劉朝輝,張曉曉,趙 朵,劉臘臘

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院:1.門(mén)診藥房;2.腫瘤科,河南洛陽(yáng) 471003

肝癌為一種常見(jiàn)惡性腫瘤,主要由肝細(xì)胞及肝內(nèi)膽管上皮細(xì)胞惡變引起,其發(fā)病率、病死率在惡性腫瘤中高居第2位,且近年仍呈上升趨勢(shì)[1]。由于肝癌早期癥狀隱匿,偶有食欲減退、腹瀉等癥狀或無(wú)癥狀,易被患者忽略,當(dāng)出現(xiàn)惡心嘔吐、肝區(qū)疼痛等明顯癥狀時(shí),多數(shù)患者病情已發(fā)展至中晚期,手術(shù)治療無(wú)法根治,臨床常采取放、化療手段治療[2]。奧沙利鉑是第3代鉑類(lèi)抗癌藥物,抗腫瘤活性較高,且其毒性低于氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、絲裂霉素等常規(guī)化療藥物,其臨床常用于輔助治療,但易產(chǎn)生胃腸道或神經(jīng)系統(tǒng)的不良反應(yīng)[3]。甲苯磺酸索拉非尼是一種分子靶向抗癌藥物,可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),對(duì)治療肝癌有一定效果[4]。本研究旨在探討甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合奧沙利鉑治療肝癌化療患者的療效及對(duì)其肝功能的影響?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取本院2019年7月至2022年7月收治的肝癌化療患者62例,依照抽簽法隨機(jī)分為常規(guī)組(31例)、試驗(yàn)組(31例)。常規(guī)組男19例,女12例;年齡50～79歲,平均(65.23±5.11)歲;肝癌Ⅱ期24例,Ⅲ期7例;原發(fā)性肝癌25例,繼發(fā)性肝癌6例。試驗(yàn)組男17例,女14例;年齡51～80歲,平均(66.12±4.55)歲;肝癌Ⅱ期25例,Ⅲ期6例;原發(fā)性肝癌23例,繼發(fā)性肝癌8例。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)(審批號(hào):2020-06-B022),患者或其家屬知情本研究且簽署同意書(shū)。兩組一般資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。

納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合肝癌診斷標(biāo)準(zhǔn)[5];(2)肝區(qū)持續(xù)性脹痛、刺痛或鈍痛;(3)存在惡心嘔吐、乏力、腹瀉等臨床癥狀。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)本研究藥物過(guò)敏患者;(2)合并其他腫瘤患者;(3)有精神障礙或無(wú)法配合治療患者;(4)病情危重患者;(5)合并傳染性疾病患者。

1.2方法

1.2.1治療方法 兩組均進(jìn)行鎮(zhèn)痛、護(hù)肝及常規(guī)化療,依據(jù)各自病情使用氟尿嘧啶、阿霉素、順鉑、絲裂霉素等化療藥物。常規(guī)組:采用奧沙利鉑(浙江海正藥業(yè)股份有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20093811)治療,首日靜脈滴注85 mg/m2,于3 h內(nèi)滴注完畢。4周為1個(gè)療程,于每療程第1天滴注。試驗(yàn)組:在常規(guī)組基礎(chǔ)上加用甲苯磺酸索拉非尼片(Bayer Schering Pharma AG,國(guó)藥準(zhǔn)字H20110599)治療,口服,400 mg/次,2次/d;若出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)則減量為200 mg/次,2次/d。兩組均持續(xù)治療8周。

1.2.2檢測(cè)方法 分別于治療前、治療后采集兩組空腹靜脈血10 mL,以3 000 r/min的速度離心10 min后取上清液,于-80 ℃條件下保存?zhèn)錂z。肝功能指標(biāo)天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)采用單試劑法檢測(cè),清蛋白(ALB)采用溴甲酚綠法檢測(cè),總膽紅素(TBIL)采取酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)采用賴(lài)氏比色法檢測(cè)。血清腫瘤標(biāo)志物[甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、糖類(lèi)抗原199(CA199)]采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)檢測(cè)。骨橋蛋白(OPN)、結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(CTGF)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α采用放射免疫法檢測(cè)。

1.3療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn) 完全緩解(CR):腫瘤消失;部分緩解(PR):腫瘤最大徑縮小≥50%;穩(wěn)定(SD):腫瘤最大徑縮小<50%;惡化(PD):腫瘤最大徑增大或出現(xiàn)新病灶[6]。總有效率(ORR)=CR率+PR率,疾病控制率(DCR)=CR率+PR率+SD率。

1.4觀察指標(biāo)

1.4.1臨床療效 對(duì)比兩組治療后ORR、DCR。

1.4.2視覺(jué)模擬疼痛(VAS)評(píng)分 對(duì)比治療前后兩組VAS評(píng)分,分值范圍為0～10分,分值越高表示疼痛程度越重。

1.4.3肝功能指標(biāo) 對(duì)比兩組治療前后肝功能指標(biāo)AST、ALB、TBIL、ALT水平。

1.4.4腫瘤標(biāo)志物 對(duì)比兩組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物AFP、CEA、CA199水平。

1.4.5其他指標(biāo) 對(duì)比兩組治療前后VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平。

1.4.6不良反應(yīng) 記錄兩組治療期間骨髓抑制、惡心嘔吐、白細(xì)胞減少、脫發(fā)、皮膚瘙癢等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對(duì)比 治療后試驗(yàn)組ORR及DCR分別為74.19%、93.55%,高于常規(guī)組的48.39%、70.97%,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.351、4.292,P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組臨床療效對(duì)比[n(%)]

2.2兩組治療前后VAS評(píng)分對(duì)比 與治療前比較,治療后兩組VAS評(píng)分均有下降,且試驗(yàn)組VAS評(píng)分低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后VAS評(píng)分對(duì)比分)

2.3兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平對(duì)比 與治療前相比,治療后兩組AST、ALT、TBIL水平明顯下降,ALB水平明顯上升,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),其中試驗(yàn)組AST、ALT、TBIL水平低于常規(guī)組,而ALB水平高于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后肝功能指標(biāo)水平對(duì)比

2.4兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比 治療后兩組AFP、CEA、CA199水平均低于治療前,且試驗(yàn)組AFP、CEA、CA199水平低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比

2.5兩組治療前后VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平對(duì)比 治療后兩組VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平低于治療前,且試驗(yàn)組VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平低于常規(guī)組,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組治療前后VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平對(duì)比

2.6兩組不良反應(yīng)對(duì)比 兩組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生情況比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討 論

肝癌分為原發(fā)性肝癌、繼發(fā)性肝癌,相關(guān)研究認(rèn)為,其主要由黃曲霉素、肝炎病毒、亞硝酸鹽攝入過(guò)多、酗酒及肝硬化等原因?qū)е耓7]。目前臨床對(duì)于肝癌的首選治療方式為手術(shù),但由于多數(shù)患者確診時(shí)已為晚期,手術(shù)治療意義不大,因此,化療成為治療不可手術(shù)肝癌患者的首選方式[8]。奧沙利鉑與其他鉑類(lèi)藥物比較,其使用劑量更低,不良反應(yīng)更輕[9]。相關(guān)研究指出,甲苯磺酸索拉非尼對(duì)于晚期肝癌療效顯著,該藥為臨床廣泛應(yīng)用的抗癌藥物,常用于肝癌及腎癌,屬于多激酶抑制劑,可抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)[10]。ALT、AST、TBIL、ALB為常見(jiàn)肝功能指標(biāo)。其中ALT與AST水平升高表示肝細(xì)胞存在受損情況;TBIL與ALB可反映肝臟受損狀態(tài),當(dāng)肝臟有合成障礙時(shí),ALB水平會(huì)降低[11-12]。本研究結(jié)果顯示,治療后試驗(yàn)組ORR、DCR及ALB水平高于常規(guī)組,AST、ALT、TBIL水平低于常規(guī)組,提示聯(lián)合治療可提高療效,改善患者肝功能。AFP是臨床診斷肝癌的重要指標(biāo),在肝癌患者體內(nèi)呈高表達(dá);CEA為監(jiān)測(cè)腫瘤療效及預(yù)后效果的指標(biāo),病情好轉(zhuǎn)時(shí)其水平下降;CA199水平在腫瘤患者體內(nèi)升高,與病情相關(guān)[13-15]。本研究顯示,治療后兩組AFP、CEA、CA199水平均低于治療前,且試驗(yàn)組AFP、CEA、CA199水平均低于常規(guī)組,這表示奧沙利鉑可降低腫瘤標(biāo)志物水平,但2種藥聯(lián)用對(duì)腫瘤標(biāo)志物的改善作用更為明顯,可有效控制病情發(fā)展。

VEGF在腫瘤生成時(shí)可促進(jìn)血管形成,在患者體內(nèi)呈高表達(dá)狀態(tài);OPN是細(xì)胞基質(zhì)中的分泌型蛋白,與血管生成、動(dòng)脈硬化等病理變化具有相關(guān)性[16];CTGF水平與腫瘤淋巴結(jié)及肝內(nèi)外轉(zhuǎn)移呈正相關(guān),與肝癌發(fā)生關(guān)系密切;HIF-1α與腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、代謝及血管生成均有密切聯(lián)系,且與VEGF水平呈正相關(guān)[17-18]。本研究結(jié)果顯示,治療后兩組血清VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平均明顯下降,提示2種藥物均具有抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用,本研究還發(fā)現(xiàn),治療后試驗(yàn)組VEGF、OPN、CTGF、HIF-1α水平低于常規(guī)組,提示甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合奧沙利鉑治療對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制作用更為顯著,還可抑制新生血管生成,有助于患者康復(fù)。分析其原因在于:(1)奧沙利鉑抗腫瘤活性較高,可阻斷癌細(xì)胞合成,達(dá)到促進(jìn)細(xì)胞凋亡的目的;(2)甲苯磺酸索拉非尼片屬于一種多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物,可通過(guò)阻斷細(xì)胞通路達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用;(3)兩者聯(lián)合治療,可發(fā)揮協(xié)同效應(yīng),有效改善患者預(yù)后,延緩病情發(fā)展[19-20]。

綜上所述,甲苯磺酸索拉非尼片聯(lián)合奧沙利鉑治療對(duì)肝癌化療患者療效確切,可有效抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng),改善患者肝功能,提高生活質(zhì)量。