn)聲明:張靜負(fù)責(zé)查找文獻(xiàn),撰寫文章;周新民負(fù)責(zé)修改、審閱及最后定稿。